FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 60255.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Bifril Plus Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 28,7 mg Zofenopril als 30 mg Zofenopril-Hemicalcium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Pastellrote, runde, leicht bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie.

Diese fixe Kombination ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Zofenopril allein nicht ausreichend gesenkt werden kann.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemein

Bifril Plus sollte einmal täglich, zu oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden.

Die Gabe der fixen Kombination wird erst nach vorangegangener Dosistitration mit den Einzelwirkstoffen (d. h. Zofenopril und Hydrochlorothiazid) empfohlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Um das Schlucken zu erleichtern, können die Tabletten in zwei Teile gebrochen und zur vorgeschriebenen Zeit nacheinander eingenommen werden.

Erwachsene (18 bis 65 Jahre)

Patienten ohne Salz‑ oder Flüssigkeitsmangel

Die übliche wirksame Dosis beträgt einmal täglich 1 Tablette.

Patienten mit Verdacht auf Salz‑ oder Flüssigkeitsmangel

Die Einnahme von Bifril Plus wird nicht empfohlen.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Bei älteren Patienten mit normaler Kreatinin-Clearance ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei älteren Patienten mit verringerter Kreatinin-Clearance (weniger als 45 ml/min) wird die Einnahme von Bifril Plus nicht empfohlen.

Die Kreatinin-Clearance kann aus der Serumkreatininkonzentration mit der folgenden Cockroft-Gault-Formel abgeschätzt werden:

(140 - Alter) x Körpergewicht [kg]

Kreatinin-Clearance [ml/min] = –––––––––––––––––––––––––––––––––-‑‑–

72 x Serumkreatininkonzentration [mg/dl]

Mit dieser Berechnungsmethode erhält man Werte für männliche Patienten. Bei Frauen ist der erhaltene Wert mit dem Faktor 0,85 zu multiplizieren.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Eine sichere oder wirksame Anwendung von Bifril Plus bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt und wird daher nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Dialyse

Bluthochdruckpatienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 45 ml/min) können die gleiche Dosis und das einmaltägliche Einnahmeregime von Bifril Plus anwenden wie Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Für Patienten mit mittlerer bis schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance < 45 ml/min) wird Bifril Plus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer renaler Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Bifril Plus kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Für dialysepflichtige Bluthochdruckpatienten wird Bifril Plus nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bluthochdruckpatienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion, bei denen eine Dosis von 30 mg Zofenopril-Hemicalcium allein erreicht wurde, können das gleiche Dosierregime anwenden wie Patienten mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Bifril Plus kontraindiziert.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

• Überempfindlichkeit gegen Zofenopril oder andere ACE-Hemmer.

• Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamid-Derivate.

• Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile.

• angioneurotisches Ödem in Verbindung mit vorheriger ACE-Hemmer-Behandlung in der Anamnese.

• angeborenes/idiopathisches angioneurotisches Ödem.

• schwere Leberfunktionsstörung.

• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

• beidseitige Nierenarterienstenose oder einseitige Nierenarterienstenose bei Einzelniere.

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zofenopril

Hypotonie: Wie bei anderen ACE-Hemmern und Diuretika kann bei einigen Patienten eine symptomatische Hypotonie auftreten.

Sie tritt häufiger bei Patienten auf, die an Flüssigkeits‑ und Elektrolytmangel aufgrund von Diuretikatherapie, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen leiden. Vorwiegend wurde über Hypotonie bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz berichtet. Ebenso ist dies häufiger bei Patienten, die hohe Dosen von Schleifendiuretika erhalten oder solchen mit Hyponatriämie oder funktionaler Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter strenger ärztlicher Kontrolle, vorzugsweise im Krankenhaus, mit niedrigen Dosen und unter sorgfältiger Dosistitration begonnen werden.

Dies gilt auch für Patienten mit Angina pectoris oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall zum Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Insult führen könnte.

Wenn ein starker Blutdruckabfall auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Volumenersatz durch intravenös zugeführte physiologische Kochsalzlösung kann gegebenenfalls erforderlich werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Initialdosis schließt nach erfolgreicher Behandlung eine nachfolgende vorsichtige Dosisanpassung mit jedem der Bestandteile des Arzneimittels nicht aus.

Patienten mit renovaskulärer Hypertonie: Es besteht ein erhöhtes Risiko für einen starken Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei einer einzelnen funktionierenden Niere mit ACE-Hemmern behandelt werden. Eine Diuretikabehandlung kann ein zusätzlicher Risikofaktor sein. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion kann auch ohne deutliche Veränderung des Serumkreatinins eintreten, sogar bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose.

Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter sorgfältiger medizinischer Überwachung und mit niedrigen Dosen, sorgfältiger Titration und Überwachung der Nierenfunktion begonnen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:Wo es angemessen erscheint, sollten während der Therapie engmaschige Kontrollen der Nierenfunktion durchgeführt werden. Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer zugrundeliegenden Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde in Verbindung mit ACE-Hemmern über Nierenversagen berichtet. Bei einigen Patienten mit scheinbar nicht vorher bestehender Nierenerkrankung kam es zu Erhöhungen der Harnstoff- und der Kreatininkonzentrationen im Blut, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme eines Diuretikums. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung der Einzelwirkstoffe erforderlich. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion während der ersten Therapiewochen engmaschig zu kontrollieren.

