Bisoprolol Accord 5 Mg Filmtabletten
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bisoprolol Accord 2,5 mg Filmtabletten Bisoprolol Accord 5 mg Filmtabletten Bisoprolol Accord 10 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Für 2,5 mg:
Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Bisoprololfumarat (Ph. Eur.).
Für 5 mg:
Jede Filmtablette enthält 5 mg Bisoprololfumarat (Ph. Eur.).
Für 10 mg:
Jede Filmtablette enthält 10 mg Bisoprololfumarat (Ph. Eur.).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette Für 2,5mg:
Weiße bis beigefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „bl“ auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.
Der Durchmesser der Tablette beträgt ca. 5,6 mm.
Für 5 mg:
Weiße bis beigefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „b2“ auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.
Der Durchmesser der Tablette beträgt ca. 7,2 mm.
Für 10 mg:
Weiße bis beigefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „b3“ auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.
Der Durchmesser der Tablette beträgt ca. 8,8 mm.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der stabilen, chronischen Herzinsuffizienz bei eingeschränkter systolischer Linksventrikelfunktion zusätzlich zu ACE-Hemmern und Diuretika und gegebenenfalls mit Herzglykosiden. (weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.)
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Standardtherapie der chronischen Herzinsuffizienz besteht aus einem ACE-Hemmer (oder einem Angiotensin-Rezeptor-Blocker bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern), einem Betablocker, Diuretika und, sofern angezeigt, Herzglykosiden. Das Krankheitsbild des Patienten sollte stabil sein (ohne akute Herzinsuffizienz), wenn die Behandlung mit Bisoprolol begonnen wird.
Es wird empfohlen, dass der behandelnde Arzt über Erfahrungen in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz verfügt.
Eine vorübergehende Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Hypotonie oder Bradykardie können während und nach der Titrationsphase auftreten.
Dosierung
Titrationsphase
Bei der Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol ist eine Titrationsphase erforderlich.
Die Behandlung mit Bisoprolol muss mit einer schrittweisen Aufdosierung nach folgendem Schema begonnen werden:
- 1,25 mg einmal täglich für 1 Woche - wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf
- 2,5 mg einmal täglich für eine weitere Woche - wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf
- 3,75 mg einmal täglich für eine weitere Woche - wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf
- 5 mg einmal täglich für die folgenden 4 Wochen - wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf
- 7,5 mg einmal täglich für die folgenden 4 Wochen - wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf
- 10 mg einmal täglich als Erhaltungstherapie.
Die maximale empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg.
Während der Titrationsphase wird eine engmaschige Kontrolle der Vitalzeichen (Herzfrequenz, Blutdruck) und der Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz empfohlen. Symptome können schon innerhalb des ersten Tages nach Therapiebeginn auftreten.
Dosisanpassung
Wenn die maximale empfohlene Dosis nicht vertragen wird, ist eine schrittweise Dosisreduktion zu erwägen.
Falls eine vorübergehende Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Hypotonie oder Bradykardie auftritt, empfiehlt es sich, die Dosierung der Begleitmedikation neu festzulegen. Es kann aber auch erforderlich sein, vorübergehend die Dosis von Bisoprolol zu reduzieren oder ein Absetzen der Therapie mit Bisoprolol in Erwägung zu ziehen.
Eine Wiederaufnahme bzw. Wiederaufdosierung von Bisoprolol sollte prinzipiell erwogen werden, wenn sich der Zustand des Patienten wieder stabilisiert hat.
Wenn ein Absetzen erwogen wird, empfiehlt sich eine schrittweise Verringerung der Dosis, da sich der Zustand des Patienten bei abruptem Absetzen akut verschlechtern kann.
Die Therapie der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol ist generell eine Langzeitbehandlung.
Besondere Patientengruppen
Störungen der Nieren- und Leberfunktion
Es liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor. Die Dosissteigerung sollte bei diesen Patienten daher mit besonderer Vorsicht erfolgen
Ältere Patienten
Normalerweise ist keine Dosisanpassung notwendig.
