ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg Filmtabletten Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede 5 mg/12,5 mg Filmtablette enthält:

5 mg Bisoprololfumarat

12,5 mg Hydrochlorothiazid

Jede 10 mg/25 mg Filmtablette enthält:

10 mg Bisoprololfumarat 25 mg Hydrochlorothiazid

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält:

29,3 mg Lactose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette. Durchmesser: 7,6 mm Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Rosa-graufarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „BH4“ über „M“ auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg Filmtabletten

Rötlich-graue, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „BH5“ über „M“ auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Die fixe Dosiskombination Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid 5 mg/12,5 mg oder Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid 10 mg/25 mg ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Bisoprolol dura plus wird nur bei Erwachsenen angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

In der Regel einmal täglich 5 mg Bisoprolol und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (entspricht 1 Filmtablette Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg Filmtabletten oder 1/2 Filmtablette Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg Filmtabletten).

Bei nicht ausreichender Senkung des Blutdruckes kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg Bisoprolol und 25 mg Hydrochlorothiazid erhöht werden (entspricht 2 Filmtabletten Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg Filmtabletten oder 1 Filmtablette Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg Filmtabletten).

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination der Hydrochlorothiazid-Komponente von Bisoprolol dura plus Filmtabletten vermindert, so dass ggf. die niedrigere Darreichungsform (Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg Filmtabletten) zu bevorzugen ist (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Ältere Patienten

In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Erfahrungen mit Bisoprolol dura plus bei Kindern. Aus diesem Grund kann eine Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Bisoprolol dura plus ist im Allgemeinen zur Langzeittherapie bestimmt.

Die Filmtabletten sollten morgens (zur Zeit des Frühstücks) eingenommen werden und sollten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit geschluckt werden.

Nach einer Langzeittherapie sollte die Behandlung mit Bisoprolol dura plus - insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung - allmählich verringert werden (Halbierung der

Dosis im Verlauf von 7-10 Tagen), da eine abrupte Beendigung der Behandlung zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Bisoprolol dura plus darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:

■    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere Thiazide, Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

■    akuter Herzinsuffizienz oder während Episoden einer HerzinsuffizienzDekompensation, die eine intravenöse Therapie mit inotropen Substanzen erfordern

■    kardiogenem Schock

■    AV-Block II. oder III. Grades (ohne Herzschrittmacher)

■    Sick-Sinus-Syndrom

■    sinuatrialem Block

■    symptomatischer Bradykardie

■    schwerem Asthma bronchiale oder schwerer chronisch obstruktiver Lungenfunktionserkrankung

■    schweren Formen der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder schweren Formen des Raynaud-Syndroms

■    unbehandeltem Phäochromozytom (außer nach Verabreichung einer Alpha-BlockerBehandlung; siehe Abschnitt 4.4)

■    metabolischer Azidose

■    schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml)

■    schwerwiegender Leberinsuffizienz, einschließlich hepatischem Präkoma und Koma

■    refraktärer Hypokaliämie

■    Stillzeit

■    schwerer Hyponatriämie

■    Hyperkalzämie

■    Gicht

■    gleichzeitiger Gabe von Floctafenin (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung mit Bisoprolol sollte nicht abrupt beendet werden sofern nicht nachhaltig angezeigt, da dies - insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung - zu einer Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann. Siehe Abschnitt 4.2 für weitere Informationen.

Bisoprolol dura plus darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

■    Herzinsuffizienz als Begleiterkrankung (bei Patienten mit gleichzeitiger stabiler chronischer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit Bisoprolol allein und der dafür empfohlenen Dosis-Titrations-Phase zu beginnen)

■    Bronchospasmen (Asthma bronchiale, obstruktive Atemwegserkrankungen)

■    gleichzeitige Behandlung mit Inhalationsnarkotika

■    Diabetes mellitus, der stark schwankende Blutzuckerwerte aufweist; Hypoglykämiesymptome können verschleiert werden

■    strengem Fasten und schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände)

■    laufender Desensibilisierungstherapie

■    AV-Block I. Grades

■    Prinzmetal-Angina

peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Verstärkung der Symptome insbesondere bei Therapiebeginn möglich)

Hypovolämie

eingeschränkter Leberfunktion

Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, die Symptome verursachen können, wird eine begleitende bronchodilatatorische Therapie empfohlen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegswiderstandes bei Patienten mit Asthma auftreten und daher eine Dosiserhöhung von ß2-Sympathomimetika erforderlich machen.