Dialysepatienten:Es ist damit zu rechnen, dass Patienten, die mit Hilfe von Polyacrylonitril-high-flux-Dialysemembranen dialysiert werden und ACE-Hemmer einnehmen, anaphylaktoide Reaktionen wie Gesichtsschwellungen, Rötungen, Blutdruckabfall und Atemnot innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Hämodialyse zeigen. Es wird empfohlen, andere Dialysemembranen oder ein alternatives antihypertensives Arzneimittel zu verwenden.

Da die Wirksamkeit und Sicherheit von Zofenopril bei Myokardinfarkt-Patienten unter Dialysebehandlung noch nicht untersucht worden ist, sollte es bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Patienten unter LDL-Apherese:Mit ACE-Hemmern behandelte Patienten, die sich einer LDL-Apherese mit Dextransulfat unterziehen, neigen zu anaphylaktoiden Reaktionen, ähnlich denen, die bei Patienten auftraten, die mit Polyacrylonitril-high-flux-Dialysemembranen dialysiert wurden (siehe oben). Es wird empfohlen, bei diesen Patienten ein Antihypertonikum einer anderen Substanzklasse anzuwenden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie oder nach Insektenstichen:In seltenen Fällen wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie während einer Desensibilisierungstherapie oder nach Insektenstichen lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Diese Reaktionen können durch vorübergehende Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierungsbehandlung vermieden werden. Daher ist bei Patienten, die solche Desensibilisierungstherapien erhalten und mit ACE-Hemmern behandelt werden, Vorsicht geboten.

Nierentransplantation: Zur Anwendung von Bifril Plus bei Patienten, denen vor kurzem eine Niere transplantiert worden ist, liegen keine Erfahrungen vor. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Primärer Aldosteronismus: Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen grundsätzlich nicht auf Antihypertonika an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher ist die Anwendung von Zofenopril nicht zu empfehlen.

Angioödeme:Meistens während der ersten Behandlungswochen können bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, Angioödeme im Gesicht, an den Extremitäten, Lippen, Schleimhäuten, an der Zunge, der Glottis oder im Larynxbereich auftreten. In seltenen Fällen können sich jedoch auch nach Langzeitbehandlung mit einem ACE-Hemmer schwere Angioödeme entwickeln. Die Behandlung mit ACE-Hemmern sollte sofort abgebrochen und mit einem Wirkstoff aus einer anderen Antihypertonika-Substanzklasse fortgesetzt werden.

Angioödeme mit Beteiligung der Zunge, Glottis oder des Larynx können zum Tode führen. Eine Notfalltherapie ist einzuleiten. Dies umfasst mindestens, aber nicht notwendigerweise ausschließlich, die sofortige subkutane Injektion von 0,3 bis 0,5 ml einer Epinephrin-Lösung 1:1000 oder die langsame intravenöse Injektion von Epinephrin 1 mg/ml (nach Vorschrift zu verdünnen) unter engmaschiger Kontrolle von EKG und Blutdruck. Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen, mindestens 12 bis 24 Stunden beobachtet und erst nach dem vollständigem Abklingen der Symptome entlassen werden.

Husten: Während der Behandlung mit ACE-Hemmern kann ein trockener, nicht produktiver Husten auftreten, der nach Absetzen der Behandlung wieder verschwindet.

Eingeschränkte Leberfunktion: Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur plötzlichen hepatischen Nekrose mit (manchmal) letalem Ausgang fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter einer ACE-Hemmer-Therapie Ikterus oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch überwacht werden.

Hyperkaliämie: Während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer kann eine Hyperkaliämie auftreten. Diese Wirkung wird normalerweise abgeschwächt durch die vermehrte Kaliumausscheidung durch Thiaziddiuretika. Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht, sind Patienten mit Niereninsuffizienz, mit Diabetes mellitus oder Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ersatzpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe einnehmen, oder solche Patienten, die andere Wirkstoffe anwenden, die zu Serum-Kalium-Erhöhungen führen können (z. B. Heparin). Falls eine gleichzeitige Anwendung der oben genannten Substanzen für nötig gehalten wird, ist eine regelmäßige Überwachung des Serum-Kaliums zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.5).

Chirurgie/Anästhesie: ACE-Hemmer können während einer größeren Operation oder Anästhesie einen Blutdruckabfall oder sogar einen hypotonischen Schock hervorrufen. Wenn es nicht möglich ist, auf den ACE-Hemmer zu verzichten, sollten Gefäß- und Plasmavolumen sorgfältig kontrolliert werden.

Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie: ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Ausflussbehinderung der linken Herzkammer mit Vorsicht angewendet werden. Bei kardiogenem Schock und hämodynamisch signifikanter Behinderung sind ACE-Hemmer zu vermeiden.

Neutropenie/Agranulozytose: Über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie ist berichtet worden. Das Risiko einer Neutropenie scheint Dosis‑, Typ‑ und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig zu sein. Sie tritt selten auf bei unkomplizierten Patienten, kann jedoch bei Patienten mit auch leicht eingeschränkter Nierenfunktion häufiger auftreten, insbesondere wenn diese mit einer Kollagenose einhergeht, wie z. B. systemischem Lupus erythematodes, Sklerodermie und bei einer Therapie mit Immunsuppressiva, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht ansprachen.

Bei Anwendung von Zofenopril bei diesen Patienten ist es ratsam, das weiße Blutbild und das Differentialblutbild vor der Therapie, alle 2 Wochen während der ersten 3 Therapiemonate und danach regelmäßig zu kontrollieren. Während der Behandlung sollten alle Patienten angewiesen werden, den Arzt über jedes Anzeichen einer Infektion zu informieren (z. B. Halsschmerzen, Fieber); in diesem Fall sollte ein Differentialblutbild der weißen Blutkörperchen erstellt werden. Wenn eine Neutropenie (weniger als 1000/mm³Neutrophile) entdeckt

wird oder der Verdacht darauf besteht, sollten Zofenopril und andere gleichzeitig gegebene Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) abgesetzt werden. Sie ist nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Psoriasis: ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Psoriasis mit Vorsicht angewendet werden.

Proteinurie: Proteinurie kann insbesondere bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung oder bei relativ hohen Dosen von ACE-Hemmern vorkommen. Bei Patienten mit bestehender Nierenerkrankung sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen eine Bestimmung des Proteingehalts im Urin durchgeführt werden (Teststreifen im ersten Morgenurin).

Diabetiker: Bei Diabetespatienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, sollten die Blutzuckerwerte während des ersten Monats der ACE-Hemmer-Therapie engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede: Wie auch bei anderen ACE-Hemmern kann die blutdrucksenkende Wirkung von Zofenopril bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe geringer sein als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.

Hydrochlorothiazid

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung können Thiazide eine Azotämie verstärken. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können sich kumulative Effekte dieses Wirkstoffs entwickeln. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen der Diuretikatherapie sollte in Erwägung gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion:Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können.

Metabolische und endokrine Wirkungen: Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazidtherapie manifest werden.

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel wurde mit der Thiaziddiuretika-Therapie in Zusammenhang gebracht. Unter Thiazidtherapie kann eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Störungen im Elektrolythaushalt: Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollte regelmäßig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) verursachen. Warnzeichen für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit oder Erbrechen.

Zwar kann bei Anwendung von Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch kann die gleichzeitige Therapie mit Zofenopril eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie verringern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit gesteigerter Diurese, bei Patienten ohne ausreichende orale Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Dilutions-Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leichter Natur und nicht behandlungsbedürftig.

Thiazide können die Calciumausscheidung im Urin verringern und eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums ohne bekannte Störungen des Calciumstoffwechsels verursachen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Lupus erythematodes: Bei Anwendung von Thiaziden wurde über Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Doping-Test: Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid könnte ein positives Analysenergebnis in einem Doping-Test hervorrufen.

Sonstige: Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten.

Zofenopril/Hydrochlorothiazid-Kombination

Zusätzlich zu den für die Einzelwirkstoffe gemachten Angaben sollten folgende Hinweise beachtet werden:

Schwangerschaft: Die Einnahme von Bifril Plus wird während des ersten Schwangerschaftstrimenons nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten mit Niereninsuffizienz: In Anbetracht der Wirkungen von Zofenopril und Hydrochlorothiazid bei niereninsuffizienten Patienten sollte Bifril Plus bei mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 45 ml/min) nicht eingenommen werden.

Risiko einer Hypokaliämie: Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid-Diuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Die Kaliumspiegel sollten regelmäßig überwacht werden.

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zofenopril

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumergänzungspräparate: ACE-Hemmer verringern den durch Diuretika bedingten renalen Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika, z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid, Kalium-Zusätze, oder Kalium-enthaltende Elektrolyte können zum erheblichen Anstieg von Kalium im Blut führen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung auf Grund einer diagnostizierten Hypokaliämie dennoch indiziert ist, sollte sorgfältig und unter häufiger Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels und des EKG vorgegangen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung, DIE Vorsicht erfordert

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika): Zu Beginn der Zofenopril-Therapie kann eine vorhergehende Behandlung mit hoch dosierten Diuretika zu einem Volumenmangel führen und eine Hypotension begünstigen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensiven Wirkungen können vermindert werden, indem die Diuretika-Behandlung beendet wird, die Volumen‑ oder Salzzufuhr erhöht werden oder die Behandlung mit einer niedrigen Zofenopril-Dosis begonnen wird.

