Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Bicalutamid Tecnimede 150 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 150 mg Bicalutamid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 186,75 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Runde, weiße, bikonvexe Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bicalutamid Tecnimede 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene Männer einschließlich älterer Patienten:

Kombinationstherapie:

Eine Filmtablette zu 150 mg einmal täglich.

Art der Anwendung: oral

Die Filmtabletten sollten ohne Unterbrechung mindestens 2 Jahre oder bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung eingenommen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) vor (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Das Arzneimittel kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung akkumulieren (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche:

Bicalutamid Tecnimede ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen.

4.3 Gegenanzeigen

Bicalutamid Tecnimede 150 mg ist kontraindiziert bei Frauen und Kindern.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid Tecnimede ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Einleitung der Therapie sollte unter der Aufsicht eines Facharztes erfolgen und die Patienten anschließend regelmäßig überwacht werden.

Bicalutamid wird in der Leber metabolisiert. Wissenschaftliche Erkenntnisse weisen darauf hin, dass die Elimination von Bicalutamid bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt sein kann und es dadurch zu einer vermehrten Akkumulation von Bicalutamid kommen kann. Daher ist Bicalutamid bei Patienten mit mittelschwer bis schwer eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden.

Unter Bicalutamid wurden in seltenen Fällen schwerwiegende Leberveränderungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei schwerwiegenden Leberveränderungen sollte die Bicalutamid-Therapie abgebrochen werden.

Um mögliche hepatische Veränderungen zu erkennen sind regelmäßige Leberfunktionstests durchzuführen. Es wird erwartet, dass die Mehrzahl der Veränderungen innerhalb der ersten 6 Monate einer Bicalutamid-Therapie auftritt.

Da keine Erfahrungen zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) vorliegen, sollte Bicalutamid bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Herzerkrankungen ist eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion empfehlenswert.

Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die eine Bicalutamid-Monotherapie erhalten:

Bei Patienten mit einer objektiven Progression der Erkrankung und erhöhten PSA-Werten sollte die Beendigung der Bicalutamid-Therapie in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass Bicalutamid Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt, daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga nachgewiesen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das R-Enantiomer von Bicalutamid ein CYP 3A4-Inhibitor ist, mit geringerer inhibitorischer Wirkung auf die CYP 2C9-, 2C19- und 2D6-Aktivität.

Obwohl in-vitro-Studien auf eine mögliche Hemmung von Cytochrom 3A4 durch Bicalutamid hinweisen, zeigt eine Anzahl klinischer Studien, dass das Ausmaß dieser Hemmung für die meisten durch Cytochrom P450 metabolisierten Arzneimittel wahrscheinlich nicht klinisch relevant ist.

Dennoch könnte die durch Bicalutamid verursachte Hemmung von CYP-3A4 bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die in der Leber metabolisiert werden, relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Bicalutamid mit Verbindungen wie Ciclosporin und Calciumkanalblockern ist Vorsicht geboten. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, insbesondere wenn es Hinweise für eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkung gibt. Bei Ciclosporin wird empfohlen, nach Beginn oder Beendigung der Behandlung die Plasmakonzentrationen und den klinischen Zustand engmaschig zu überwachen.

Bei Verabreichung von Bicalutamid an Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die den Oxidationsprozess in der Leber hemmen, z.B. Cimetidin und Ketoconazol, ist Vorsicht geboten. Dies könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Bicalutamid und theoretisch zu vermehrten Nebenwirkungen führen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungsstellen verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen, wenn eine Bicalutamid-Therapie bei Patienten, die bereits Cumarin-Antikoagulantien erhalten, begonnen wird.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf Schwangeren und stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurde eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Bei Männern sollte eine Phase der Subfertilität oder Infertilität angenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel und Somnolenz auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Davon betroffene Patienten sollten Vorsicht walten lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Die bei Bicalutamid beobachteten Nebenwirkungen sind nach Organsystem geordnet und nachstehend aufgelistet als:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem und Urtikaria

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Nausea

Selten: Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberveränderungen (erhöhte Transaminasewerte, Cholestase, Ikterus, Bilirubinämie)¹, Hepatomegalie

Sehr selten: Leberversagen²

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus

Selten: Hauttrockenheit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Hämaturie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: schmerzhaftes Spannungsgefühl der Brust^3, Gynäkomastie³,

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Hitzewallungen³

Häufig: Asthenie

¹Leberveränderungen sind selten schwerwiegend und waren häufig vorübergehend und verschwanden oder besserten sich unter fortgesetzter Therapie oder nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.4).

²Leberversagen trat sehr selten bei mit Bicalutamid behandelten Patienten auf, wobei ein ursächlicher Zusammenhang jedoch nicht mit Sicherheit festgestellt werden konnte. Regelmäßige Leberfunktionstests sollten in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

³Kann durch gleichzeitige Kastration reduziert werden.

Zusätzlich wurden während der Behandlung mit Bicalutamid mit/ohne LHRH- Analogon in klinischen Studien folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie

Sehr selten: Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Diabetes mellitus, Gewichtszunahme

Gelegentlich: Hyperglykämie, Gewichtsverlust

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Somnolenz

Herzerkrankungen

Sehr selten: Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Überleitungsstörungen einschließlich Verlängerung des PR- und QT-Intervalls, Arrhythmien und unspezifische EKG-Veränderungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation

Gelegentlich: Anorexie, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Schweißausbrüche, Hirsutismus

Gelegentlich: Alopezie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nykturie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Verminderte Libido, erektile Dysfunktion, Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ödem, generalisierte Schmerzen, Schmerzen im Bereich des Beckens, Schüttelfrost

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen in der Brust, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen

4.9 Überdosierung

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet. Da Bicalutamid zu den Anilid-Verbindungen gehört, besteht ein theoretisches Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie. Eine Methämoglobinämie wurde bei Tieren nach einer Überdosierung beobachtet. Entsprechend kann ein Patient mit einer akuten Intoxikation zyanotisch sein. Es gibt kein spezielles Gegenmittel; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Dialyse hilfreich ist, da Bicalutamid stark proteingebunden ist und nicht unverändert im Urin wieder gefunden wird. Allgemeine unterstützende Maßnahmen enschließlich häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen sind angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: 16.2.2.2 Antiandrogen, ATC Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne sonstige endokrine Aktivität. Es bindet an den normalen(„wild type“) Androgenrezeptor, ohne die Genexpression zu aktivieren, und hemmt dadurch den Androgenstimulus. Aus dieser Hemmung resultiert die Rückbildung von Prostatatumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogenentzugssyndrom führen.

Bicalutamid 150 mg wurde untersucht bei Patienten mit lokalisiertem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alleN, M0; T1-T2, N+, M0) nicht metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten, in denen Bicalutamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren trat bei 27,4% und 30,7% aller mit Bicalutamid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.

Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten.

Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.

Bei einer Mortalität von 22,9% (HR=0,99; 95% Cl 0,91 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren kein Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben beobachtet . Dennoch waren in exploratorischen Subgruppen-Analysen einige Tendenzen ersichtlich:

Die Daten hinsichtlich desprogressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Tabelle 1. Progressionsfreies Überleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen:

Tabelle 2. Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen:

Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die Bicalutamid alleine erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten gab es einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR=1,16; 95% KI 0,99 bis 1,37). Vor diesem Hintergrundwird das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei dieser Patientengruppe als unvorteilhaft angesehen.

Bicalutamid ist ein Racemat, dessen antiandrogene Aktivität nahezu ausschließlich vom (R)-Enantiomer ausgeht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Verabreichung wird Bicalutamid gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird im Vergleich zum (R)-Enantiomer rasch ausgeschieden, Letzteres mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche.

Bei täglicher Verabreichung von Bicalutamid kommt es zu einer etwa zehnfachen Akkumulation des (R)-Enantiomers im Plasma, was auf seine lange Halbwertszeit zurückzuführen ist.

Bei täglicher Gabe von Bicalutamid 50 mg bzw. 150 mg werden Steady-State-Plasmakonzentrationen des (R)-Enantiomers von ca. 22 Mikrogramm/ml beobachtet. Im Steady State macht das überwiegend aktive (R)-Enantiomer 99% der gesamten zirkulierenden Enantiomere aus.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantiomers wird durch das Alter, eine Nierenfunktionseinschränkung oder eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionseinschränkung nicht beeinflusst. Es gibt Hinweise darauf, dass bei Personen mit schwerer Leberfunktionseinschränkung das (R)-Enantiomer langsamer aus dem Plasma ausgeschieden wird.

Bicalutamid bindet in hohem Maße an Proteine (Racemat 96%, (R)-Enantiomer > 99%) und wird weitgehend metabolisiert (über Oxidation und Glukuronidierung); seine Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über die Nieren und die Galle ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid hat sich bei Versuchstieren und beim Menschen als reiner und hochwirksamer Androgen-Rezeptor-Antagonist erwiesen. Die zweite pharmakologische Hauptwirkung besteht in einer Induktion von CYP-450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Die bei Tieren beobachteten Veränderungen in den Zielorganen einschließlich Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) sind eindeutig auf die primäre und sekundäre pharmakologische Wirkung von Bicalutamid zurückzuführen. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion beobachtet, und keiner dieser Befunde wird hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Atrophie der Samenkanälchen ist bei Antiandrogenen ein vorhersehbarer Klasseneffekt und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Eine vollständige Aufhebung der Hodenatrophie erfolgte bei Ratten 24 Wochen nach einer zwölfmonatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, obwohl in Reproduktionsstudien die funktionelle Aufhebung 7 Wochen nach Ablauf einer elfwöchigen Verabreichungsperiode erwiesen war. Eine gewisse Zeit der Subfertilität oder Infertilität sollte bei Männern angenommen werden.

In Studien zur Genotoxizität zeigte Bicalutamid kein mutagenes Potenzial.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Crospovidon (Typ A)

Povidon (K25)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Opadry II 85F28751:

Polyvinylalkohol

Macrogol 3000

Titandioxid (E-171)

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre (in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen).

3 Jahre (in OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen).

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen aus PVC/PVDC/Aluminium nicht über 30ºC lagern.

Für Blisterpackungen ausOPA/Aluminium/PVC/Aluminium sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PVC/PVDC/Aluminium

Blisterpackung aus OPA/Aluminium/ PVC/Aluminium.

Die Packungen enthalten 20, 28, 30, 60, 90 Bicalutamid 150 mg Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise

zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

Tecnimede – Sociedade Técnico-Medicinal, S.A.

Rua da Tapada Grande, 2

Abrunheira

2710-089 Sintra, Portugal

8. Zulassungsnummer

74808.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

19 März 2009

10. Stand der Information

Februar 2012