Kinder unter 12 Jahren und Jugendliche
Es gibt keine Therapieerfahrungen mit Bisoprolol bei Kindern und Jugendlichen. Aus diesem Grunde kann eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen werden.
Art der Anwendung:
Bisoprolol-Tabletten sollten morgens unzerkaut mit etwas Flüssigkeit und gegebenenfalls etwas Nahrung eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Bisoprolol ist kontraindiziert bei Patienten mit
- akuter Herzinsuffizienz oder während einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine intravenöse Therapie mit inotropen Substanzen erfordert
- kardiogenem Schock
- AV-Block II. oder III. Grades (ohne Herzschrittmacher)
- Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom)
- sinuatrialem Block
- symptomatischer Bradykardie
- symptomatischer Hypotonie
- schwerem Asthma bronchiale oder schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
- schweren Formen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder schweren Formen des Raynaud-Syndroms
- unbehandeltem Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4)
- metabolischer Azidose
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol erfordert eine schrittweise Dosistitration.
Besonders bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit darf die Bisoprolol-Therapie ohne zwingende Indikation nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzerkrankung führen kann.
Zu Beginn und bei der Beendigung der Behandlung mit Bisoprolol ist eine regelmäßige Überwachung des Patienten notwendig. Zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung siehe Abschnitt 4.2.
Es existieren keine therapeutischen Erfahrungen mit Bisoprololfumarat zur Behandlung der Herzinsuffizienz bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen oder Störungen:
- insulinpflichtiger Diabetes mellitus (Typ I)
- schwere Nierenfunktionsstörung
- schwere Leberfunktionsstörung
- restriktive Kardiomyopathie
- kongenitale Herzerkrankung
- hämodynamisch relevante Herzklappenerkrankung
- Herzinfarkt innerhalb der letzten drei Monate.
Bisoprolol darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:
- Bronchospasmus (Bronchialasthma, obstruktive Atemwegserkrankungen)
- Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten. Hypoglykämiesymptome (z. B. Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) können verschleiert werden.
- strengem Fasten
- laufender Desensibilisierungstherapie.
Wie andere Betablocker kann auch Bisoprolol die Sensibilität gegenüber Allergenen und den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen steigern. Die Behandlung mit Adrenalin bringt nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung.
- AV-Block 1. Grades
- Prinzmetal-Angina
- peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Es kann möglicherweise und insbesondere bei Therapiebeginn zu einer Verstärkung der Beschwerden kommen.
- Allgemeinanästhesie.
Bei Patienten, die eine Vollnarkose erhalten, reduziert die Blockade der Beta-Rezeptoren das Auftreten von Arrhythmien und einer myokardialen Ischämie während der Narkoseeinleitung und Intubation sowie in der postoperativen Phase. Es wird gegenwärtig empfohlen, eine bestehende Therapie mit Betablockern bei Operationen nicht zu beenden. Der Anästhesist muss über die Betablockade unterrichtet sein, da es durch potenzielle Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu Bradyarrhythmien und zur Dämpfung von Reflextachykardien und der Reflexmechanismen zur Kompensation von Blutverlusten kommen kann. Falls das Absetzen der Betablockertherapie vor der Operation erforderlich ist, sollte dies ausschleichend erfolgen und bis ca. 48 Stunden vor der Narkose abgeschlossen sein.
Die Kombination von Bisoprolol mit Calciumantagonisten des Verapamil- oder Diltiazem- Typs, mit Klasse-I-Antiarrhythmika und mit zentral angreifenden Antihypertensiva wird generell nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).
Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörungen, die Symptome verursachen können, sollte eine begleitende bronchodilatatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegswiderstandes bei Patienten mit Asthma auftreten und daher eine Dosiserhöhung des ß2-Sympathomimetikums erforderlich werden.
Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Anamnese sollten Betablocker (z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erhalten.