Narkosemittel: ACE-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung bestimmter Narkosemittel verstärken.

Betäubungsmittel/ Trizyklische Antidepressiva/ Antipsychotika/ Barbiturate:Eine orthostatische Hypotonie kann auftreten.

Andere blutdrucksenkende Wirkstoffe (z. B. β-Rezeptorenblocker,

α-Rezeptorenblocker, Calciumantagonisten): Die blutdrucksenkende Wirkung kann additiv verstärkt oder potenziert werden. Bei Behandlung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren ist Vorsicht geboten.

Cimetidin: Kann das Risiko eines akuten Blutdruckabfalls erhöhen.

Ciclosporin: Erhöhtes Risiko von Nierenfunktionsstörungen bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern.

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva: Erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen bei gleichzeitiger Anwendung mit ACE-Hemmern. Daten von anderen ACE-Hemmern weisen auf ein erhöhtes Leukopenie-Risiko bei gleichzeitiger Anwendung hin.

Antidiabetika: In seltenen Fällen können ACE-Hemmer bei Diabetikern die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika, wie z. B. Sulfonylharnstoffen, verstärken. In diesen Fällen kann es erforderlich sein, die Dosis des Antidiabetikums während einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern zu reduzieren.

Hämodialyse mit high-flux-Dialysemembranen: Erhöhtes Risiko für anaphylaktoide Reaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern.

Sympathomimetika: Können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verringern. Um sicherzustellen, dass die gewünschte Wirkung eintritt, sollten diese Patienten sorgfältig überwacht werden.

Antazida: Vermindern die Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

Nahrungsmittel: Können die Geschwindigkeit, aber nicht das Ausmaß der Resorption von Zofenopril verringern.

Andere wechselwirkungen

Cytochrom-P-Enzyme: Direkte klinische Daten zu Wechselwirkungen von Zofenopril mit Wirkstoffen, die über Cytochrom-P-Enzyme verstoffwechselt werden, liegen nicht vor.

In-vitro-Studien zum Metabolismus von Zofenopril zeigten jedoch keine Hinweise auf eventuelle Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die über Cytochrom-P-Enzymemetabolisiert werden.

Hydrochlorothiazid

Gleichzeitige Anwendung, DIE Vorsicht erfordert

Colestyramin und Colestipol: Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch die gleichzeitige Gabe von Anionenaustauschern vermindert. Einmalig gegebenes Colestyramin oder Colestipol bindet Hydrochlorothiazid und vermindert seine Aufnahme aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 % bzw. 43 %.

Sulfonamid-Diuretika sollten mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.

Kortikoide, ACTH, Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, stimulierende Laxantien: Bei gemeinsamer Gabe mit Hydrochlorothiazid kann erhöhter Elektrolytverlust auftreten, insbesondere Hypokaliämie.

Calciumsalze: Erhöhte Calciumspiegel im Serum infolge einer verringerten Ausscheidung können bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika auftreten.

Herzglykoside: Eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigt das Auftreten von Digitalis-bedingten Herzarrhythmien.

Arzneimittel, die "Torsades de Pointes” auslösen können: Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Hydrochlorothiazid zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die "Torsades de Pointes” auslösen können, wie z. B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie "Torsades de Pointes” auslösen.

Vasokonstriktorische Amine (z. B. Epinephrin):Mögliches vermindertes Ansprechen auf vasokonstriktorische Amine, allerdings nicht so stark, dass die gemeinsame Gabe mit Hydrochlorothiazid ausgeschlossen werden muss.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin): Möglicherweise erhöhte Empfindlichkeit gegenüber dem Muskelrelaxans bei gemeinsamer Gabe mit Hydrochlorothiazid.

Amantadin:Thiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.

Arzneimittel zur Behandlung der Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol): Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serumharnsäurespiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid‑ oder Sulfinpyrazon-Dosis kann notwendig werden. Die gleichzeitige Gabe mit Thiaziddiuretika kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol erhöhen.

Andere wechselwirkungen

Laboruntersuchungen: Durch ihre Wirkung auf den Calciumstoffwechsel können Thiazide einen Nebenschilddrüsenfunktionstest verfälschen.

Zofenopril/Hydrochlorothiazid-Kombination

Zusätzlich zu den für die Einzelwirkstoffe genannten Wechselwirkungen sollte Folgendes beachtet werden:

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Lithium:Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität von ACE-Hemmern steigern.

Daher wird von der gemeinsamen Gabe von Bifril Plus und Lithium abgeraten. Sollte sich diese Kombination dennoch als notwendig erweisen, müssen die Serum-Lithium-Spiegel sorgfältig überwacht werden.

Klinische Chemie: Thiazide können den PBI-Spiegel (proteingebundenes Jod) verringern, ohne dass Anzeichen für eine Störung der Schilddrüsenfunktion vorliegen.