Kontinuierliche Langzeitgabe von Hydrochlorothiazid kann möglicherweise zu einer Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts führen, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, aber auch zu Hypomagnesiämie und Hypochlorämie und Hyperkalzämie.

Hypokaliämie begünstigt die Entwicklung von schweren Arrhythmien, insbesondere von Torsades de pointes, die tödlich verlaufen können. Eine metabolische Alkalose kann sich durch den gestörten Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt verschlimmern.

Der volle Nutzen einer Behandlung mit Thiaziddiuretika kommt nur bei normaler oder fast normaler Nierenfunktion (Serumkreatininspiegel unter 220 pmol/l bei Erwachsenen) zum Tragen. Diese vorübergehende Nierenfunktionseinschränkung ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion irrelevant, kann aber eine vorbestehende Niereninsuffizienz weiter verschlechtern.

Bei älteren Patienten ist unbedingt eine strikte Beachtung aller Gegenanzeigen erforderlich. Ältere Patienten sollten die Behandlung mit einer geringeren Dosierung unter strenger Überwachung beginnen.

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann das Risiko für einen Gichtanfall erhöht sein. Die Dosierung ist entsprechend der Harnsäurekonzentrationen im Plasma anzupassen.

Wie auch andere Betablocker kann Bisoprolol sowohl die Sensibilität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen steigern. Dies gilt auch für Desensibilisierungstherapien. Eine Behandlung mit Adrenalin zeigt hierbei möglicherweise nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung.

Bei Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter Psoriasis sollte die Verordnung von Betablockern (z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Patienten mit einem Phäochromozytom dürfen Betablocker (z. B. Bisoprolol) erst nach Blockade der Alpha-Rezeptoren verabreicht werden. Die Behandlung mit Betablockern (z. B. Bisoprolol) kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.

Bisoprolol kann die Tränenproduktion vermindern. Kontaktlinsenträger sollten darauf aufmerksam gemacht werden.

Allgemeinanästhesie

Bei Patienten, die eine Vollnarkose erhalten, reduzieren Betablocker das Auftreten von Arrhythmien und myokardialen Ischämien während der Narkoseeinleitung, der Intubation und postoperativ. Es wird gegenwärtig empfohlen, eine bestehende Betablockertherapie bei Operationen nicht zu beenden. Der Anästhesist muss von der Therapie mit Betablockern unterrichtet sein, da potentielle Interaktionen mit anderen Pharmaka, resultierende Bradyarrhythmien, Dämpfung von Reflextachykardien und die Kompensation von Blutverlusten durch verringerte Reflexreaktionen die Folge sein können. Falls das Absetzen der Betablockertherapie vor der Operation erforderlich ist, sollte dies ausschleichend erfolgen und bis ca. 48 Stunden vor der Narkose abgeschlossen sein.

Photosensibilität

Photosensibilitätsreaktionen in Verbindung mit Thiaziddiuretika sind in seltenen Fällen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Falls Photosensibilitätsreaktionen auftreten, wird empfohlen exponierte Körperbereiche vor Sonnen- bzw. UVA-Strahlen zu schützen. In schweren Fällen kann es erforderlich sein, die Behandlung abzubrechen.

Hinweis

Während der Langzeitbehandlung mit Bisoprolol dura plus wird eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium und Calcium), von Kreatinin und Harnstoff, der Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride), der Harnsäure, sowie des Blutzuckers empfohlen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Allgemeine Informationen

Es muss berücksichtigt werden, dass in Folge von Störungen des Kaliumgehaltes im Serum

bestimmte Arzneimittel beeinflusst werden können.

Kontraindizierte gleichzeitige Anwendungen

■ Floctafenin: Bei Auftreten eines Floctafenin-induzierten Schocks oder Hypotonie, können Betablocker kardiovaskuläre Kompensationsreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlene gleichzeitige Anwendung mit:

•    Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und Diltiazem-Typ: Negative Wirkung auf die Kontraktilität und die atrio-ventrikulären Erregungsleitung. Die intravenöse Anwendung von Verapamil kann bei Patienten unter Betablockertherapie zu einer ausgeprägten Hypotonie und AV-Blockierungen führen.