Bei Patienten mit Phäochromozytom darf Bisoprolol erst nach Blockade der Alpha-Rezeptoren angewendet werden.
Unter Behandlung mit Bisoprolol können die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiert werden.
Die Anwendung von Bisoprolol Accord kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Bisoprolol Accord als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Nicht empfohlene gleichzeitige Anwendung
> Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und in geringerem Ausmaß vom Diltiazem-Typ: Kontraktilität und atrioventrikuläre Erregungsüberleitung können negativ beeinflusst werden. Die intravenöse Gabe von Verapamil kann bei Patienten unter Betablockertherapie zu ausgeprägter Hypotonie und AV-Blockade führen.
> Klasse-I-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Disopyramid, Lidocain, Phenytoin, Flecainid und Propafenon): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit und der negativ inotropen Wirkung.
> Zentral wirksame Antihypertensiva wie Clonidin und andere (z. B. Methyldopa, Moxonidin, Rilmenidin): Die Kombinationstherapie mit zentral wirksamen Antihypertensiva kann über eine Verringerung des zentralen Sympathikotonus (Reduktion von Herzfrequenz und Herzzeitvolumen, Vasodilatation) zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen. Bei abruptem Absetzen kann, insbesondere vor Beendigung der Betablockertherapie, das Risiko einer „ReboundHypertonie“ erhöht sein.
Gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht
> Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z. B. Felodipin und Amlodipin): Die gleichzeitige Anwendung kann das Hypotonierisiko steigern und eine Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.
> Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron): Der Effekt auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann verstärkt werden.
> Topische Betablocker (z. B. Augentropfen zur Glaukom-Behandlung) können die systemische Wirkung von Bisoprolol verstärken.
> Parasympathomimetika: Bei gleichzeitiger Anwendung können die atrioventrikuläre Überleitungszeit verlängert und das Bradykardierisiko erhöht sein.
> Insulin und orale Antidiabetika: Der blutzuckersenkende Effekt wird verstärkt. Durch Blockade der Beta-Adrenozeptoren können die Zeichen einer Hypoglykämie verschleiert werden.
> Narkosemittel: Abschwächung der Reflextachykardie und erhöhtes Hypotonierisiko (weitere Informationen zur Allgemeinanästhesie siehe auch Abschnitt 4.4).
> Digitalisglykoside: Abnahme der Herzfrequenz, Verlängerung der atrioventrikulären Überleitungszeit.
> Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) können die blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol verringern.
> Beta-Sympathomimetika (z. B. Isoprenalin, Dobutamin): Die Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen führen.
> Sympathomimetika, die sowohl Beta- als auch Alpharezeptoren stimulieren, (z. B. Noradrenalin, Adrenalin): In Kombination mit Bisoprolol können sich die durch Alpha-Adrenozeptoren vermittelten vasokonstriktorischen Effekte dieser Wirkstoffe offenbaren und in der Folge zu einer Erhöhung des Blutdrucks und Verstärkung einer vorbestehenden Claudicatio intermittens führen. Solche Wechselwirkungen sind bei nicht-selektiven Betablockern wahrscheinlicher.
> Die gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva sowie anderer Arzneimittel mit blutdrucksenkendem Potenzial (z. B. trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine) kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten
> Mefloquin: erhöhtes Bradykardierisiko
> Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAOB-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung des Betablockers, aber auch Gefahr einer hypertensiven Krise.
> Rifampicin: Leichte Verkürzung der Halbwertszeit von Bisoprolol, möglicherweise aufgrund einer Induktion von Enzymen, die das Arzneimittel in der Leber abbauen. Normalerweise ist keine Dosisanpassung erforderlich.