Gleichzeitige Anwendung, DIE Vorsicht erfordert

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAR) (einschließlich Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag): Die Anwendung nicht-steroidaler entzündungshemmender Arzneimittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern und Diuretika verringern. Weiterhin wurde berichtet, dass NSAR und ACE-Hemmer eine additive Wirkung auf die Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels haben können, während die Nierenfunktion vermindert werden kann. Im Prinzip sind diese Wirkungen reversibel und treten insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen auftreten, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z. B. älteren oder dehydrierten Patienten.

Alkohol: Verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid.

Trimethoprim: Die gemeinsame Gabe von ACE-Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim erhöht das Risiko einer Hyperkalzämie.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bifril Plus sollte im ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Wenn eine Schwangerschaft geplant oder festgestellt wird, sollte umgehend mit einer Alternativbehandlung begonnen werden. Kontrollierte Studien mit ACE-Hemmern wurden an Menschen nicht durchgeführt, aber in einer begrenzten Anzahl von Fällen, in denen Schwangere im ersten Trimenon exponiert waren, wurden keine Missbildungen festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Bifril Plus ist im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Nach ACE-Hemmer-Einnahme während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft kann es beim Neugeborenen zu Hypotonie, Nierenversagen, Gesichts‑ oder Schädeldeformationen und/oder zum Tod kommen. Über eine maternale Oligohydramnie als Folge einer verringerten Nierenfunktion des Fötus wurde berichtet, in deren Folge Gliedmaßenverkürzungen, Gesichts- und Schädeldeformationen, Lungenhypoplasie und intrauterine Wachstumsverzögerung auftraten.

Sollte es ab dem zweiten Schwangerschaftstrimenon zu einer Exposition mit Bifril Plus gekommen sein, werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, die ACE-Hemmern im Mutterleib ausgesetzt waren, sollten engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie kontrolliert werden.

Thiazide überwinden die Plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Sie können beim Fötus Elektrolytstörungen und möglicherweise andere, bei Erwachsenen aufgetretene Wirkungen hervorrufen. Über Fälle von neonataler Thrombozytopenie sowie fötaler oder neonataler Gelbsucht nach Thiazidtherapie der Mutter wurde berichtet.

Stillzeit

Bifril Plus ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Zofenopril und Thiazide werden in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Die Anwendung von Thiaziden während der Stillzeit wurde mit einer Verminderung oder sogar einer Unterdrückung der Milchproduktion, mit Hypokaliämie sowie einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamid-Derivaten und Kernikterus in Verbindung gebracht.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen sollte daran gedacht werden, dass gelegentlich Schläfrigkeit, Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien mit 597 Patienten, randomisiert für die Einnahme der Kombination Zofenopril und Hydrochlorothiazid, wurden keine für dieses Kombinationsarzneimittel untypischen Nebenwirkungen beobachtet. Es traten nur Nebenwirkungen auf, über die bereits früher bei Zofenopril-Hemicalcium oder Hydrochlorothiazid berichtet worden war. Die Inzidenz der Nebenwirkungen zeigte keine Korrelation mit Geschlecht oder Alter der Patienten.

Die nachfolgende Tabelle enthält alle Nebenwirkungen, die während klinischer Prüfungen als zumindest wahrscheinlich-möglicherweise durch die Behandlung mit Zofenopril-Hemicalcium/Hydrochlorothiazid 30/12,5 mg bedingt berichtet worden sind. Sie sind aufgeführt nach Organsystemklassen und geordnet nach Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1000, < 1/100), selten ( 1/10000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich:	Infektion, Bronchitis, Pharyngitis
Stoffwechsel‑ und Ernährungsstörungen
Gelegentlich:	Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hyperurikämie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich:	Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Schwindel, Kopfschmerzen
Gelegentlich:	Schläfrigkeit, Synkope, erhöhter Muskeltonus
Herzerkrankungen
Gelegentlich:	Angina pectoris, Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, Herzklopfen
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:	Hitzewallungen, Hypotonie, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege
Häufig:	Husten
Gelegentlich:	Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich:	Übelkeit, Verdauungsstörungen, Gastritis, Gingivitis, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen
Erkrankungen der Haut
Gelegentlich:	Angioneurotisches Ödem, Psoriasis, Akne, trockene Haut, Pruritus, Urtikaria
Skelettmuskulatur‑ und Knochenerkrankungen
Gelegentlich:	Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich:	Polyurie
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich:	Schwäche, Grippe-ähnliche Beschwerden, periphere Ödeme
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich:	Erektile Dysfunktion
Untersuchungen
Gelegentlich:	Erhöhte Kreatinin-Werte, erhöhte Leberfunktions-Werte

Zusätzliche Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen:

Bekannte, bei der Monotherapie mit den einzelnen Wirkstoffen aufgetretene Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Bifril Plus auftreten können:

Zofenopril

Die am häufigsten in klinischen Studien mit Zofenopril beobachteten, für ACE-Hemmer typischen Nebenwirkungen sind:

Erkrankungen des Nervensystems: Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen;

Erkrankungen der Atemwege: Häufig: Husten;

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Übelkeit/Erbrechen;

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Gelegentlich: Hautausschlag, Selten: Angioödeme;

Skelettmuskulatur‑ und Knochenerkrankungen: Gelegentlich: Muskelkrämpfe;

Allgemeine Erkrankungen: Häufig: Müdigkeit, Schwäche.

Die folgenden Nebenwirkungen sind in Zusammenhang mit einer Behandlung mit ACE-Hemmern aufgetreten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Bei einigen Patienten wurden Verminderungen von Hämoglobin, Hämatokrit, der Blutplättchenzahl und der weißen Blutzellen beobachtet; einschließlich Agranulozytose und Panzytopenie. Bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel gibt es Berichte über hämolytische Anämien.

Erkrankungen des Nervensystems/Psychiatrische Erkrankungen: Gelegentlich Kopfschmerzen, Schwindel; selten Depressionen, Stimmungsänderungen, Schlafstörungen, Parästhesien, erektile Dysfunktion, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheitszustände, Tinnitus, verschwommenes Sehen und Geschmacksstörungen.

Herz- und Gefäßerkrankungen: Nach Therapiebeginn oder Dosiserhöhung wurde starker Blutdruckabfall beobachtet, insbesondere bei bestimmten Risikogruppen (siehe Abschnitt 4.4). Symptome wie Schwindel, Schwächegefühl, Visusverminderung, selten mit Bewusstseinsstörungen (Synkope), können auftreten.

Im Zusammenhang mit Blutdruckabfall unter ACE-Hemmer-Therapie wurde über einzelne Fälle von Tachykardie, Herzklopfen, Arrhythmien, Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorischen ischämischen Attacken und zerebralen Blutungen berichtet.

Selten wurden über Hitzewallungen berichtet.

Sehr selten wurden periphere Ödeme, orthostatische Hypotonie und Brustschmerzen beobachtet.

Erkrankungen der Atemwege: Es wurde nachgewiesen, dass ACE-Hemmer bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten Husten hervorrufen. Selten wurde über Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, Bronchitis und Bronchospasmus berichtet. In Einzelfällen waren beim Auftreten eines angioneurotischen Ödems die oberen Luftwege miteinbezogen, was zu Atemwegsobstruktionen mit tödlichem Ausgang geführt hat.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts/Leber- und Gallenerkrankungen: Selten können Glossitis, gelegentlich Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung und Mundtrockenheit auftreten.

Einzelne Fälle von cholestatischem Ikterus, Hepatitis, Pankreatitis und Ileus wurden in Zusammenhang mit ACE-Hemmern beschrieben.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: ACE-Hemmer wurden mit dem Auftreten eines angioneurotischen Ödems bei einer kleinen Gruppe von Patienten in Zusammenhang gebracht, wobei Gesicht und Mund-Rachenraum-Gewebe involviert waren. Gelegentlich treten allergische und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Psoriasis-ähnliche Effloreszenzen und Alopezie auf. Diese Erscheinungen können mit Fieber, Muskel- und Gelenkschmerzen, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen. Selten wurde über vermehrtes Schwitzen berichtet.

Skelettmuskulatur- und Knochenerkrankungen: Gelegentlich können Muskelschmerzen und Muskelkrämpfe auftreten.

Erkrankungen der Nieren: Niereninsuffizienz kann auftreten oder verstärkt werden. Über akutes Nierenversagen ist berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). Selten traten Miktionsstörungen auf.

Allgemeine Erkrankungen: Gelegentlich wurde über Müdigkeit berichtet.

Untersuchungen: Nach Absetzen reversible Erhöhungen des Blutharnstoff und Plasmakreatininspiegels können auftreten, insbesondere bei bestehender Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz und renovaskulärer Hypertonie. Ebenso wurde über Erhöhungen der Serumspiegel von Leberenzymen und Bilirubin berichtet.

Hydrochlorothiazid

Nebenwirkungen, über die bei Anwendung von Hydrochlorothiazid alleine berichtet wurden, sind:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression.

Psychiatrische Erkrankungen: Schlafstörungen, Depressionen.

Erkrankungen des Nervensystems: Innere Unruhe, Benommenheit, Drehschwindel, Parästhesien.

Augenerkrankungen: Xanthopsie, vorübergehend verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen: kardiale Arrhythmien.

Gefäßerkrankungen: orthostatische Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege: Atemnot (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Anorexie, Appetitlosigkeit, Magenbeschwerden, Diarrhö, Obstipation, Speicheldrüsenentzündung, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen: Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: photosensitive Reaktionen, Rötung, kutane Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Urtikaria, nekrotisierende Angiitis (Gefäßentzündung, kutane Gefäßentzündung), anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur- und Knochenerkrankungen: Muskelspasmen, Schwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: renale Dysfunktion, intestinale Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen: Fieber.

Untersuchungen: Hyperglykämie, Glucosurie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (einschließlich Hyponatriämie und Hypokaliämie), Erhöhung der Cholesterin‑ und Triglycerid-Werte im Blut.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome von Überdosierung sind schwere Hypotonie, Schock, Benommenheit, Bradykardie, Störungen im Elektrolythaushalt und Nierenversagen.

Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend. Nach Einnahme einer Überdosis sollte der Patient unter strenge Kontrolle gestellt werden, vorzugsweise in einer Intensivstation. Serum-Elektrolyte und Kreatinin sind häufig zu kontrollieren. Therapeutische Maßnahmen hängen von der Art und Schwere der Symptome ab. Wenn die Einnahme unmittelbar zuvor erfolgte, können resorptionsvermindernde Maßnahmen wie Magenspülung und Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat eingeleitet werden. Bei akutem Blutdruckabfall sollte der Patient in Schocklage gebracht werden; eine adäquate Anwendung von Volumenexpandern und/oder Behandlung mit Angiotensin II ist zu erwägen. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten durch Gabe von Atropin behandelt werden. Die Anwendung eines Schrittmachers ist in Betracht zu ziehen. ACE-Hemmer sind dialysierbar, jedoch ist die Anwendung von high-flux-Polyacrylnitril-Membranen zu vermeiden.

Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist verbunden mit Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und Dehydratation aufgrund exzessiver Diurese. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Eine Hypokaliämie kann zu Muskelspasmen und/oder – bei gleichzeitiger Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika – zu ausgeprägten kardialen Arrhythmien führen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika
ATC-Code: C09B A

Kombination aus Zofenopril und Hydrochlorothiazid

Bifril Plus ist eine fixe Kombination aus Zofenopril, einem Hemmstoff des Angiotensin Converting Enzymes (ACE), und Hydrochlorothiazid, einem Thiazid-Diuretikum. Beide Bestandteile ergänzen sich durch ihren Wirkmechanismus und haben eine additive antihypertensive Wirkung.

Zofenopril ist ein Sulfhydryl-ACE-Hemmer, der das Enzym hemmt, welches die Umwandlung von Angiotensin I in das vasokonstriktorisch wirkende Peptid Angiotensin II katalysiert. Das führt zu verringerter vasokonstriktorischer Aktivität und verminderter Aldosteron-Sekretion. Letzteres kann zu einer erhöhten Kaliumkonzentration im Serum führen, zusammen mit Natrium- und Flüssigkeitsverlust. Die Aufhebung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion führt zu einer Erhöhung der Plasmarenin-Aktivität. Es wird angenommen, dass der Mechanismus der Blutdrucksenkung von Zofenopril primär auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beruht. ACE ist identisch mit der Kininase II, einem Enzym, das Bradykinin, ein potent vasodilatatorisch wirkendes Peptid, abbaut. Dieses spielt offenbar bei der therapeutischen Wirkung der ACE-Hemmer eine Rolle.

Hydrochlorothiazid ist ein diuretisch und antihypertensiv wirkender Stoff. Es beeinflusst die im distalen renalen Tubulus stattfindende Elektrolyt-Wiederaufnahme. Hydrochlorothiazid erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chlorid zu ungefähr gleichen Anteilen. Die Natriurese kann mit dem Verlust gewisser Mengen von Kalium und Bicarbonat einhergehen. Die gemeinsame Gabe mit Zofenopril führt – wahrscheinlich durch die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems – zu einer Umkehrung des mit diesen Diuretika verbundenen Kaliumverlustes. Die Diurese beginnt etwa 2 Stunden nach Hydrochlorothiazid-Gabe, erreicht den Höhepunkt nach ca. 4 Stunden und dauert etwa 6 bis 12 Stunden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die gemeinsame Gabe von Zofenopril und Hydrochlorothiazid hat geringen oder keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der einzelnen Wirkstoffe. Die Kombinationstablette ist bioäquivalent zu der gleichzeitigen Gabe der beiden Monosubstanzen.

Zofenopril

Zofenopril ist ein Prodrug, da die aktive Komponente die aus der Thioester-Hydrolyse hervorgehende freie Thiol-Verbindung Zofenoprilat ist.

Resorption

Zofenopril wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert und unterliegt einer nahezu vollständigen Umwandlung zu Zofenoprilat. Maximale Blutspiegel werden 1,5 h nach oraler Gabe von Zofenopril erreicht. Die Einzeldosiskinetik verläuft im Dosisbereich von 10 – 80 mg Zofenopril-Hemicalcium linear. Nach Gabe von 15 – 60 mg Zofenopril-Hemicalcium über 3 Wochen trat keine Akkumulation auf. Nahrungsaufnahme verringert die Geschwindigkeit, aber nicht das Ausmaß der Resorption. Die AUCs von Zofenoprilat sind vor und nach Nahrungsaufnahme nahezu identisch.

Verteilung

Circa 88 % der ex vivo gemessenen zirkulierenden Radioaktivität aus einer radioaktiv markierten Dosis Zofenopril ist an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 96 Liter.

Metabolismus

Acht Metaboliten, 76 % der Urinradioaktivität, wurden nach einer radioaktiv markierten Dosis Zofenopril im menschlichen Urin identifiziert. Der Hauptmetabolit ist Zofenoprilat (22 %). Dieser wird über verschiedene Stoffwechselwege, wie Glucuronid-Konjugation (17 %), Zyklisierung und Glucuronid-Konjugation (13 %), Cystein-Konjugation (9 %) und S-Methylierung der Thiol-Gruppe (8 %), metabolisiert.

Ausscheidung

Intravenös gegebenes radioaktiv markiertes Zofenoprilat wird über den Urin (76 %) und über den Faeces (16 %) ausgeschieden, während oral angewendetes radioaktiv markiertes Zofenopril zu 69 % mit dem Urin und zu 26 % mit den Faeces ausgeschieden wird, was auf zwei Eliminationswege (Niere und Leber) hinweist. Nach oraler Gabe von Zofenopril beträgt die Halbwertszeit von Zofenoprilat 5,5 Stunden und die Gesamt-Körper-Clearance 1300 ml/min.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakokinetik bei Nierenfunktionsstörungen

Ein Vergleich wichtiger pharmakokinetischer Parameter von Zofenoprilat, gemessen nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Zofenopril, ergab, dass Patienten mit leichter Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance > 45 und < 90 ml/min) Zofenopril aus dem Körper ebenso schnell eliminieren wie Patienten mit normaler Kreatinin-Clearance (> 90 ml/min).

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenschädigung

(7 – 44 ml/min) ist die Ausscheidungsrate auf etwa 50 % des Normalwertes reduziert.

Bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung mit Hämo- bzw. Peritonealdialyse ist die Ausscheidungsrate auf 25 % der Normalwerte reduziert.

Pharmakokinetik bei Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen, denen Einzeldosen von radioaktiv markiertem Zofenopril gegeben wurden, stimmten c_max- und t_max-Werte für Zofenoprilat mit denen normaler Probanden überein. Jedoch lagen die AUC-Werte bei Zirrhose-Patienten doppelt so hoch wie bei normalen Probanden, so dass Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen die Hälfte der gewöhnlichen Anfangsdosis Zofenopril gegeben werden sollte.

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Zofenopril und Zofenoprilat vor; aus diesem Grunde ist Zofenopril bei diesen Patienten kontraindiziert.

Hydrochlorothiazid

Resorption

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe gut resorbiert (65 bis 75 %). Plasmakonzentrationen verhalten sich linear zur angewendeten Dosis. Die Resorption von Hydrochlorothiazid hängt ab von der Dauer der intestinalen Passage; sie ist erhöht bei langsamer Passage, z. B. wenn es zusammen mit Nahrung eingenommen wird. Durch Kontrolle der Plasmakonzentrationen über 24 Stunden wurde festgestellt, dass die Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden variiert und maximale Plasmakonzentrationen 1 bis 5 Stunden nach der Einnahme vorlagen.

Verteilung

Thiazide werden breit in Körperflüssigkeiten verteilt und extensiv (92 %) an Plasmaproteine gebunden, insbesondere an Albumin, wobei die substituierten Moleküle die höchste Bindung aufweisen. Dies führt zu einer geringeren renalen Clearance als bei den früheren Verbindungen und damit zu einer längeren Wirkdauer. Zwischen der Plasmakonzentration von Hydrochlorothiazid und dem Ausmaß der Blutdrucksenkung konnte kein Zusammenhang festgestellt werden.

Ausscheidung

Hydrochlorothiazid wird primär renal eliminiert. Der Hauptanteil des Thiazides wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden; mehr als 95 % des Hydrochlorothiazid erscheinen dort unverändert innerhalb von 3 – 6 Stunden nach Einnahme. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist die Plasmakonzentration von Hydrochlorothiazid erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert. Hydrochlorothiazid überwindet die Plazentaschranke, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur akuten Toxizität, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität zeigte die fixe Kombination Zofenopril/Hydrochlorothiazid keine speziellen Risiken für die Anwendung beim Menschen.

In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen zeigte die Kombination aus Zofenopril und Hydrochlorothiazid keine Anzeichen für Teratogenität. Allerdings hat die Kombination bei trächtigen Ratten und Kaninchen die durch Zofenopril allein bedingte maternale Toxizität deutlich erhöht.

Mit der Kombination Zofenopril/Hydrochlorothiazid wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten mit Zofenopril allein zeigten keine Anzeichen für Karzinogenität.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Sonstige Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hülle:

Opadry Pink 02B24436, bestehend aus:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-oxid (E 172)

Macrogol 6000

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVDC-beschichtete PVC/Aluminium-Blisterpackungen.

30, 50 oder 100 Filmtabletten/Packung

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

1611 Luxembourg

Luxemburg

F5 8. Zulassungsnummer

60255.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält eine Zubereitung aus Stoffen, deren Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.