•    Zentral wirksame blutdrucksenkende Arzneistoffe wie z. B. Clonidin und andere (z. B. Methyldopa, Moxonidin, Reserpin): Kombinationstherapie mit zentral wirksamen Antihypertensiva kann zu einer weiteren Reduktion der Herzschlagfolge und des Auswurfvolumens und zu Vasodilation führen.

•    Abruptes Absetzen, besonders vor Beendigung der Betablockertherapie, kann das Risiko einer „Rebound Hypertonie“ verstärken.

•    Lithium: Bisoprolol dura plus kann möglicherweise die kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen von Lithium durch verminderte Lithiumausscheidung verstärken.

Gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht bei:

•    Nicht zur Klasse der Antiarrhythmika gehörende Substanzen, die eine Torsade de pointes auslösen können (z. B. Astemizol, Erythromycin i. v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin und Vincamin). Hypokaliämien können das Auftreten von Torsades de pointes begünstigen. Im Falle einer Hypokaliämie sind Arzneimittel zu verwenden, die keine Torsades de pointes auslösen können.

•    Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z. B. Nifedipin, Amlodipin): Bei gleichzeitiger Anwendung kann das Risiko einer Hypotonie steigen, und ein erhöhtes Risiko einer weiteren Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten kann nicht ausgeschlossen werden.

•    Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva oder mit anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkendem Potenzial, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

•    ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Enalapril), Angiotensin-II-Antagonisten: Bei Patienten mit bestehender Natriumdepletion (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose) besteht das Risiko einer signifikanten Blutdrucksenkung und/oder akuten Niereninsuffizienz zu Therapiebeginn mit ACE-Hemmern. Bei einer durch eine diuretische Therapie zuvor entstandenen Natriumdepletion sollte entweder das Diuretikum 3 Tage vor Beginn der Therapie mit ACE-Hemmern (oder Angiotensin-II-Antagonisten) abgesetzt werden oder die Therapie mit ACE-Hemmern (oder Angiotensin-II-Antagonisten) einschleichend mit geringer Dosis begonnen werden.

•    Klasse I-Antiarrhythmika (z. B. Disopyramid, Chinidin, Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon): Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit und die negativ inotrope Wirkung kann möglicherweise verstärkt werden.

•    Klasse III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit.

•    Antiarrhythmika, die möglicherweise Torsades de pointes auslösen können: Klasse IA Substanzen (z. B. Chinidin, Disopyramid) und Klasse III Substanzen (z. B. Amiodaron und Sotalol). Hypokaliämien können das Auftreten von Torsades de pointes begünstigen. Hypokaliämien sind zu vermeiden und, falls notwendig, zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu kontrollieren. Im Fall von Torsades de pointes sollten keine Antiarrhythmika verabreicht werden (Schrittmachertherapie).

•    Nicht zur Klasse der Antiarrhythmika gehörende Substanzen, die Torsades de Pointes auslösen können: Hypokaliämie kann das Auftreten von Torsades de pointes begünstigen.

•    Parasympathomimetika (einschließlich Tacrin): Eine Kombinationstherapie kann die atrioventrikuläre Überleitungszeit und das Risiko für Bradykardien verstärken.

•    Topische Anwendung von Betablockern (z. B. Augentropfen bei Glaukombehandlung) kann die systemische Wirkung von Bisoprolol verstärken.

•    Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes. Blockade der ß-Adrenozeptoren kann die Symptome einer Hypoglykämie möglicherweise verschleiern.

•    Narkosemittel: Abschwächung der Reflextachykardie und erhöhtes Hypotonie-Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

•    Digitalisglykoside: Verstärkung der atrioventrikulären Überleitung, Verlangsamung der Herzfrequenz. Sollte sich während der Therapie mit Bisoprolol dura plus eine Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie entwickeln, kann das Myokard eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosiden aufweisen und somit deren Wirkungen und auch Nebenwirkungen verstärken.

•    Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR): NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung möglicherweise reduzieren. Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika ein akutes Nierenversagen begünstigen.

•    Beta-Sympathomimetika: Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Arzneimittel führen. Bei der Behandlung allergischer Reaktionen kann eine erhöhte Dosierung von Adrenalin erforderlich sein.

•    Sympathomimetika, die a- und ß-Rezeptoren aktivieren (z. B. Adrenalin,

Noradrenalin): Die Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Erhöhung des Blutdrucks und Verstärkung der Claudicatio intermittens führen. Solche Interaktionen sind bei nicht-selektiven Betablockern wahrscheinlicher.

•    Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazin sowie andere Antihypertensiva: Gesteigerter blutdrucksenkender Effekt.

•    Die Wirkung von Harnsäure-senkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Einnahme von Bisoprolol dura plus abgeschwächt werden.

•    Arzneimittel, die zu erhöhter Kaliumausscheidung führen (Glucocorticoide, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien) können möglicherweise zu erhöhten Kaliumverlusten führen.

•    Methyldopa: Hämolyse aufgrund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid wurde in Einzelfällen beschrieben.

•    Cholestyramin, Colestipol: verringert die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente von Bisoprolol dura plus.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten:

•    Corticosteroide: verminderter antihypertensiver Effekt

•    Mefloquin: Erhöhtes Risiko für Bradykardien

•    Die Wirkung von Bisoprolol/Hydrochlorothiazid kann durch Cimetidin verstärkt werden.

•    Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Betablockern, aber auch Risiko einer hypertensiven Krise.

•    Bei hoch dosierter Anwendung von Salicylaten kann deren toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem (ZNS) verstärkt sein.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid oder Bisoprolol in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend für Hydrochlorothiazid und zeigen keine teratogene Wirkung mit Bisoprolol.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen. Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Bisoprolol:

Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich negativ auf die Schwangerschaft und/oder den Fetus/das Neugeborene auswirken. Generell vermindern Betablocker die Plazentaperfusion. Hierdurch kann es zu Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod des Feten, Fehlgeburt oder vorzeitiger Wehentätigkeit kommen. Unerwünschte Wirkungen (z. B. Hypoglykämie oder Bradykardie) können sowohl beim Fetus als auch beim Neugeborenen auftreten. Sofern die Behandlung mit einem Betablocker erforderlich ist, sind solche mit besser etabliertem Sicherheitsprofil in Betracht zu ziehen. Die uteroplazentare Durchblutung und das fetale Wachstum sollten überwacht werden. Das Neugeborene muss sorgfältig überwacht werden. Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie sind in der Regel innerhalb der ersten 5 Tage zu erwarten.

Bisoprolol dura plus sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich

Stillzeit

Bisoprolol dura plus wird für stillende Frauen nicht empfohlen.

Hydrochlorothiazid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Thiazide verursachen in hohen Dosen eine starke Diurese, wodurch die Milchproduktion gehemmt werden kann. Die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wird Hydrochlorothiazid während der Stillzeit verwendet, sollte die Dosis so gering wie möglich gewählt werden.

Es liegen bisher keine Erkenntnisse über die Ausscheidung von Bisoprolol in die Muttermilch vor. Daher wird die Anwendung von Bisoprolol dura plus während der Stillzeit nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit besser bekannten Sicherheitsprofilen sind während der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere während des Stillens von Neugeborenen oder Frühgeborenen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten von Hydrochlorothiazid und Bisoprolol vor.

Wie bei einigen anderen Arzneimitteln, die zur Behandlung von Bluthochdruck angewendet werden, lassen klinische Berichte vermuten, dass Hydrochlorothiazid und Bisoprolol bei Männern gelegentlich Impotenz auslösen können.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bisoprolol dura plus hat im Allgemeinen keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Trotzdem kann durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen auf das Arzneimittel die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen möglicherweise beeinträchtigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung, sowie bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den unten verwendeten Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie Sehr selten:Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig:    Erhöhung der Triglyzerid- und Cholesterinspiegel, Hyperglykämie,

Hyperurikämie, Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt (besonders Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie Hyperkalzämie)

Gelegentlich: Appetitlosigkeit Sehr selten:    metabolische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Schlafstörungen, Depressionen Selten:    Albträume, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig:    Schwindel*, Kopfschmerzen*

Augenerkrankungen:

Selten:    verminderter Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten),