> Ergotamin-Derivate: Verschlechterung von peripheren Durchblutungsstörungen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich negativ auf Schwangerschaft und/oder Fetus/Neugeborenes auswirken. Generell vermindern Betablocker die Plazentaperfusion, wodurch es zu Wachstumsverzögerung und intrauterinem Tod des Fetus, Fehlgeburt oder vorzeitiger Wehentätigkeit kommen kann. Unerwünschte Wirkungen (z. B. Hypoglykämie oder Bradykardie) können sowohl beim Fetus als auch beim Neugeborenen auftreten. Sofern die Behandlung mit einem Beta-Adrenozeptorenblocker erforderlich ist, sind Beta-1-selektive Adrenozeptorenblocker zu bevorzugen.
Bisoprolol sollte in der Schwangerschaft nur nach strenger Indikationsstellung eingesetzt werden. Ist eine Therapie mit Bisoprolol erforderlich, sollten uteroplazentare Durchblutung und fetales Wachstum kontrolliert werden. Bei negativen Auswirkungen auf Schwangerschaft oder Fetus sollten Therapiealternativen erwogen werden. Das Neugeborene muss sorgfältig überwacht werden. Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie treten in der Regel innerhalb der ersten 3 Lebenstage auf.
Stillzeit
Es liegen keine Daten hinsichtlich des Übertritts von Bisoprolol in die Muttermilch vor. Das Stillen während der Anwendung von Bisoprolol wird daher nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
In einer Studie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zeigte Bisoprolol keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit. Trotzdem kann aufgrund der individuell unterschiedlichen Reaktionen auf das Arzneimittel die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung sowie bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)
Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeiten aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Untersuchungen:
Selten: Erhöhung der Triglyceride, Erhöhung der Leberenzyme (GOT, GPT)
Herzerkrankungen:
Sehr häufig: Bradykardie
Häufig: Verschlechterung der Herzinsuffizienz
Gelegentlich: AV-Überleitungsstörungen
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Schwindelgefühl*, Kopfschmerzen*
Selten: Synkope
Augenerkrankungen:
Selten: verminderter Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten)
Sehr selten: Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Selten: Hörstörungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Gelegentlich: Bronchospasmus bei Patienten mit Asthma bronchiale oder obstruktiven Atemwegserkrankungen in der Anamnese Selten: allergische Rhinitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Juckreiz, Flush, Exanthem
Sehr selten: Haarausfall.Betablocker können eine Psoriasis auslösen, verschlechtern oder zu
psoriasiformen Exanthemen führen
Skelettmuskel- und Bindegewebserkrankungen:
Gelegentlich: Muskelschwäche, Muskelkrämpfe
Gefäßerkrankungen:
Häufig: Kältegefühl und Taubheit in den Extremitäten, Hypotonie Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie
Allgemeine Erkrankungen:
Häufig: Asthenie, Müdigkeit
Leber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Hepatitis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Selten: Potenzstörungen
Psychiatrische Erkrankungen:
Gelegentlich: Schlafstörungen, Depressionen Selten: Alpträume, Halluzinationen
Meldung des Verdachts von Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Überdosierungen, d. h. Einnahme von 15 mg täglich statt 7,5 mg, führten zu einem AVBlock III. Grades, Bradykardie und Schwindelerscheinungen. Die häufigsten bei Betablocker-Überdosierung zu erwartenden Anzeichen sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Hypoglykämie. Es gibt nur wenig Erfahrungen mit einer Überdosierung von Bisoprolol. Bisher wurden einige wenige Fälle einer Überdosierung von Bisoprolol berichtet, mit Anzeichen einer Bradykardie und/oder Hypotonie. Alle Patienten erholten sich jedoch. Die Empfindlichkeit gegenüber einer hohen Bisoprolol-Einzeldosis ist interindividuell stark unterschiedlich, wobei Patienten mit Herzinsuffizienz wahrscheinlich besonders empfindlich reagieren. Daher muss bei herzinsuffizienten Patienten unbedingt eine langsame Dosissteigerung entsprechend dem Dosierungsschema (siehe Abschnitt 4.2) erfolgen.
Bei einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Bisoprolol im Allgemeinen beendet und eine supportive und symptomatische Therapie eingeleitet werden. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schließen.
Basierend auf den erwarteten pharmakologischen Wirkungen und den Empfehlungen für andere Betablocker sollten - soweit klinisch erforderlich - die folgenden allgemeinen Maßnahmen ergriffen werden.
Bradykardie: intravenöse Gabe von Atropin. Bei unzureichender Wirkung kann vorsichtig Isoprenalin oder eine andere positiv chronotrop wirkende Substanz eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann ein passagerer Herzschrittmacher notwendig sein.
Hypotonie: intravenöse Gabe von Flüssigkeit und Vasokonstriktoren. Auch die intravenöse Gabe von Glucagon kann sinnvoll sein.
AV-Block (2. oder 3. Grades): Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und sollten mit Isoprenalin-Infusionen oder einem passageren Herzschrittmacher behandelt werden.
Akute Verschlechterung der Herzinsuffizienz: intravenöse Gabe von Diuretika, positiv inotrop wirkenden Substanzen und Vasodilatatoren.
Bronchospasmus: Gabe von Bronchodilatatoren wie z. B. Isoprenalin, Beta-2-Sympathomimetika und/oder Aminophyllin.
Hypoglykämie: intravenöse Gabe von Glucose.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonist, selektiv
ATC-Code: C07AB07
Wirkmechanismus
Bisoprolol ist ein potenter, hoch beta1-selektiver adrenerger Antagonist und besitzt weder intrinsische stimulierende noch relevante membranstabilisierende Eigenschaften. Bisoprolol weist eine sehr geringe Affinität zu den Beta-2-Rezeptoren in der glatten Bronchial- und Gefäßmuskulatur und nur eine geringe Affinität zu den an der Stoffwechselregulation beteiligten Beta-2-Rezeptoren auf. Daher ist im Allgemeinen nicht mit einer Beeinflussung des Atemwegswiderstandes oder der Beta-2-vermittelten Stoffwechselvorgänge durch Bisoprolol zu rechnen. Die Beta-1-Selektivität geht über den therapeutischen Dosisbereich hinaus.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In die CIBIS-II-Studie wurden 2.647 Patienten eingeschlossen, wovon 83 % (n = 2202) der NYHA-Klasse III und 17 % (N = 445) der NYHA-Klasse IV zugeordnet wurden. Die Patienten hatten eine stabile symptomatische systolische Herzinsuffizienz (mit einer echokardiografisch gemessenen Auswurffraktion von <35 %). Die Gesamtsterblichkeit wurde von 17,3 % auf 11,8 % gesenkt, die relative Reduktion betrug 34 %. Zudem wurde eine Abnahme der Häufigkeit von plötzlichen Todesfällen (3,6 % vs. 6,3 %; relative Reduktion 44 %) und eine Abnahme der Krankenhauseinweisungen aufgrund einer Dekompensation der Herzinsuffizienz (12 % vs. 17,6 %; relative Reduktion 36 %) beobachtet. Außerdem ergab sich eine signifikante Verbesserung des Funktionsstatus der Patienten gemäß der NYHA-Klassifizierung. Aufgrund Bradykardie (0,53 %), Hypotonie (0,23 %) oder akuter Dekompensation (4,97 %) wurden zu Beginn der BisoprololTherapie und während der Titrationsphase Patienten stationär eingewiesen. Dies war jedoch nicht häufiger der Fall als in der Placebo-Gruppe (0 %, 0,3 % bzw. 6,74 %). Während der Studie erlitten 20 Patienten in der Bisoprolol-Gruppe und 15 in der Placebo-Gruppe einen tödlichen Apoplex bzw. einen Apoplex mit nachfolgender körperlicher Behinderung.
In der CIBIS-III-Studie wurden 1.010 Patienten im Alter von > 65 Jahren mit leichter bis mittelgradiger chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II oder III) und linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 35 %, untersucht, die zuvor nicht mit ACE-Hemmern, Betablockern oder Angiotensinrezeptor-Blockern behandelt worden waren. Die Patienten wurden 6 - 24 Monate lang mit einer Kombination von Bisoprolol und Enalapril behandelt, nachdem sie anfangs eine 6-monatige Therapie mit entweder Bisoprolol oder Enalapril erhalten hatten.
Es ergab sich eine tendenziell häufigere Verschlechterung der chronischen Herzinsuffizienz, wenn Bisoprolol während der 6-monatigen Initialtherapie eingesetzt worden war. Die Nichtunterlegenheit der Erstbehandlung mit Bisoprolol gegenüber der Erstbehandlung mit Enalapril konnte in der Auswertung gemäß Protokoll nicht gezeigt werden, aber die beiden Strategien zur Initialbehandlung der chronischen Herzinsuffizienz führten zu einer vergleichbaren Häufigkeit des kombinierten primären Endpunkts Tod oder Krankenhauseinweisung bis zum Ende der Studie (32,4 % nach Initialbehandlung mit Bisoprolol vs. 33,1 % nach Initialbehandlung mit Enalapril im Per-Protokoll-Kollektiv). Diese Studie zeigte, dass Bisoprolol auch bei älteren Patienten mit leichter bis mittelgradiger chronischer Herzinsuffizienz eingesetzt werden kann.
Bisoprolol ist auch zur Therapie der Hypertonie und der koronaren Herzkrankheit zugelassen.
Bisoprolol senkt bei akuter Gabe bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit ohne chronische Herzinsuffizienz die Herzfrequenz und das Schlagvolumen und somit das Herzzeitvolumen und den Sauerstoffverbrauch. Bei chronischer Gabe sinkt der initial erhöhte periphere Widerstand.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bisoprolol wird aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und hat nach oraler Gabe eine Bioverfügbarkeit von ca. 90 %.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt 3,5 l/kg.
Die Plasmaeiweißbindung von Bisoprolol beträgt rund 30 %.
Biotransformation und Elimination
Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege aus dem Organismus entfernt.
50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und anschließend renal eliminiert. Die verbleibenden 50 % werden als unveränderte Substanz über die Nieren eliminiert.
Die Gesamt-Clearance beträgt ca. 15 l/h. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von 10 - 12 Stunden resultiert in einer 24-Stunden-Wirkung bei einmal täglicher Gabe.
Linearität
Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist linear und altersunabhängig.
Besondere Patientengruppen
Da die Elimination zu gleichen Teilen über die Nieren und die Leber erfolgt, ist ein Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht erforderlich.
Es liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) zeigte sich eine Erhöhung der BisoprololPlasmaspiegel und eine Verlängerung der Halbwertszeit verglichen mit gesunden Probanden. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die maximale Plasmakonzentration bei einmal täglicher Gabe von 10 mg Bisoprolol 64 ± 21 ng/ml und die Halbwertzeit 17 ± 5 Stunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Daten - basierend auf herkömmlichen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität oder Karzinogenität - ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.
Wie andere Beta-Blocker verursacht Bisoprolol bei hohen Dosen maternale (herabgesetzte Futteraufnahme und Gewichtsabnahme) und embryonale/fötale Toxizität (erhöhte Resorptionshäufigkeit, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung), aber keine teratogenen Wirkungen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Povidon K-30
Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] (E470b)
Filmüberzug:
Hypromellose E-15 (E464)
Macrogol 400 (E553)
Titandioxid (E171)
Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC-Aluminium-Blister oder ALU-ALU-Blister in Packungsgrößen mit 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 und 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Vereinigtes Königreich
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Bisoprolol Accord 2,5 mg Filmtabletten: 95500.00.00 Bisoprolol Accord 5 mg Filmtabletten: 95501.00.00 Bisoprolol Accord 10 mg Filmtabletten: 95502.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
20.01.2016
10. STAND DER INFORMATION
07/2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig