I.B.1.b SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS (Germany)

FACHINFORMATION

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnungen der Arzneimittel

Bifril^® 7,5 mg
Bifril^® 15 mg
Bifril^® 30 mg
Bifril^® 60 mg

Wirkstoff: Zofenopril-Calcium

2. Qualitative und quantitative ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette Bifril^® 7,5 mg enthält 7,5 mg Zofenopril-Calcium entsprechend 7,2 mg Zofenopril.

Eine Filmtablette Bifril^® 15 mg enthält 15 mg Zofenopril-Calcium entsprechend 14,3 mg Zofenopril.

Eine Filmtablette Bifril^® 30 mg enthält 30 mg Zofenopril-Calcium entsprechend 28,7 mg Zofenopril.

Eine Filmtablette Bifril^® 60 mg enthält 60 mg Zofenopril-Calcium entsprechend 57,3 mg Zofenopril.

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat u.a.

Die vollständige Auflistung der Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Bifril^® 7,5 mg:
Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten.
Bifril^® 15 mg/30 mg/60 mg:
Weiße, oblongförmige Filmtabletten mit Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Bifril^®ist angezeigt zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie.

Akuter Myokardinfarkt

Bifril^® ist angezeigt zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts – mit oder ohne Symptome von Herzinsuffizienz – innerhalb der ersten 24 Stunden bei Patienten, die hämodynamisch stabil sind und keine thrombolytische Therapie erhalten haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bifril^®kann vor, während oder nach den Mahlzeiten eingenommen wer­den. Die Dosierung wird in Abhängigkeit vom Therapieerfolg titriert.

Hypertonie

Ob eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte anhand einer Blutdruck­messung unmittelbar vor der nächsten Dosis entschieden werden. Dosiserhöhungen sollten mit einem Abstand von vier Wochen erfolgen.

Patienten ohne Salz- oder Flüssigkeitsmangel:

Die Behandlung sollte mit 15 mg Zofenopril-Calcium einmal täglich begon­nen und die Dosis bis zum Erreichen einer optimalen Blutdruckeinstellung gesteigert werden.

Die übliche wirksame Dosis beträgt 30 mg einmal täglich.
Die maximale Tagesdosis beträgt 60 mg, als Einzeldosis oder verteilt auf zwei Teildosen.

Bei ungenügendem Ansprechen auf die Therapie können zusätzlich andere blutdrucksenkende Medikamente, wie z. B. Diuretika, gegeben werden.

Patienten mit Verdacht auf Salz- oder Flüssigkeitsmangel:

Bei diesen besonders gefährdeten Patienten kann es bereits nach der ersten Dosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen (siehe "Warn­hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Deshalb müssen vor Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern das Salz- und Flüssigkeits­defizit ausgeglichen und eine bestehende Diuretika-Therapie für 2 – 3 Tage unterbrochen werden. Dann empfiehlt sich eine Anfangsdosis von täglich 15 mg Zofenopril-Calcium. Ist das nicht möglich, sollte die Anfangsdosis 7,5 mg pro Tag betragen.

Nach der ersten Einnahme, aber auch bei Erhöhung der Dosis des ACE-Hemmers oder eines Diuretikums sollten Patienten mit einem hohen Risiko für einen akuten Blutdruckabfall engmaschig und vorzugsweise im Kran­kenhaus überwacht werden. Das gilt auch für Patienten mit Angina pectoris oder zerebrovaskulären Krankheiten, bei denen ein ausgeprägter Blut­druckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Insult führen könnte.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Dialyse:

Bei Bluthochdruckpatienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 45 ml/min) kann die Normaldosis von Bifril^®als tägliche Einmalgabe angewendet werden. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 45 ml/min) ist die Dosis zu halbieren; die tägliche Einmalgabe kann beibehalten werden.

Bei dialysepflichtigen Patienten sollten die Anfangs- und Erhaltungsdosis ¼ der Dosis betragen, welche Patienten mit normaler Nierenfunktion verabreicht wird.

Neuere klinische Beobachtungen bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie zeigten eine Häufung anaphylaktoider Reaktionen während der Hämodialyse mit high-flux-Dialysemembranen bzw. während einer LDL-Apherese (siehe Abschnitt 4.4 ").

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten mit normaler Kreatinin-Clearance ist keine Dosis­anpassung notwendig.

Bei älteren Patienten mit verringerter Kreatinin-Clearance (< 45 ml/min) wird die Halbierung der Tagesdosis empfohlen.
Die Kreatinin-Clearance kann aus der Serumkreatininkonzentration nach der folgenden Formel berechnet werden:

(140 – Alter) x Körpergewicht [kg]

Kreatinin-Clearance [ml/min] = ––––––––––––––––––––––––––––––––––

Serumkreatininkonzentration [mg/dl] x 72

Mit dieser Berechnungsmethode erhält man Werte für männliche Patienten. Bei Frauen ist der erhaltene Wert mit dem Faktor 0,85 zu multiplizieren.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Bluthochdruckpatienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion beträgt die Anfangsdosis die Hälfte der Normaldosis.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionstörung darf Bifril^®nicht angewendet werden.