Sehstörungen Sehr selten:    Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Selten:    Hörstörungen

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Bradykardie, AV-Erregungsleitungsstörungen, Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen:

Häufig:    Kältegefühl oder Taubheit in den    Extremitäten

Gelegentlich:    orthostatische Dysregulation

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Bronchospasmus bei Patienten mit Bronchialasthma oder obstruktiven Atemwegserkrankungen in der Anamnese Selten:    allergische Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig:    Magen-Darm-Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation

Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Erhöhung der Amylase-Werte, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten:    Überempfindlichkeitsreaktionen wie Juckreiz, Rötung, Exanthem,

Photodermatitis, Purpura, Urtikaria

Sehr selten:    Haarausfall, kutaner Lupus erythematodes. Betablocker können eine Psoriasis

auslösen, bzw. verschlechtern oder psoriasisähnliche Exantheme verursachen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Muskelschwäche und -krämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig:    Glukosurie

Gelegentlich: reversibler Anstieg des Serumkreatinins und Harnstoffs

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten:    Potenzstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig:    Müdigkeit*

Gelegentlich:    Asthenie

Sehr selten:    Brustschmerzen

* Diese Erscheinungen treten insbesondere zu Beginn der Behandlung auf. Sie sind im Allgemeinen leichterer Art und verschwinden meist innerhalb von 1 bis 2 Wochen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die häufigsten bei einer Überdosierung mit einem ß-Blocker zu erwartenden Zeichen sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen, akute Herzinsuffizienz sowie Hypoglykämie. Die Empfindlichkeit gegenüber hohen Bisoprolol-Einzeldosen zeigt eine große interindividuelle Streuung und Patienten mit Herzinsuffizienz können möglicherweise sehr empfindlich reagieren.

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung von Hydrochlorothiazid zeichnet sich durch das Ausmaß des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes aus. Die häufigsten Symptome sind Schwindel, Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Hypotonie und Hypokaliämie.

Behandlung

Im Allgemeinen wird bei einer Überdosierung empfohlen, die Behandlung mit Bisoprolol dura plus abzubrechen und mit einer unterstützenden und symptomatischen Behandlung zu beginnen.

Die durch eine Überdosierung verursachte Bradykardie wird mit Atropin (1-2 mg intravenös), Isoprenalin oder einem passageren Herzschrittmacher behandelt. Der Blutdruckabfall wird mit der Gabe intravenöser Flüssigkeiten oder, falls nötig, vasokonstriktorisch wirkender Katecholamine behandelt. Bronchospasmen können mit Theophyllin, Theophyllin-Derivaten oder Beta-Sympathomimetika behandelt werden.

Liegt die Überdosierung erst kurze Zeit zurück (0-2 Stunden), wird dem Patienten Aktivkohle verabreicht, eine Magenspülung sollte in Erwägung gezogen werden. Herzfrequenz, Blutdruck, Elektrolythaushalt und Blutzucker müssen überwacht werden. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schließen. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Effizienz der Hämodialyse zur Elimination von Hydrochlorothiazid vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Antihypertensivum

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination eines selektiven ß1 Beta-Rezeptorenblockers und Thiazid-Diuretikums ATC-Code: C07BB07

Bisoprolol

Bisoprolol ist ein Beta-Rezeptorenblocker, der in Bezug auf Lipophilie/Hydrophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol besitzt eine ausgeprägte ß1 -Selektivität (,,Kardioselektivität‘‘) ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und ohne klinisch relevante membranstabilisierende Wirkung.

Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Bisoprolol kann durch Hemmung von ß2-Rezeptoren in geringem Ausmaß eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen). Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass daraus eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Mechanismus ist bislang nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u. a. die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der

Natriumkonzentration in der Gefäßwand und damit verringerten Ansprechbarkeit auf Noradrenalin.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bisoprolol

Bioverfügbarkeit

Bisoprolol ist aus Filmtabletten zu rund 90 % bioverfügbar.

Resorption

Nach Einnahme wird Bisoprolol annähernd vollständig (> 90 %) resorbiert. Bei der ersten Leberpassage (First-pass-Effekt) werden maximal 10 % der Dosis durch Metabolisierung inaktiviert. Hohe Resorptionsquote und kleiner First-pass-Effekt führen zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 88 %. Bisoprolol kann sowohl nüchtern als auch zu einem Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich das Resorptionsverhalten ändert. Die Bioverfügbarkeit von Bisoprolol ist in beiden Fällen gleich.

Verteilung

Bisoprolol wird zu 30 % an Plasmaproteine gebunden. Interaktionen mit anderen Pharmaka im Sinne von Verdrängung aus einer Plasmaproteinbindung treten daher nicht auf. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist unempfindlich gegen pathophysiologische Veränderungen der Plasmaproteine, z. B. bei erhöhten sauren a1-Glykoproteinen.

Als nur mäßig lipophile Substanz weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaproteinbindung ein mittelgroßes Verteilungsvolumen auf. Die genaue Bestimmung nach intravenöser Applikation ergab 226 ± 11 l (x ± SEM).

Biotransformation

Bisoprolol wird über zwei äquieffektive Clearance-Wege - zur Hälfte Metabolisierung zu inaktiven Metaboliten in der Leber, zur anderen Hälfte renale Ausscheidung als unveränderte Substanz - aus dem Plasma entfernt.

Elimination

Bisoprolol wird mit einer Halbwertszeit von 10-12 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1-3 Stunden nach Applikation erreicht.

Hydrochlorothiazid

Resorption

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15 %.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5-1,1 l/kg.

Biotransformation

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden. Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 2,5 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2-5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1-2 Stunden ein. Die diuretische Wirkdauer beträgt dosisabhängig 10-12 Stunden, die antihypertensive Wirkung bis zu 24 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die herkömmlichen präklinischen Toxizitätstests (chronische Toxizität, Mutagenität, Genotoxizität oder Kanzerogenität) ergaben für Bisoprolol und Hydrochlorothiazid keine Hinweise auf gesundheitsschädigende Wirkung für den Menschen. Wie von anderen ß-Blockern bekannt, zeigten sich für Bisoprolol in Tierstudien bei hohen Dosen maternal-(herabgesetzte Futteraufnahme und Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Effekte (erhöhte Zahl von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung bis zum Ende der Säugezeit). Bisoprolol und Hydrochlorothiazid erwiesen sich jedoch nicht als teratogen. Bei Kombinationsgabe der beiden Wirkstoffe zeigte sich keine erhöhte Toxizität.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose (E460) (Ph.Eur.) Lactose

Vorverkleisterte Stärke (aus Mais)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551) (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Natriumdodecylsulfat Croscarmellose-Natrium (E468)

Eisen-(III)-oxid (E172, rot)

Filmüberzug:

Titandioxid (E171) (Ph.Eur.)

Polydextrose FCC (E1200)

Hypromellose (E464)

Macrogol 400 (Ph.Eur.)

Macrogol 8000 (Ph.Eur.)

Eisen-(n,III)-oxid (E172, schwarz) Eisen-(III)-oxid (E172, rot)

Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg Filmtabletten

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose (E460) (Ph.Eur.) Lactose

Vorverkleisterte Stärke (aus Mais) Hochdisperses Siliciumdioxid (E551) (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Natriumdodecylsulfat Croscarmellose-Natrium (E468) Eisen-(III)-oxid (E172, rot)

Filmüberzug:

Titandioxid (E171) (Ph.Eur.)

Polydextrose FCC (E1200)

Hypromellose (E464)

Macrogol 400 (Ph.Eur.)

Macrogol 8000 (Ph.Eur.)

Eisen-(n,III)-oxid (E172, schwarz) Eisen-(III)-oxid (E172, rot).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für    die    Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel bedarf keiner besonderen Lagerungsbedingungen.

Flasche: Nach Anbruch innerhalb von 30 Tagen verwenden. Nach dem Öffnen die Flasche fest verschlossen halten.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus OPA/AL/PVC-Folie auf der einen Seite und harter Aluminiumfolie mit Heißsiegellack-Beschichtung auf der anderen Seite. Die Blister sind in Faltschachteln mit 10, 28 (nur 5 mg/12,5 mg), 30, 50, 56, 84 oder 100 Tabletten verpackt. Kalenderpackungen mit 56 oder 84 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für    die    Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Wittichstraße 6 D-64295 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER

82746.00. 00

82747.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2013

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig