Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Bisoprolol Aurobindo 2,5 mg Filmtabletten Bisoprolol Aurobindo 3,75 mg Filmtabletten Bisoprolol Aurobindo 5 mg Filmtabletten Bisoprolol Aurobindo 7,5 mg Filmtabletten Bisoprolol Aurobindo 10 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Bisoprolol Aurobindo 2,5 mg:

Eine Filmtablette enthält 2,5 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.) entsprechend 2,12 mg Bisoprolol.

Bisoprolol Aurobindo 3,75 mg:

Eine Filmtablette enthält 3,75 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.) entsprechend 3,18 mg Bisoprolol.

Bisoprolol Aurobindo 5 mg:

Eine Filmtablette enthält 5 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.) entsprechend 4,24 mg Bisoprolol.

Bisoprolol Aurobindo 7,5 mg:

Eine Filmtablette enthält 7,5 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.) entsprechend 6,36 mg Bisoprolol.

Bisoprolol Aurobindo 10 mg:

Eine Filmtablette enthält 10 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.) entsprechend 8,48 mg Bisoprolol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Bisoprolol Aurobindo 2,5 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „P" und einer Bruchkerbe auf der einen und der Prägung „2" auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Bisoprolol Aurobindo 3,75 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „P" und einer Bruchkerbe auf der einen und der Prägung „3" auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Bisoprolol Aurobindo 5 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „P" und einer Bruchkerbe auf der einen und der Prägung „5" auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Bisoprolol Aurobindo 7,5 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „P" und einer Bruchkerbe auf der einen und der Prägung „7" auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Bisoprolol Aurobindo 10 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „P" und einer Bruchkerbe auf der einen und der Prägung „10" auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz bei eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion zusätzlich zu ACE-Hemmern und Diuretika und gegebenenfalls Herzglykosiden (weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Bisoprolol-Tabletten sollten morgens unzerkaut mit etwas Flüssigkeit und gegebenenfalls Nahrung eingenommen werden.

Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz Die Standardbehandlung der chronischen Herzinsuffizienz besteht in einem ACE-Hemmer (oder einem Angiotensin-Rezeptorblocker bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit), einem Betablocker, Diuretika und gegebenenfalls Herzglykosiden. Die Patienten sollten bei Beginn der Bisoprolol-Behandlung stabil sein (ohne akute Herzinsuffizienz).

Es wird empfohlen, dass der behandelnde Arzt über Erfahrung in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz verfügt.

Während und nach der Aufdosierungsphase kann eine vorübergehende Verschlechterung der Herzinsuffizienz, eine Hypotonie oder Bradykardie auftreten.

Dosierung

Aufdosierungsphase

Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol erfordert eine Aufdosierungsphase.

Die Behandlung mit Bisoprolol muss mit einer schrittweisen Dosissteigerung nach folgendem Schema eingeleitet werden:

-    1,25 mg einmal täglich für eine Woche. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

-    2,5 mg einmal täglich für eine weitere Woche. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

-    3,75 mg einmal täglich für eine weitere Woche. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

-5 mg einmal täglich für die folgenden vier Wochen. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

-    7,5 mg einmal täglich für die folgenden vier Wochen. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, Steigerung auf

-    10 mg einmal täglich als Erhaltungstherapie.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 10 mg einmal täglich.

Während der Aufdosierungsphase sollten die Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Blutdruck) engmaschig kontrolliert werden. Außerdem ist der Patient auf Symptome zu überwachen, die auf eine Verschlechterung der Herzfunktion hinweisen. Symptome können bereits innerhalb von einem Tag nach Behandlungsbeginn auftreten.

Dosisanpassung

Wenn die empfohlene Höchstdosis nicht gut vertragen wird, kann eine schrittweise Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Bei vorübergehender Verschlechterung der Herzinsuffizienz bzw. bei Auftreten einer Hypotonie oder Bradykardie sollte die Dosierung der Begleittherapie geprüft werden. Möglicherweise ist auch eine vorübergehende Reduktion oder ein Absetzen von Bisoprolol erforderlich.

Wenn sich der Zustand des Patienten wieder stabilisiert hat, sollte in jedem Fall eine Wiederaufnahme der Behandlung und/oder Erhöhung der Bisoprolol-Dosis in Betracht gezogen werden.

Falls ein Abbruch der Behandlung erwogen wird, sollte die Dosis schrittweise reduziert werden, da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustands des Patienten führen kann.

Die Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol ist in der Regel eine Langzeittherapie.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Bisoprolol bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion vor. Daher muss die Aufdosierung bei diesen Patienten besonders vorsichtig erfolgen.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Erfahrung mit Bisoprolol bei Kindern. Daher kann seine Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden.

Gegenanzeigen

Bisoprolol ist kontraindiziert bei Patienten mit:

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    akuter Herzinsuffizienz oder während einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v. Therapie mit inotropen Substanzen erfordert

-    kardiogenem Schock

-    AV-Block II. oder III. Grades (ohne Herzschrittmacher)

-    Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom)

-    sinuatrialem Block

-    symptomatischer Bradykardie

-    symptomatischer Hypotonie

-    schwerem Bronchialasthma oder schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung

-    schweren Formen der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder schwerem Raynaud-Syndrom

-    unbehandeltem Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4)

-    metabolischer Azidose

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol muss mit einer Aufdosierungsphase eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit darf die Behandlung mit Bisoprolol nicht plötzlich beendet werden - es sei denn, dies ist zwingend notwendig -, da es zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzerkrankung kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsichtsmaßnahmen

Zu Beginn der Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Bisoprolol ist eine regelmäßige Überwachung notwendig. Bitte beachten Sie zur Dosierung und Art der Anwendung Abschnitt 4.2.

Es gibt keine Therapieerfahrung mit Bisoprolol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und den folgenden Begleiterkrankungen/-umständen:

-    insulinabhängiger Diabetes mellitus (Typ I)

-    schwere Nierenfunktionsstörung

-    schwere Leberfunktionsstörung

-    restriktive Kardiomyopathie

-    kongenitale Herzerkrankung

-    hämodynamisch relevante organische Klappenerkrankung

-    Myokardinfarkt in den vorangegangenen 3 Monaten

Bisoprolol darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

-    Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten; Symptome einer Hypoglykämie (z.B. Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) können verschleiert werden

-    strengem Fasten

-    laufender Desensibilisierungstherapie. Wie auch bei anderen Betarezeptorenblockern kann Bisoprolol sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch den Schweregrad von anaphylaktischen Reaktionen erhöhen. Eine Behandlung mit Adrenalin hat unter Umständen nicht die erwartete therapeutische Wirkung.

-    AV-Block ersten Grades

-    Prinzmetal-Angina

-    peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Insbesondere zu Beginn der Behandlung können die Beschwerden zunehmen.

Patienten mit Psoriasis oder einer Psoriasis in der Vorgeschichte sollten Betablocker (z.B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung erhalten.

Die Symptome einer Thyreotoxikose können durch eine Behandlung mit Bisoprolol maskiert werden.

Bei Patienten mit Phäochromozytom darf Bisoprolol erst nach Blockade der Alpha-Rezeptoren verabreicht werden.

Im Rahmen einer Allgemeinanästhesie verringern Betablocker die Inzidenz von Arrhythmien und Myokardischämien während der Einleitung und Intubation sowie in der postoperativen Phase. Derzeit wird empfohlen, eine Erhaltungstherapie mit Betablockern perioperativ fortzusetzen. Der Anästhesist muss über die Behandlung mit Betablockern informiert werden, da es zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln kommen kann, die zu Bradyarrhythmien, zur Abschwächung einer Reflex-Tachykardie und zu einer verminderten Fähigkeit, reflektorisch auf einen Blutverlust zu reagieren, führen können. Wenn es für erforderlich gehalten wird, die Behandlung mit Betablockern vor dem operativen Eingriff abzusetzen, sollte dies schrittweise erfolgen und 48 Stunden vor der Anästhesie abgeschlossen sein.

Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, die Symptome verursachen können, sollte eine begleitende bronchodilatorische Behandlung erfolgen. Gelegentlich kann bei Patienten mit Asthma bronchiale der Atemwegswiderstand zunehmen, so dass eine Dosiserhöhung von Beta₂-Sympathomimetika erforderlich werden kann.

Zu Beginn einer Behandlung mit Bisoprolol ist eine regelmäßige Überwachung notwendig. Bitte beachten Sie zur Dosierung und Art der Anwendung Abschnitt 4.2.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kombinationen, die nicht empfohlen werden

Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramid, Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit und der negativ inotropen Wirkung.

Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und in geringerem Maße vom Diltiazem-Typ: Negative Beeinflussung der Kontraktilität und der atrioventrikulären Überleitung. Eine intravenöse Verabreichung von Verapamil kann bei Patienten, die Betablocker erhalten, zu einer ausgeprägten Hypotonie und zu einem Atrioventrikularblock führen.

Zentral wirksame Antihypertonika (z.B. Clonidin, Methyldopa, Moxonidin, Rilmenidin): Eine Kombinationstherapie mit zentral wirksamen Antihypertonika kann durch eine weitere Verringerung des zentralen Sympathikotonus zu einer Verlangsamung der Herzfrequenz, Verringerung des Herzzeitvolumens und Vasodilatation führen. Abruptes Absetzen, insbesondere vor Beendigung der Betablocker-Therapie, kann das Risiko einer „Rebound-Hypertonie" verstärken.

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist

Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Felodipin und Amlodipin: Bei gleichzeitiger Anwendung kann das Hypotonierisiko zunehmen und ein erhöhtes Risiko für eine weitere Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten kann nicht ausgeschlossen werden.

Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit.

Parasympathomimetika: Die gleichzeitige Anwendung kann die atrioventrikuläre Überleitungszeit verlängern und das Bradykardie-Risiko erhöhen.

Topische Betablocker (z.B. Augentropfen für die Glaukom-Therapie) können die systemischen Wirkungen von Bisoprolol verstärken.

Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Eine Blockade der Beta-Adrenozeptoren kann die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Narkosemittel: Abschwächung einer Reflex-Tachykardie und erhöhtes Hypotonie-Risiko (für weitere Informationen zur Allgemeinanästhesie siehe auch Abschnitt 4.4.).

Digitalisglykoside: Verlängerung der atrioventrikulären Überleitungszeit, Verlangsamung der Herzfrequenz.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol abschwächen.

ß-Sympathomimetika (z.B. Isoprenalin, Dobutamin): Die kombinierte Anwendung mit Bisoprolol kann die Wirkung beider Substanzen abschwächen.

Sympathomimetika, die sowohl ß- als auch a-Adrenozeptoren aktivieren (z.B. Noradrenalin, Adrenalin): Die kombinierte Anwendung mit Bisoprolol kann die über a-Adrenozeptoren vermittelte vasokonstriktive Wirkung dieser Substanzen aufdecken, die zu einem Blutdruckanstieg und zur Verstärkung einer Claudicatio intermittens führt. Solche Wechselwirkungen werden eher bei nichtselektiven Betablockern erwartet.

Die gleichzeitige Anwendung mit Antihypertonika und anderen Arzneimitteln, die potenziell den Blutdruck senken können (z.B. trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine), kann das Hypotonie-Risiko erhöhen.

Kombinationen, bei denen bestimmte Aspekte beachtet werden müssen Mefloquin: erhöhtes Bradykardie-Risiko.

Monoaminooxidasehemmer (mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern): Verstärkte hypotensive Wirkung von Betablockern, aber auch Risiko für hypertensive Krisen.

Rifampicin: Mögliche leichte Verringerung der Halbwertszeit von Bisoprolol durch Induktion von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen in der Leber. Normalerweise ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ergotamin-Derivate: Exazerbation peripherer Kreislaufprobleme.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich negativ auf Schwangerschaft und/oder Feten/Neugeborenes auswirken. Im Allgemeinen

vermindern Betablocker die Plazentaperfusion. Hierdurch kann es zu intrauteriner Wachstumsverzögerung, intrauterinem Fruchttod, Abort oder vorzeitigen Wehen kommen. Beim Feten und Neugeborenen können Nebenwirkungen (z.B. Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Wenn eine Behandlung mit Betablockern erforderlich ist, sind beta1-selektive Betablocker vorzuziehen.

Bisoprolol wird in der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig. Wird eine Therapie mit Bisoprolol als notwendig erachtet, so müssen die uteroplazentare Durchblutung und das Wachstum des Feten überwacht werden. Bei negativen Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder den Feten müssen Therapiealternativen erwogen werden. Das Neugeborene muss sorgfältig überwacht werden. Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie sind in der Regel innerhalb der ersten drei Lebenstage zu erwarten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bisoprolol in die Muttermilch übergeht. Ebenso liegen keine Daten zur Sicherheit einer Exposition des Säuglings mit Bisoprolol vor. Daher wird das Stillen während der Anwendung von Bisoprolol nicht empfohlen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In einer Studie zu Patienten mit koronarer Herzkrankheit hatte Bisoprolol keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit. Allerdings lässt sich ein Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten auf die Behandlung nicht ausschließen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei Änderung der Medikation oder in Verbindung mit Alkohol zu beachten.

Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Herzerkrankungen:

Sehr häufig: Bradykardie

Häufig: Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

Gelegentlich: AV-Überleitungsstörungen

Untersuchungen:

Selten: Anstieg der Triglyzeride, Transaminasenanstieg (ALT, AST)

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerz

Selten: Synkope

Augenerkrankungen:

Selten: verminderter Tränenfluss (bei Kontaktlinsenträgern zu beachten)

Sehr selten: Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Selten: Hörstörungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Bronchospasmus bei Patienten mit Asthma bronchiale oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte Selten: allergische Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Jucken, Hautrötung, Ausschlag Sehr selten: Betablocker können zu einer Verschlechterung einer Psoriasis führen oder eine Psoriasis oder einen psoriasiformen Hautausschlag hervorrufen, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Muskelschwäche, Muskelkrämpfe

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Kälte- oder Taubheitsgefühl in den Extremitäten, Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen:

Häufig: Asthenie, Ermüdung

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten: Potenzstörungen

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Schlafstörungen, Depression Selten: Alpträume, Halluzinationen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung

Die häufigsten Beschwerden, die bei einer Überdosierung mit einem Betablocker zu erwarten sind, sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Hypoglykämie. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierungen mit Bisoprolol vor und es wurden nur wenige derartige Fälle beschrieben. Dabei wurden Bradykardie und/oder Hypotonie beobachtet. Alle Patienten erholten sich. Die Reaktion auf eine einmalige hohe BisoprololDosis ist individuell sehr unterschiedlich und Patienten mit Herzinsuffizienz reagieren wahrscheinlich sehr empfindlich.

Im Allgemeinen werden im Fall einer Überdosierung ein Absetzen der Behandlung mit Bisoprolol und eine supportive und symptomatische Therapie empfohlen.

Auf Grundlage der erwarteten pharmakologischen Wirkungen und Erfahrungen mit anderen Betablockern sind, sofern klinisch gerechtfertigt, die folgenden allgemeinen Maßnahmen in Betracht zu ziehen.

Bradykardie: Intravenöse Gabe von Atropin. Bei unzureichendem Ansprechen kann vorsichtig Isoprenalin oder eine andere Substanz mit positiven chronotropen Eigenschaften verabreicht werden. In bestimmten Situationen kann das Einführen eines transvenösen Schrittmachers erforderlich sein.

Hypotonie: Es sollten intravenös Flüssigkeit und Vasopressoren verabreicht werden. Intravenöses Glukagon kann nützlich sein.

AV-Block (zweiten oder dritten Grades): Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden und sollten eine Isoprenalin-Infusion oder temporäre Schrittmachertherapie erhalten.

Akute Verschlechterung einer Herzinsuffizienz: Verabreichung von i.v.

Diuretika, inotropen Substanzen, Vasodilatoren.

Bronchospasmus: Verabreichung von Bronchodilatoren wie Isoprenalin, Beta₂-Sympathomimetika und/oder Aminophyllin.

Hypoglykämie: i.v. Glukosegabe.

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Bisoprolol kaum dialysierbar ist.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, selektiv. ATC-Code: C07AB07

Bisoprolol ist ein hoch beta₁-selektiver Adrenozeptor-Blocker ohne intrinsische sympathomimetische und relevante membranstabilisierende Aktivität. Es hat eine niedrige Affinität zu den Beta₂-Rezeptoren der glatten Muskulatur von Bronchien und Gefäßen und zu den an der metabolischen Regulation beteiligten Beta2-Rezeptoren. Daher ist im Allgemeinen nicht zu erwarten, dass Bisoprolol den Atemwegwiderstand oder über Beta2-Rezeptoren vermittelte metabolische Wirkungen beeinflusst. Seine Beta₁-Selektivität ist über den therapeutischen Dosisbereich hinaus gegeben.

Die CIBIS-II-Studie schloss 2.647 Patienten ein, von denen 83 % (n = 2.202) der NYHA-Klasse III und 17 % (n = 445) der NYHA-Klasse IV angehörten. Die Patienten litten unter einer stabilen symptomatischen systolischen Herzinsuffizienz (Ejektionsfraktion < 35 %, bestimmt mittels Echokardiographie). Die Gesamtmortalität wurde von 17,3 % auf 11,8 % verringert (relative Reduktion: 34 %). Es wurde eine Abnahme von plötzlichen Todesfällen (3,6 % vs. 6,3 %; relative Reduktion: 44 %) und eine Abnahme von stationär behandlungsbedürftigen Herzinsuffizienz-Episoden (12 % vs. 17,6 %; relative Reduktion: 36 %) beobachtet. Zudem zeigte der funktionelle Status gemäß NYHA-Klassifikation eine signifikante Verbesserung. Während Beginn und Aufdosierung der Bisoprolol-Therapie kam es zu stationären Behandlungen aufgrund von Bradykardie (0,53 %), Hypotonie (0,23 %) und akuter Dekompensation (4,97 %), die aber nicht häufiger waren als in der Placebogruppe (0 %, 0,3 % bzw. 6,74 %). Die Anzahl von tödlichen und invalidisierenden Schlaganfällen betrug über den gesamten Studienzeitraum in der Bisoprolol-Gruppe 20 und in der Placebogruppe 15.

Die CIBIS-III-Studie untersuchte 1.010 Patienten im Alter > 65 Jahren mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II oder III) und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 35 %, die zuvor noch nicht mit ACE-Hemmern, Betablockern oder Angiotensin-Rezeptorblockern behandelt worden waren. Die Patienten wurden im Anschluss an eine 6-monatige Behandlung mit entweder Bisoprolol oder Enalapril über 6 bis 24 Monate mit einer Kombination aus Bisoprolol und Enalapril behandelt.

Es zeigt sich ein Trend hin zu vermehrten Fällen mit Verschlechterung der chronischen Herzinsuffizienz, wenn im Rahmen der initialen 6-monatigen Behandlung Bisoprolol verabreicht wurde. Die Nichtunterlegenheit einer initialen Behandlung mit Bisoprolol gegenüber einer initialen Behandlung mit Enalapril wurde in der „Per-Protocol"-Analyse nicht nachgewiesen, auch wenn die beiden Behandlungsstrategien für die Therapieeinleitung bei Herzinsuffizienz am Studienende vergleichbare Werte für den kombinierten primären Endpunkt aus Tod und stationären Aufenthalten erzielten (32,4 % in der Gruppe mit initialer Bisoprolol-Therapie vs. 33,1 % in der Gruppe mit initialer Enalapril-Therapie; „Per-Protocol-Analyse"). Die Studie zeigt, dass Bisoprolol auch bei älteren Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und leichter bis mittelschwerer Erkrankung angewendet werden kann.

Bisoprolol wird darüber hinaus auch zur Behandlung der Hypertonie und bei Angina pectoris angewendet.

Bei akuter Verabreichung an Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne chronische Herzinsuffizienz verringert Bisoprolol die Herzfrequenz und das Schlagvolumen und damit das Herzzeitvolumen und den Sauerstoffverbrauch. Der anfänglich erhöhte periphere Widerstand nimmt unter chronischer Verabreichung ab.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bisoprolol wird nach oraler Anwendung resorbiert und hat eine Bioverfügbarkeit von etwa 90 %.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Bisoprolol liegt bei etwa 30 % und das Verteilungsvolumen bei 3,5 l/kg. Die Gesamtclearance beträgt etwa 15 l/h und die Plasmahalbwertszeit von 10-12 Stunden ermöglicht eine 24-stündige Wirkung bei einmal täglicher Verabreichung.

Biortransformation und Elimination

Bisoprolol wird über zwei Wege aus dem Körper eliminiert: 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, die dann über die Nieren ausgeschieden werden. Die verbleibenden 50 % werden in nicht-verstoffwechselter Form über die Nieren ausgeschieden. Da die Elimination zu gleichen Teilen über die Nieren und die Leber erfolgt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Linearität

Die Kinetik von Bisoprolol ist linear und vom Lebensalter unabhängig.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) sind die Bisoprolol-Plasmaspiegel erhöht und die Halbwertszeit ist gegenüber gesunden Probanden verlängert. Die maximale Plasmakonzentration im Steady-State beträgt bei einer Dosis von 10 mg pro Tag 64 ± 21 ng/ml und die Halbwertszeit 17 ± 5 Stunden.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Wie auch andere Betablocker verursachte Bisoprolol unter hohen Dosen eine mütterliche (verminderte Nahrungsaufnahme und vermindertes Körpergewicht) und embryofetale Toxizität (erhöhte Inzidenz von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung), war aber nicht teratogen.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Calciumhydrogenphosphat Hochdisperses Siliciumdioxid Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug:

Hypromellose 6cP (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Inkompatibilitäten

Bisoprolol Aurobindo 7,5 mg Filmtabletten: 79633.00.00 Bisoprolol Aurobindo 10 mg Filmtabletten: 79634.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

04.06.2012

STAND DER INFORMATION

März 2016

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

11.