Kinder:

Eine sichere bzw. wirksame Anwendung bei Kindern ist noch nicht belegt; daher sollte das Arzneimittel bei Kindern nicht angewendet werden.

Akuter Myokardinfarkt

Die Behandlung mit Bifril^®sollte innerhalb von 24 Stunden nach Auf­treten von Symptomen eines akuten Myokardinfarktes begonnen und über 6 Wochen fortgesetzt werden.

Es sollte folgendermaßen dosiert werden:
- am ersten und zweiten Tag: 7,5 mg alle 12 Stunden,
- am dritten und vierten Tag: 15 mg alle 12 Stunden,
- am fünften und den folgenden Tagen: 30 mg alle 12 Stunden.
Tritt bei Behandlungsbeginn oder innerhalb der ersten 3 Tage nach dem Myokardinfarkt ein niedriger systolischer Blutdruck auf (≤ 120 mmHg), sollte die Tagesdosis nicht erhöht werden. Bei Auftreten von Hypotonie (systoli­scher Blutdruck ≤ 100 mmHg) oder schwerer Hypotonie (systolischer Blut­druck < 90 mmHg bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen, die min­destens 1 Stunde auseinanderliegen) sollte Bifril^®abgesetzt werden.

Nach 6wöchiger Behandlung müssen die Patienten erneut untersucht werden. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn keine Symptome einer linksventrikulären Dysfunktion oder einer Herzinsuffizienz festgestellt worden sind. Sind diese Symptome jedoch vorhanden, kann eine Langzeit­therapie erfolgen.

Wenn erforderlich, sollten die Patienten auch die Standardbehandlung mit Nitraten, Acetylsalicylsäure oder Beta-Rezeptorenblockern erhalten.

Ältere Patienten:

Bei Myokardinfarkt-Patienten mit einem Alter von über 75 Jahren sollte die Behandlung mit Bifril^®unter Vorsicht erfolgen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Dialyse:

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Bifril^®bei Myokardinfarkt-Patienten mit Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten noch nicht untersucht worden ist, sollte es bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Bifril^®bei Myokardinfarkt-Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden ist, sollte es bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Zofenopril-Calcium, andere ACE-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• angioneurotisches Ödem in Verbindung mit ACE-Hemmern in der Anamnese

• angeborenes/idiopathisches angioneurotisches Ödem

• schwere Leberfunktionsstörung

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

• Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichenden Konzeptionsschutz

• Nierenarterienstenose (beidseitig oder einseitig bei Einzelniere)

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypotonie::

Wie andere ACE-Hemmer kann auch Bifril^®, insbesondere nach der ersten Einnahme, einen starken Blutdruckabfall bewirken, obwohl eine symptomatische Hypotonie bei unkomplizierten Hypertoniepatienten selten vorkommt.
Sie tritt häufiger bei Patienten auf, die an Flüssigkeits- und Elektrolytmangel aufgrund von Diuretikatherapie, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhoe oder Erbrechen leiden, oder bei Patienten, die einen schwere renin-abhängigen Bluthochdruck aufweisen (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz – mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz – wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt häufiger bei Patienten mit schwerergradiger Herzinsuffizienz auf, die durch die Einnahme hoher Dosen an Schleifendiuretika, einer Hyponatriämie oder Nierenfunktionsstörung gekennzeischnet ist. Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypotonie aufweisen, sollte die Behandlung unter strenger medizinischer Kontrolle, vorzugsweise im Krankenhaus, mit niedrigen Dosen und unter sorgfältiger Dosistitration begonnen werden.

Wenn möglich, sollte die Diuretikabehandlung zeitweilig unterbrochen werden, wenn eine Therapie mit Bifril^®begonnen wird. Dies gilt auch für Patienten mit Angina pectoris oder zerebrovaskulären Krankheiten, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zum Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Insult führen könnte.

Wenn ein akuter Blutdruckabfall auftritt, sollte der Patient in Schocklage ge­bracht werden. Volumenersatz durch intravenös zugeführte physiologische Kochsalzlösung kann gegebenenfalls erforderlich werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Initialdosis schließt eine nachfolgende vorsichtige Dosisanpassung bei diesen Patienten nicht aus.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen nornalen oder niedrigen Blutdruck aufweisen, kann eine zusätzliche Senkung des systemischen Blutdrucks unter Bifril^®auftreten. Dieser Effekt ist zu erwarten und stellt üblicherweise keinen Grund für einen Abbruch der Behandlung dar. Sollte die Hypotonie symptomatisch werden, könnte eine Dosisreduktion oder der Abbruch der Therapie mit Zofril^®notwendig werden.

Akuter Blutdruckabfall bei akutem Myokardinfarkt:

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt darf eine Bifril^®-Therapie nicht begonnen werden, wenn das Risiko einer zusätzlichen schweren Beein­trächtigung der hämodynamischen Parameter nach der Behandlung mit einem Vasodilatator besteht. Dies trifft zu bei Patienten mit einem systoli­schen Blutdruck von < 100 mmHg oder mit einem kardiogenen Schock. Die Behandlung mit Bifril^®bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt kann einen akuten Blutdruckabfall bewirken. Im Falle einer anhaltenden Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg über mehr als 1 Stunde) sollte Bifril^®abgesetzt werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sollte Bifril^®nach einem akuten Myokardinfarkt nur dann angewendet werden, wenn der Patient hämodynamisch stabil ist.

Myokardinfarkt-Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Bifril^®bei Myokardinfarkt-Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden ist, sollte es bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Ältere Patienten:

Bei Myokardinfarkt-Patienten mit einem Alter von über 75 Jahren sollte die Behandlung mit Bifril^®unter Vorsicht erfolgen.

Patienten mit renovaskulärer Hypertonie:

Es besteht ein erhöhtes Risiko für akuten Blutdruckabfall und Nieren­insuffizienz, wenn Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und bereits bestehender beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden. Diuretikabehandlung kann ein zusätzlicher Risikofaktor sein. Eine Verschlechterung der Nieren­funktion kann auch ohne deutliche Veränderung des Serumkreatinins ein­treten, sogar bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose. Die Behandung mit Bifril^®sollte, wenn dennoch notwendig, im Krankenhaus unter strenger medizinischer Kontrolle mit niedrigen Dosen und sorgfältiger Dosiseinstellung begonnen werden. Vor Beginn der Therapie mit Bifril^®sollte die Diuretikabehandlung vorübergehend unterbrochen und die Nie­renfunktion während der ersten Wochen engmaschig kontrolliert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bifril^®sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz angewandt werden, da eine geringere Dosierung notwendig ist. Wo es angemessen erscheint, sollten während der Therapie engmaschige Kontrollen der Nie­renfunktion durchgeführt werden. Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer Nierengrunderkrankung, einschließlich Nieren­arterienstenose, wurde in Verbindung mit ACE-Hemmern über Nierenversa­gen berichtet. Bei einigen Patienten mit scheinbar nicht vorher bestehender Nierenerkrankung kam es zu Erhöhungen des Harnstoffes und der Kreati­ninkonzentrationen im Blut, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme eines Diuretikums. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung des ACE-Hemmers oder eine Unterbrechung der Diuretikatherapie erforderlich. Die Nierenfunk­tion sollte während der ersten Therapiewochen engmaschig kontrolliert werden.

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Bifril^®bei Myokardinfarkt-Patien­ten mit Niereninsuffizienz noch nicht untersucht worden ist, sollte es bei Niereninsuffizienz (Serumkreatinin 2,1 mg/dl und Proteinurie 500 mg/Tag) und Myokardinfarkt nicht angewendet werden.

Dialysepatienten:

Patienten, die mit Hilfe von Polyacrylonitril-high-flux-Dialysemembranen (z. B. AN 69) dialysiert werden und ACE-Hemmer einnehmen, neigen zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Gesichtsschwellungen, Hitzegefühl, Blutdruckabfall und Atemnot innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Hämodialyse. Es wird empfohlen, andere Dialysemembranen oder ein Antihypertonikum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Bifril^®bei Myokardinfarkt-Patien­ten unter Dialysebehandlung noch nicht untersucht worden ist, sollte es bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Patienten unter LDL-Apherese:

Mit ACE-Hemmern behandelte Patienten, die sich einer LDL-Apherese mit Dextransulfat unterziehen, neigen zu ähnlichen anaphylaktoiden Reaktionen wie Patienten unter Hämodialyse mit high-flux-Membranen (siehe oben). Es wird empfohlen, bei diesen Patienten ein Antihypertonikum einer anderen Substanzklasse anzuwenden.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie oder nach Insektenstichen:

In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie während einer Desensibilisierungstherapie (z. B. mit Insektengiften) oder nach Insektenstichen lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Solche Reaktionen konnten bei den selben Patienten durch vorübergehende Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vermieden werden, aber sie traten bei versehentlicher Fortsetzung der Therape wieder auf. Bei der Anwendung von ACE-Hemmern bei Patienten, die eine Desensibili-sierungstherapie erhalten, ist deshalb Vorsicht geboten.

Nierentransplantation:

Zur Anwendung von Bifril^®bei Patienten, denen vor kurzem eine Niere transplantiert worden ist, liegen keine Erfahrungen vor.

Primärer Hypoaldosteronismus:

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen grundsätzlich nicht auf Antihypertonika an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher ist die Anwendung dieses Arzneimittels nicht zu empfehlen.

Angioödeme:

Meistens während der ersten Behandlungswochen können bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, Angioödeme im Gesicht, an den Extremitäten, Lippen, Schleimhäuten, an der Zunge, der Glottis oder im Larynxbereich auftreten. In seltenen Fällen können sich jedoch auch nach Langzeitbehandlung mit einem ACE-Hemmer schwere Angioödeme entwickeln. Die Behandlung sollte sofort abgebrochen und mit einem Wirkstoff aus einer anderen Substanzklasse fortgesetzt werden.

Angioödeme der Zunge, Glottis oder des Larynx können zum Tode führen. Eine Notfalltherapie ist einzuleiten. Dies umfaßt mindestens, aber nicht ausschließlich, die sofortige subkutane Injektion von 0,3 bis 0,5 ml einer Epinephrin-Lösung 1:1000 oder die langsame intravenöse Injektion von Epinephrin 1 mg/ml (nach Vorschrift zu verdünnen) unter engmaschiger Kontrolle von EKG und Blutdruck. Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen, mindestens 12 bis 24 Stunden beobachtet und erst nach Abklingen der Symptome entlassen werden.

Patienten sollten auch dann überwacht werden, wenn ausschließlich eine Schwellung der Zunge ohne Atemnot auftritt, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden nicht ausreichend sein könnte.

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit Angioödemen in der Anamnese, die unabhängig von einer Therapie mit ACE-Hemmern auftraten, könnte das Risiko von Angioödemen unter ACE-Hemmern erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Husten:

Während der Behandlung mit Bifril^®kann ein trockener Reizhusten auftreten, der nach Absetzen wieder verschwindet. Durch ACE-Hemmer verursachter Husten sollte bei der Differentialdiagnose von Husten berücksichtigt werden.

Leberversagen:

ACE-Hemmer wurden in seltenen Fällen mit einem Symptomkomplex in Verbindung gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter, manchmal tötlicher, Lebernekrose fortschreitet. Der Mechanismus dieses Symptomkomplexes ist nicht aufgeklärt. Patienten, die unter Therapie mit ACE-Hemmern Gelbsucht oder einen starken Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine angemessene medizinische Nachsorge erhalten.

Hyperkaliämie:

Während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer kann eine Hyperkaliämie auftreten. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind renale Insuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder Kaliumsalzen, oder anderen Wirkstoffen, die mit einem Anstieg des Serum Kaliums in Verbindung bebracht werden (z. B. heparin). Wenn die Gabe der oben genannten Substanzen erforderlich ist, sollte der Serum-Kaliumspiegel häufig kontrolliert werden (siehe Abschitt 4.5).

Chirurgie/Anästhesie:

ACE-Hemmer können während einer größeren Operation oder Anästhesie einen Blutdruckabfall oder sogar einen hypotonischen Schock hervorrufen, da sie vermutlich die Bildung von Angiotensin II als Folge einer kompensatorischen Renin-Freisetzung blockieren. Wenn es nicht möglich ist, auf den ACE-Hemmer zu verzichten, sollten Gefäß- und Plasmavolumen sorgfältig kontrolliert werden.

Aorten- und Mitalklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie:

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Mitralklappenstenose oder Behinderung des Ausflusses aus der linken Herzkammer mit Vorsicht angewendet werden.

Neutropenie/Agranulozytose:

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurde bei Patienten unter der Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet. Das Risiko einer Neutropenie scheint von der Dosis und dem Typ sowie vom klinischen Zustand des Patienten abhängig zu sein. Eine Neutropenie ist bei unkomplizierten Patienten selten, kann jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion häufiger auftreten, insbesondere wenn diese mit einer Kollagenose einhergeht, wie z. B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie und bei einer Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination der genannten Faktoren. Einige dieser Patienten entwickelten schwerwiegende Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Falls Zofenopril dennoch bei solchen Patienten angewendet werden soll, sollten die Leukozyten vor der Behandlung, alle zwei Wochen während der ersten drei Monate der Therapie mit Zofenopril und weiterhin regelmäßig bestimmt sowie ein Differentialblutbild erstellt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, über jegliche Anzeichen einer Infektion (z. B. Halsschmerzen, Fieber) zu berichten. In so einem Fall sollte ein Differentialblutbild der Leukozyten erstellt werden. Wenn eine Neutropenie (Neutrophile unter 1000/mm³) festgestellt oder vermutet wird, sollten Zofenopril und andere Komedikationen (siehe Abschnitt 4.5) abgesetzt werden.

Dies ist nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Psoriasis:

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Schuppenflechte mit Vorsicht angewendet werden.

Proteinurie:

Proteinurie kann insbesondere bei Patienten mit bestehender Nierenfunk­tionsstörung oder bei relativ hohen Dosen von ACE-Hemmern vorkommen. Bei Patienten mit vorangegangener Nierenerkrankung sollte der Urin vor Beginn der Behandlung und regelmäßig danach auf Proteine untersucht werden (Untersuchung des ersten morgentlichen Urins mit einem Urinteststreifen).

Diabetiker:

Bei mit oralen Antidiabetika oder Insulin vorbehandelten diabetischen Patienten sollte die Blutglukose während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium:

Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Zofenopril wird generell nicht empfohlen.

Rasse:

Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Zofenopril bei schwarzen Patienten weniger effektiv den Blutdruck senkt als bei nicht schwarzen Patienten. ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Schwangerschaft:

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und gegebenenfalls eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Andere:

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Bifril^®nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

• Nicht zu empfehlende Kombination

Kaliumsparende Diuretika oder Kalium:ACE-Hemmer verringern den Diuretika-induzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika, z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid, Kalium-Zusätze, oder Kalium-enthaltende Elektrolyte können zum erheblichen Anstieg von Kalium im Blut führen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung auf Grund einer diagnostizierten Hypokaliämie dennoch indiziert ist, sollte sorgfältig und unter häufiger Kontrolle des Serum-Kaliumspiegels und EKGs vorgegangen werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika):

Eine vorangegangene Behandlung mit hochdosierten Diuretika kann zu Volumenverlust und dem Risiko einer Hypotonie nach Beginn der Therapie mit Zofenopril führen (siehe Abschnitt 4.4). Ein Blutdruckabfall kann durch Absetzen des Diuretikums, Volumenerhöhung oder Salzaufnahme oder durch die Einleitung der Therapie mit einer niedriegen Zofenopril-Dosis vermindert werden.

Lithium:Bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium und ACE-Hemmern wurden ein reversibler Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum und der Lithium-Toxizität beobachtet. Die gleichzeitige Einnahme von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität und das bereits bestehende erhöhte Risiko der Lithiumtoxizität unter ACE-Hemmern verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Bifril^® und Lithium wird daher nicht empfohlen; wenn diese notwendig ist, sollte der Lithiumspiegel im Serum engmaschig überwacht werden.

Gold:Nitridoide Reaktionen (Symptome einer Gefäßerweiterung wie Hitzegefühl, Übelkeit, Schwindel und möglicherweise sehr schwere Hypotonie) wurden nach der Injektion von Goldverbindungen (z. B. Natiumauro-thiomalat) bei Patienten häufiger beobachtet, die ACE-Hemmer einnahmen.

Narkosemittel:ACE-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung gewisser Narkosemittel verstärken.

Betäubungsmittel/trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Barbiturate:Orthostatische Hypotonie kann auftreten.

Andere blutdrucksenkende Wirkstoffe (z. B. Beta-Rezeptorenblocker, Alpha-Rezeptorenblocker, Kalziumantangonisten): Eine additive oder verstärkte Blutdrucksenkung kann auftreten. Bei der Behandlung mit Nitroglycerin und Nitraten oder anderen Vasodilatatoren ist Vorsicht geboten.

Cimetidin:Kann das Risiko eines akuten Blutdruckabfalls erhöhen.

Ciclosporin:Erhöhtes Risiko von Nierenfunktionsstörungen bei gleich­zeitiger Anwendung von ACE-Hemmern.

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressoren:Erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen. Daten von anderen ACE-Hemmern weisen auf ein erhöhtes Leukopenie-Risiko bei gleichzeitiger Anwendung hin.

Antidiabetika: Selten können ACE-Hemmer bei Diabetikern den Glukose-senkenden Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffen verstärken. In solchen Fällen kann es notwendig sein, die Dosis des Antidiabetikums während der gleichzeitigen Behandlung mit dem ACE-Hemmer zu reduzieren.

Hämodialyse mit high-flux-Dialysemembranen:Erhöhtes Risiko für anaphy­laktoide Reaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern.

Zytostatika oder Immunsuppressiva, systemische Kortikoide oder Procainamid:Möglicherweise erhöhtes Risiko einer Leukopenie bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern.

• Weitere zu berücksichtigende Kombinationen

Nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel (einschließlich ASS 3 g/Tag):Die Anwendung nicht-steroidaler entzündungshemmender Mittel kann die blutdrucksen­kende Wirkung von ACE-Hemmern verringern. Weiterhin wurde berichtet, daß NSAR und ACE-Hemmer eine zusätzliche Wirkung auf die Erhöhung des Serum-Kaliumspiegels haben können und die Nierenfunktion verringert sein kann. Diese Effekte sind grundsätzlich reversibel und treten insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktions-störungen auf. Selten kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z. B. älteren und dehydrierten Patienten, ein akutes Nierenversagen auftreten.

Antazida:Vermindern die Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

Sympathomimetika:Können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verringern; zur Sicherung des gewünschten Effektes sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.

Nahrungsmittel:Können die Geschwindigkeit, aber nicht das Ausmaß der Resorption von Zofenopril-Calcium verringern.

• Weitere Informationen

Direkte klinische Daten zu Wechselwirkungen von Zofenopril mit Arznei­mitteln, die über Cytochrom-P-Enzyme verstoffwechselt werden, liegen nicht vor. In-vitro-Studien zum Metabolismus von Zofenopril zeigten jedoch keine Hinweise auf eventuelle Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P-Enzyme metabolisiert werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und gegebenenfalls eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exponierung mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie hin untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit:

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Bifril^®in der Stillzeit vorliegen, wird Bifril^®nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Studien über Auswirkungen von Bifril^®auf die Fahrtauglich­keit. Beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen sollte daran gedacht werden, daß gelegentlich Schwäche, Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle enthält alle Nebenwirkungen, die während der klinischen Anwendung von Bifril^®beobachtet worden sind. Sie sind aufgeführt nach Organsystemklassen und geordnet nach Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1000, < 1/100), selten ( 1/10000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10000).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit/Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag

Selten: Angioödeme

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Schwäche

Die folgenden Nebenwirkungen sind in Zusammenhang mit einer Behandlung mit ACE-Hemmern aufgetreten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Bei einigen Patienten kann Agranulozytose und Panzytopenie auftreten.

Es liegen Berichte über eine hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat Dehydrogenase-Mangel vor.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Depressionen, Stimmungsänderung, Schlafstörung, Verwirrtheitszustand

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Parästhesie, Geschmacksstörung, Gleichgewichtsstörung

Augenerkrankungen

Selten: Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus

Herzerkrankungen

Im Zussammenhang mit Hypotonie wurden für ACE-Hemmer Einzelfälle von Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmie, Angina pectoris und Myokardinfarkt berichtet.

Gefäßerkrankungen

Nach Einleitung bzw. Intensivierung der Therapie kam es zu schwerer Hypotonie. Dies tritt besonders bei speziellen Risikogruppen auf (siehe Abschnitt 4.4). Im Zusammenhang mit Hypotonie: Symptome wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehverschlechterung, selten mit Bewußtseinsstörung (Synkope).

Selten tritt Hitzegefühl auf.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten wurde über Dyspnoe, Sinusitis, Rhinitis, Glossitis, Bronchitis und Bronchospasmus berichtet. ACE-Hemmer wurden mit dem Auftreten von angioneurotischen Ödemen mit Beteiligung des Gesichtes und des Gewebes des Mund- und Rachenraums bei einer kleinen Untergruppe von Patienten in Zusammenhang gebracht. In Einzelfällen führten angioneurotische Ödeme der oberen Luftwege zu tödlicher Atemwegsobstruktion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Obstipation und Mundtrockenheit können auftreten.

Einzelfälle von Pankreatitis und Ileus wurden im Zusammenhang mit ACE-Hemmern beschrieben.

Sehr selten: Angioödem des Dünndarms

Leber- und Gallenerkrankungen

Einzelfälle von cholestatischer Gelbsucht und Hepatitis wurden im Zusammenhang mit ACE-Hemmern beschrieben.

Haut und Hautanhangsgebilde

Gelegentlich können allergische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Pruritus, Urtikaria, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermiolysis acuta toxica, psoriasisähnlicher Ausschlag, Alopezie auftreten.

Dies kann mit Fieber, Myalgie, Arthralgie, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titern einhergenen.

Selten tritt eine Hyperhidrosis auf.

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich kann Myalgie auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Eine Niereninsuffizienz kann auftreten bzw. verstärkt werden. Über akutes Nierenversagen wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich treten Miktionsstörungen auf.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Erektionsstörung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: peripheres Ödem und Brustschmerzen

Untersuchungen

Besonders beim Vorliegen einer Niereninsuffizienz, einer schweren Herzinsuffizienz oder einer renovaskulären Hypertonie treten Erhöhungen des Blutharnstoffes und des Kreatinins auf, die nach Absetzen reversibel sind.

Bei einigen Patienten wurden über Erniedrigungen des Hämoglobins, des Hämatokrits, der Blutplättchen sowie der Leukozyten berichtet.

Erhöhungen von Leberenzymen und Bilirubin im Serum wurden ebenfalls berichtet.

4.9 Überdosierung

Symptome von Überdosierung sind schwere Hypotonie, Schock, Benom­menheit, Bradykardie, Störungen im Elektrolythaushalt und Nieren­versagen.

Nach Einnahme einer Überdosis sollte der Patient unter strenge Kontrolle gestellt und vorzugsweise in eine Intensivstation gebracht werden. Serum-Elektrolyte und Kreatinin sind häufig zu kontrollieren. Therapeutische Maß­nahmen hängen von der Art und Schwere der Symptome ab. Wenn die Einnahme unmittelbar zuvor erfolgte, können resorptionsvermindernde Maßnahmen wie Magenspülung und Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat eingeleitet werden. Bei akutem Blutdruckabfall sollte der Patient in Schocklage gebracht werden; eine adäquate Anwendung von Volumenexpandern und/oder Behandlung mit Angiotensin II ist zu erwägen. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten durch Verabrei­chung von Atropin behandelt werden. Die Anwendung eines Schrittmachers ist in Betracht zu ziehen. ACE-Hemmer sind dialysierbar, jedoch ist die Anwendung von high-flux-Polyacrylnitril-Membranen zu vermeiden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, ATC-Code: C09AA15

Die Wirksamkeit von Bifril^®bei Hypertonie und akutem Myokardinfarkt beruht in erster Linie auf der Hemmung des Plasmarenin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Die ACE-Hemmung (Ki 0,4 nM in Kaninchenlunge für das Argininsalz von Zofenoprilat) führt zu verringertem Angiotensin II im Plasma, was wiederum zu verminderter vasopressorischer Aktivität und zu reduzierter Aldosteron-Sekretion führt. Obgleich letztgenannte Verringerung nicht groß ist, kann ein leichter Anstieg der Kaliumkonzentration sowie ein Natrium- und Flüssigkeitsverlust auftreten. Die Aufhebung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion führt zu einer Erhöhung der Plasmarenin-Aktivität. Nach Gabe oraler Einzeldosen von 30 mg bzw. 60 mg Zofenopril-Calcium ist die Plasma-ACE-Aktivität nach 24 Stunden um 53,4 % bzw. um 74,4 % reduziert.

Die Hemmung von ACE führt zu einer erhöhten Aktivität des zirkulären und lokalen Kallikrein-Kinin-Systems, das zu einer peripheren Gefäßdilatation durch Aktivierung des Prostaglandinsystems beiträgt. Möglicherweise trägt dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von Zofenopril-Calcium bei und ist für einige Nebenwirkungen verantwortlich.
Bei Patienten mit Bluthochdruck führt die Verabreichung von Bifril^®im Liegen und Stehen gleichermaßen zu einer Reduzierung des Blutdruckes, ohne kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz. Der mittlere periphere Gefäßwiderstand nimmt nach Bifril^®-Gabe ab.

Bei einigen Patienten wird eine optimale Blutdrucksenkung erst nach einigen Wochen erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung bleibt während einer Langzeittherapie erhalten.

Plötzlicher Abbruch der Therapie geht nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdruckes einher. Derzeit gibt es keine Daten zur Wirkung von Bifril^®auf die Morbidität und Mortalität von Hypertonie-Patienten.

Obgleich die blutdrucksenkende Wirkung in allen untersuchten Rassen beobachtet wurde, haben schwarze Hypertoniepatienten (gewöhnlich eine niedrig-renin-hypertonische Population) eine niedrigere durchschnittliche Ansprechrate gegenüber einer ACE-Hemmer-Monotherapie als nicht­schwarze Patienten. Dieser Unterschied verschwindet, wenn zusätzlich ein Diuretikum verabreicht wird.

Die klinische Wirkung, die sich aus der frühen Anwendung von Bifril^®nach einem Myokardinfarkt ergibt, kann mit vielen weiteren Effekten verbunden sein. So kommt es zur Verminderung des Plasmaspiegels von Angiotensin II (auf diesem Weg wird der Vorgang des ventrikulären Re­modelling begrenzt, der einen negativen Einfluß auf die Lebenserwartung des Infarktpatienten haben kann) und der Erhöhung der Plasma-/Gewebe-Konzentrationen von vasodilatierenden Substanzen des Prostaglandin-Kinin-Systems.

An 1556 Patienten mit anteriorem Myokardinfarkt, die keine thrombolyti­sche Therapie erhalten hatten, wurde eine randomisierte, placebo-kontrol­lierte klinische Studie mit Zofenopril durchgeführt. Die Behandlung wurde innerhalb von 24 Stunden begonnen und über 6 Wochen fortgesetzt. Die Inzidenz für den primären kombinierten Parameter (schwere Herzinsuffi­zienz und/oder Tod innerhalb von 6 Wochen) wurde in der mit Zofenopril behandelten Gruppe verringert (Zofenopril 7,1 %, Placebo 10,6 %). Nach einem Jahr war die Überlebensrate in der Zofenopril-Gruppe höher.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Zofenopril-Calcium ist ein Prodrug, da die aktive Komponente die aus der Thioester-Hydrolyse hervorgehende freie Thiol-Verbindung Zofenoprilat ist.

Resorption:

Zofenopril-Calcium wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert und unterliegt einer nahezu vollständigen Umwandlung zu Zofenoprilat. Maximale Blutspiegel werden 1,5 Stunden nach Applikation erreicht. Die Einzeldosiskinetik verläuft im Dosisbereich von 10 – 80 mg Zofenopril-Calcium linear. Nach Verabreichung von 15 – 60 mg Zofenopril-Calcium über 3 Wochen trat keine Akkumulation auf. Nahrungsaufnahme verringert die Geschwindigkeit, aber nicht das Ausmaß der Resorption. Die AUCs von Zofenoprilat sind vor und nach Nahrungsaufnahme nahezu identisch.

Verteilung:

Circa 88 % der ex vivo gemessenen zirkulierenden Radioaktivität aus einer radioaktiv markierten Dosis Zofenopril-Calcium ist an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im steady state beträgt 96 Liter.

Metabolismus:

Acht Metaboliten, 76 % der Urinradioaktivität, wurden nach einer radioaktiv markierten Dosis Zofenopril-Calcium im menschlichen Urin identifiziert. Der Hauptmetabolit ist Zofenoprilat (22 %), der anschließend über verschiedene Stoffwechselwege, einschließlich Glukuronid-Konjugation (17 %), Zyklisie­rung und Glukuronid-Konjugation (13 %), Zystein-Konjugation (9 %) und S‑Methylierung der Thiolgruppe (8 %) metabolisiert wird. Zofenoprilat hat eine Halbwertszeit von 5,5 h; die Gesamtkörper-Clearance nach oraler Einnahme von Zofenopril-Calcium beträgt 1300 ml/min.

Ausscheidung:

Intravenös verabreichtes radioaktiv markiertes Zofenoprilat wird zu 76 % im Urin und zu 16 % mit den Faeces ausgeschieden, während oral verabreich­tes radioaktiv markiertes Zofenopril-Calcium zu 69 % mit dem Urin und zu 26 % mit den Faeces ausgeschieden wird, was auf zwei Eliminationswege (Niere und Leber) hinweist.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten:

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakokinetik bei Nierenfunktionsstörungen:

Ein Vergleich wichtiger pharmakokinetischer Parameter von Zofenoprilat ergab, daß nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Zofenopril-Calcium Patienten mit leichter Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance zwischen 45 und 90 ml/min) Zofenopril aus dem Körper ebensoschnell eliminieren wie Patienten mit normaler Kreatinin-Clearance (> 90 ml/min).
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenschädigung
(7 – 44 ml/min) ist die Ausscheidungsrate auf etwa 50 % des Normalwertes reduziert. Daraus ergibt sich, daß diesen Patienten die Hälfte der gewöhn­lichen Anfangsdosis Bifril^®verabreicht werden sollte.
Bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung mit Hämo- bzw. Peritonealdialyse ist die Ausscheidungsrate auf 25 % reduziert. Daraus resultiert, daß diese Patienten ein Viertel der üblichen Anfangsdosis Bifril^®erhalten sollten.

Pharmakokinetik bei Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit leichten bis mittleren Leberfunktionsstörungen, denen Einzeldosen von radioaktiv markiertem Zofenopril-Calcium gegeben wur­den, stimmten cmax- und tmax-Werte für Zofenoprilat mit denen normaler Probanden überein. Jedoch lagen die AUC-Werte bei Zirrhose-Patienten doppelt so hoch wie bei normalen Probanden, so daß Patienten mit leich­ten bis mittleren Leberfunktionsstörungen die Hälfte der gewöhnlichen Anfangsdosis Bifril^®gegeben werden sollte.
Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmako­kinetischen Daten zu Zofenopril oder Zofenoprilat vor; aus diesem Grunde ist Zofenopril bei diesen Patienten kontraindiziert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung, die an drei Säugetierarten durchgeführt wurden, traten vor allem die für ACE-Hemmer typischen Wirkungen auf. Dazu gehören ein Abfall der Erythrozyten-Para­meter, eine Erhöhung von Harnstoffstickstoff im Serum, eine Verringerung des Herzgewichtes und eine Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen. Diese Veränderungen wurden bei Dosen beobachtet, die weit über den für den Menschen empfohlenen Maximaldosen liegen. In einer Toxizitätsstudie am Hund traten nach wiederholter oraler Gabe in hohen Dosisbereichen speziesspezifische immunologisch vermittelte Blutdyskrasien auf.

In einer einjährigen oralen Studie zur chronischen Toxizität bei Affen konnte keine signifikante Veränderung der Cytochrom-P450-Enzymaktivität festge­stellt werden.

In Reproduktionstoxizitäts-Studien verursachte Zofenopril eine dosis­abhängige Verminderung der Wachstumsrate bei der Nachkommenschaft sowie Nephrotoxizität und verminderte postnatale Lebensfähigkeit bei Dosen von 90 und 270 mg/kg in der F1-Generation. Die Behandlung mit Zofenopril während der Schwangerschaft führte zu fetalen Entwicklungs­störungen bei der Nachkommenschaft der Ratte und ebenso zur embryo­nalen und fetalen Toxizität beim Kaninchen, allerdings ausschließlich bei maternal toxischen Dosen.
Genotoxizitätsstudien zeigten, daß Zofenopril weder mutagen noch klastogen ist.

An Mäusen und Ratten durchgeführte Kanzerogenitätsstudien ergaben keinen Hinweis auf Kanzerogenität. Ein vermehrtes Auftreten von Hoden­atrophie kam nur in der Studie bei der Maus vor. Die klinische Signifikanz ist unbekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Kern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
Hülle: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Macrogol 6000.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVDC/PVC/Aluminium).

Bifril^® 7,5 mg:
Originalpackungen mit 30 Filmtabletten (N1)
Originalpackungen mit 50 Filmtabletten (N2)
Originalpackungen mit 100 Filmtabletten (N3)
Klinikpackungen mit 50 Filmtabletten

Bifril^® 15 mg:
Originalpackungen mit 30 Filmtabletten (N1)
Originalpackungen mit 50 Filmtabletten (N2)
Originalpackungen mit 100 Filmtabletten (N3)
Klinikpackungen mit 50 Filmtabletten

Bifril^® 30 mg:
Originalpackungen mit 30 Filmtabletten (N1)
Originalpackungen mit 50 Filmtabletten (N2)
Originalpackungen mit 100 Filmtabletten (N3)
Klinikpackungen mit 50 Filmtabletten

Bifril^® 60 mg:
Originalpackungen mit 28 Filmtabletten (N1)
Originalpackungen mit 30 Filmtabletten (N1)
Originalpackungen mit 50 Filmtabletten (N2)
Originalpackungen mit 100 Filmtabletten (N3)
Klinikpackungen mit 50 Filmtabletten

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxembourg
Luxemburg

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Bifril^® 7,5 mg: 45024.00.00
Bifril^® 15 mg: 45024.01.00
Bifril^® 30 mg: 45024.02.00
Bifril^® 60 mg: 45024.03.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

30. Juli 2003

10. STAND DER INFORMATION

10/2009

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkungen in der medizini­schen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt sind. Deshalb hat der pharmazeutische Unternehmer für diese Arzneimittel dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.