Bicalutamide Accord 50 Mg Filmtabletten

Document: 05.04.2016 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bicalutamide Accord 50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 50 mg Bicalutamid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 56 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „B 50" auf einer Seite, ohne Prägung auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Kombination mit einer LHRH-Analogon-Therapie oder einer chirurgischen Kastration.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene Männer einschließlich älterer Patienten: eine Filmtablette (50 mg), einmal täglich.

Die Behandlung mit Bicalutamide Accord 50 mg Filmtabletten sollte mindestens 3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem LHRH-Analogon oder gleichzeitig mit einer chirurgischen Kastration begonnen werden.

Kinder und Jugendliche: Bicalutamid ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) vor (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine erhöhte Akkumulation kann bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Bicalutamid oder einen der in Abschnitt 6.1 angeführten sonstigen Bestandteile.

Die Anwendung bei Frauen, Kindern und Jugendlichen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Beginn der Behandlung sollte nur unter Aufsicht eines Spezialisten erfolgen.

Da keine Erfahrungen zur Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) vorliegen, sollte Bicalutamid bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bicalutamid wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Vorliegende Daten weisen darauf hin, dass die Elimination von Bicalutamid bei Personen mit schwer eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt sein kann, was zu einer vermehrten Akkumulation von Bicalutamid führen kann. Daher ist Bicalutamid bei Patienten mit mittelschwer bis schwer eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Aufgrund der Möglichkeit von Leberveränderungen sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Betracht gezogen werden. Es wird erwartet, dass die Mehrzahl dieser Veränderungen innerhalb der ersten 6 Monate einer Bicalutamid-Therapie auftritt.

Schwerwiegende Leberveränderungen und Leberversagen wurden unter Bicalutamid nur selten beobachtet; von Todesfällen wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei schwerwiegenden Leberveränderungen sollte die Bicalutamid-Therapie abgebrochen werden.

Eine Herabsetzung der Glukosetoleranz wurde bei Männern, die mit LHRH Agonisten behandelt wurden, beobachtet. Dies kann sich als Diabetes oder einen Verlust der glykämischen Kontrolle bei solchen Patienten niederschlagen, die bereits an Diabetes leiden. Daher sollte der Blutzucker bei Patienten, die Bicalutamid zusammen mit einem LHRH Agonisten erhalten, kontrolliert werden.

Es wurde gezeigt, dass Bicalutamid Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt, daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten, siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.

Eine Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten, bei denen anamnestisch Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls bestehen, sowie bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche das QT-Intervall verlängern könnten (siehe Abschnitt 4.5), muss der Arzt eine Nutzen-Risiko-Abschätzung unter Berücksichtung der Möglichkeit von Torsade de pointes vornehmen, bevor die Behandlung mit Bicalutamid Accord begonnen wird.

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen, hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Es gibt keine Nachweise für pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass (R)-Bicalutamid ein CYP 3A4-Inhibitor ist, mit geringerer inhibitorischer Wirkung auf die CYP 2C9-, 2C19- und 2D6- Aktivität. Obwohl in klinischen Studien in Kombination mit Antipyrin als Marker für die Cytochrom P450 (CYP)-Aktivität konnte kein Potential für Arzneimittelwechselwirkungen mit Bicalutamid nachgewiesen wurde, war die mittlere Midazolam-Exposition (AUC) nach einer 28-tägigen gleichzeitigen Verabreichung mit Bicalutamid um bis zu 80 % erhöht. Für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite könnte eine solche Erhöhung relevant sein. Folglich ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Bicalutamid mit Präparaten wie Cyclosporin und Calciumkanalblockern. Eine Dosisreduktion kann für diese Arzneimittel vor allem dann erforderlich sein, wenn Nachweise für eine Wirkungssteigerung oder eine unerwünschte Arzneimittelwirkung vorliegen. Für Cyclosporin wird empfohlen, nach Beginn oder Beendigung der Bicalutamid-Therapie die Plasmakonzentrationen und den klinischen Zustand engmaschig zu überwachen. Bei der Verschreibung von Bicalutamid mit anderen Arzneimitteln, die die Arzneimitteloxidation hemmen können, z. B. Cimetidin und Ketoconazol, ist Vorsicht geboten. Theoretisch könnte dies zu erhöhten Plasmaspiegeln von Bicalutamid und somit zu einem Anstieg von Nebenwirkungen führen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungsstellen verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen, wenn Bicalutamid bei Patienten eingesetzt wird, die bereits Cumarin-Antikoagulantien erhalten.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, muss die Anwendung von Bicalutamid Accord zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die eine Torsade de pointes induzieren können - wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc. - sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamide Accord 50 mg Filmtabletten sind bei Frauen kontraindiziert und dürfen Schwangeren und stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Somnolenz auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Davon betroffene Patienten sollten Vorsicht walten lassen.

Nebenwirkungen

4.8

Die Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen werden wie folgt eingestuft:

sehr häufig (>1/10),

häufig (>1/100 bis <1/10);

gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100);

selten (>1/10.000 bis <1/1.000);

sehr selten (<1/10.000);

unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1 Häufigkeit unerwünschter Wirkungen

Systemorganklassen	Häufigkeit	Ereignis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	sehr häufig	Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	gelegentlich	Überempfindlichkeitsreaktionen, angioneurotische Ödeme und Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	häufig	verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	häufig	verminderte Libido, Depression
Erkrankungen des Nervensystems	sehr häufig	Schwindel
	häufig	Somnolenz
Herzerkrankungen	häufig	Herzinfarkt (mit Berichten über tödliche Ausgänge) ⁴, Herzversagen⁴
	unbekannt	Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)
Gefäßerkrankungen	sehr häufig	Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	gelegentlich	Interstitielle Lungenerkrankung⁵Es wurden Todesfälle berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	sehr häufig	Bauchschmerzen Verstopfung Übelkeit
	häufig	Dyspepsie Blähungen
Leber- und Gallenerkrankungen	häufig	Hepatotoxizität, Gelbsucht, erhöhter T ransaminasenspiegel¹

	selten	Leberversagen².(es wurden Todesfälle berichtet)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	häufig	Alopezie Hirsutismus/erneuter Haarwuchs trockene Haut Pruritus Hautausschlag
	selten	Photosensibilitätsreaktion
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	sehr häufig	Hämaturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	sehr häufig	Gynäkomastie und schmerzhaftes Spannungsgefühl der Brust³
	häufig	erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	sehr häufig	Asthenie Ödeme
	häufig	Brustschmerzen
Untersuchungen	häufig	Gewichtszunahme

1. Leberveränderungen sind selten schwerwiegend und waren häufig vorübergehend, verschwanden oder besserten sich unter fortgesetzter Therapie oder nach Beendigung der Behandlung.

2. Nach Überprüfung der Daten nach Markteinführung als unerwünschte Arzneimittelwirkung aufgeführt. Die Häufigkeit wurde anhand der Inzidenz von mitgeteilten unerwünschten Ereignissen von Leberversagen ermittelt, die bei den 150 mg EPC Studien im Arm unter Open-Label Bicalutamid auftraten.

3. Kann durch gleichzeitige Kastration reduziert werden.

4. Dies wurde in einer pharmako-epidemiologischen Studie mit LHRH Agonisten und Anti-Androgenen bei der Behandlung von Prostatakrebs berichtet. Das Risiko scheint erhöht zu sein, wenn Bicalutamid in Kombination mit LHRH Agonisten verabreicht wurde; kein erhöhtes Risiko war erkenntlich, wenn Bicalutamid als Monotherapie für die Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt wurde.

5. Nach Überprüfung der Daten nach Markteinführung als unerwünschte Arzneimittelwirkung aufgeführt. Die Häufigkeit wurde anhand der Inzidenz von mitgeteilten unerwünschten Ereignissen von interstitieller Pneumonie ermittelt, die bei den 150 mg EPC Studien im Arm unter Open-Label Bicalutamid auftraten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für

Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet. Da Bicalutamid zu den Anilidverbindungen gehört, besteht ein theoretisches Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie. Bei Tieren wurde nach einer Überdosierung eine Methämoglobinämie beobachtet. Entsprechend kann ein Patient mit einer akuten Intoxikation zyanotisch sein. Es gibt kein spezifisches Antidot; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Dialyse hilfreich ist, da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden und nicht unverändert im Urin wieder gefunden wird. Allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich häufiger Überwachung der Vitalfunktionen sind angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, nichtsteroidale Antiandrogene, ATC-Code: LO2BB03.

Bicalutamid ist ein nicht-steroidales Antiandrogen ohne weitere endokrine Aktivität. Es bindet an Androgenrezeptoren, ohne die Genexpression zu aktivieren und hemmt dadurch den Androgenstimulus. Aus dieser Hemmung resultiert die Rückbildung von Prostatatumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem „Antiandrogen-Entzugssyndrom“ führen.

Bicalutamid ist ein Racemat, dessen antiandrogene Aktivität fast ausschließlich vom (R)-Enantiomer ausgeht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert. Es gibt keine Nachweise für einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird im Vergleich zum (R)-Enantiomer rasch ausgeschieden, Letzteres mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche.

Bei täglicher Verabreichung von 50 mg Bicalutamid-Tabletten kommt es als Folge der langen Halbwertszeit zu einer circa 10-fachen Akkumulation des (R)-Enantiomers im Plasma.

Steady-State-Plasmakonzentrationen des (R)-Enantiomers von ca. 9 pg/ml werden bei täglicher Verabreichung von Bicalutamid-Dosen von 50 mg beobachtet. Im Steady State macht das überwiegend aktive (R)-Enantiomer 99 % der gesamten zirkulierenden Enantiomere aus.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantiomers wird durch das Alter, eine Nierenfunktionseinschränkung oder eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionseinschränkung nicht beeinflusst. Es gibt Nachweise dafür, dass bei Personen mit schwerer Leberfunktionseinschränkung das (R)-Enantiomer langsamer aus dem Plasma eliminiert wird.

Bicalutamid bindet in hohem Maße an Proteine (Racemat 96 %, (R)-B icalutamid 99,6 %) und wird weitgehend metabolisiert (über Oxidation und Glukuronidierung); seine Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über die Nieren und die Galle eliminiert.

In einer klinischen Studie betrug die durchschnittliche Konzentration des Samens bei Männern, die mit 150 mg Bicalutamid behandelt wurden, 4,9 Mikrogram m/ml. Die Menge von Bicalutamid, die möglicherweise auf den weiblichen Partner beim Sexualverkehr übertragen wird ist niedrig und entspricht hochgerechnet ungefähr 0.3 Mikrogramm/kg. Dies liegt unterhalt der Menge, die bei Labortieren Änderungen beim Nachwuchs hervorrief.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Versuchstieren und beim Menschen ist Bicalutamid ein reiner und wirkungsintensiver Antagonist des Androgenrezeptors. Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung besteht in der Induktion von CYP450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion beobachtet. Veränderungen in den Zielorganen bei Tieren sind eindeutig auf die primäre und sekundäre pharmakologisch Wirkung von Bicalutamid zurückzuführen. Diese umfassen eine Involution von Androgen-abhängigen Geweben; follikuläre Schilddrüsenadenome, Leber- und Leydig-Zell-Hyperplasien und Neoplasien oder Tumore; Störungen bei der Geschlechtsdifferenzierung im männlichen Nachwuchs; reversibler Fruchtbarkeitsbeeinträchtigung bei männlichen Tieren.

Studien zur Genotoxizität ergaben kein mutagenes Potenzial von Bicalutamid.

Alle in Tierstudien beobachteten Nebenwirkungen werden hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom als nicht relevant erachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz (Typ A)

Povidon K-30

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose Macrogol 400 Titandioxid E 171

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmassnahmen Für Die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterstreifen verpackt.

Bicalutamide Accord 50 mg Filmtabletten sind in Blisterstreifen mit 14, 20, 28, 30, 60, 84, 90, 98 oder 100Tabletten in einem Umkarton verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited Sage House 319, Pinner Road North Harrow Middlesex, HA1 4 HF Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

69931.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.07.2009

10. STAND DER INFORMATION

März 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig