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Bisoprolol Dura Plus 5mg / 12,5 Mg Filmtabletten

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)


1. Bezeichnung des Arzneimittels

Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg Filmtabletten

5 mg Bisoprololhemifumarat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid

Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg Filmtabletten

10 mg Bisoprololhemifumarat und 25 mg Hydrochlorothiazid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mgenthält:

5 mg Bisoprololhemifumarat

12,5 mg Hydrochlorothiazid

1 Filmtablette Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mgenthält:

10 mg Bisoprololhemifumarat

25 mg Hydrochlorothiazid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg Filmtabletten:

rosa-weiß, rund, bikonvex, mit einer spindelförmigen Teilungsrille auf beiden Seiten. Die spindelförmige Teilungsrille auf beiden Seiten der Tablette dient nicht zum Teilen der Tablette.

Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg Filmtabletten:

rötlich-grau, rund, bikonvex, mit einer spindelförmigen Teilungsrille auf beiden Seiten. Die spindelförmige Teilungsrille auf beiden Seiten der Tablette dient nicht zum Teilen der Tablette.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Die fixe Dosiskombination Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mgbzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die fixen Dosiskombinationen (Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg) können bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit Bisoprololhemifumarat oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend eingestellt ist.

Eine individuelle Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Nieren- oder Leberinsuffizienz

Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist die Elimination des HCT-Anteils von Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg vermindert, so dass ggf. die niedrigere Dosisform (Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg) zu bevorzugen ist (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder

Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg sollte bei Kindern nicht eingesetzt werden, da hierfür keine Erfahrungen vorliegen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten werden zum Frühstück unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Nach Langzeitbehandlung sollte die Therapie mit Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg - besonders bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit - langsam ausschleichend beendet werden (mit Dosishalbierung über 7-10 Tage), da ein abruptes Absetzen zur akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.

4.3 Gegenanzeigen

Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg darf nicht angewendet werden bei:

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörungen, die Symptome verursachen können, sollte eine begleitende bronchodilatatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegswiderstandes bei Patienten mit Asthma auftreten und eine Dosiserhöhung von ß2-Sympathomimetika erfordern.

Durch die Hydrochlorothiazid-Komponente kann die kontinuierliche Langzeitgabe von Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg zu einer Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts führen, speziell Hypokaliämie und Hyponatriämie, aber auch Hypomagnesiämie, Hypochloridämie und Hyperkalzämie.

Hypokaliämie führt eher zur Entwicklung von schweren Arrhythmien, teilweise zu Torsade de pointes mit tödlichem Ausgang.

Eine metabolische Alkalose kann sich durch den gestörten Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt verschlimmern.

Wie auch andere ß-Blocker kann Bisoprolol sowohl die Sensitivität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen steigern. Adrenalin zeigt hierbei nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung.

Bei Patienten mit bestehender oder anamnestischer Psoriasis sollte die Verordnung von ß-Blockern (z.B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Patienten mit einem Phäochromozytom dürfen ß-Blocker (z.B. Bisoprolol) erst nach Blockade der Alpha-Rezeptoren verabreicht werden.

Die Behandlung mit ß-Blockern (z.B. Bisoprolol) kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.

Die Therapie mit ß-Blockern (z.B. Bisoprolol) sollte ohne zwingende Indikation nicht abrupt beendet werden. Weitere Informationen in Abschnitt 4.2.

Fälle von akuter Cholezystitis sind bei Patienten mit Cholelithiasis berichtet worden.

Hinweis

Während der Langzeitbehandlung mit Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Blutfette (Cholesterol und Triglyceride), Harnsäure und Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.

Während der Behandlung mit Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg sollten Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z.B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Kaliumverluste können durch gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika vermindert oder verhindert werden.

Die Anwendung von Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mgbzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mgkann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mgbzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mgals Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Allgemeine Information:

Es muss berücksichtigt werden, dass in Folge von Störungen des Kaliumgehaltes im Serum bestimmte Arzneimittel beeinflusst werden können.

Nicht empfohlene gleichzeitige Anwendung mit:

Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und in geringerem Ausmaß vom Diltiazem-Typ: Negative Beeinflussung der Kontraktilität und der atrio-ventrikulären Erregungsleitung. Die intravenöse Applikation von Verapamil kann bei Patienten unter Therapie mit ß-Blockern zu ausgeprägter Hypotonie und AV-Blockierungen führen.

Clonidin: Erhöhtes Risiko einer „Rebound-Hypertonie“, überschießender Abfall der Herzfrequenz sowie Verzögerung der Erregungsleitung. Clonidin darf erst abgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg einige Tage zuvor beendet wurde. Danach wird Clonidin ausschleichend abgesetzt.

Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von ß-Blockern, aber auch Risiko einer hypertensiven Krise.

Lithium: Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg kann die kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen von Lithium durch verminderte Lithiumausscheidung verstärken.

Nicht zur Klasse der Antiarrhythmika gehörende Substanzen, die einen Torsade de pointes auslösen können: Astemizol, Erythromycin i.v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin und Vincamin. Im Falle einer Hypokaliämie sind Arzneimittel zu verwenden, die keinen Torsade de pointes auslösen können.

Gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht bei:

Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z.B. Nifedipin): Erhöhtes Risiko einer Hypotonie besonders zu Beginn. Bei Patienten mit latenter Herzinsuffizienz kann die gleichzeitige Behandlung mit ß-Blockern zur Manifestation einer Herzinsuffizienz führen.

ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril): übermäßige Blutdrucksenkung zu Therapiebeginn möglich.

Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Chinidin): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf atriale Überleitungs­zeit und der negativ inotropen Wirkung.

Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf atriale Überleitungszeit.

Bestimmte Antiarrhythmika können Torsade de pointes auslösen: Klasse IA Substanzen (Chinidin, Disopyramid), Amiodaron und Sotalol. Hypokaliämien sind zu vermeiden und, falls notwendig, zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu kontrollieren. Im Fall eines Torsade de pointes keine Antiarrhythmika verabreichen (Schrittmachertherapie).

Parasympathomimetika (einschließlich Tacrin): Verlängerung der AV-Überleitungszeit möglich.

Reserpin, -Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin können zu einem übermäßigen Abfall von Blutdruck und Herzfrequenz oder verzögerter Erregungsleitung führen.

Andere ß-Blocker, einschließlich der in Augentropfen enthaltenen, üben einen additiven Effekt aus.

Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes. Blockade der ß-Adrenozeptoren kann die Zeichen einer Hypoglykämie verschleiern.

Narkosemittel: Abschwächung einer Reflextachykardie und erhöhtes Hypotonie-Risiko. Eine Fortsetzung der ß-Blockade reduziert das Risiko des Auftretens von Arrhythmien während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Narkosearzt sollte über die Behandlung mit einem ß-Blocker (z.B. Bisoprolol) informiert werden.

Digitalisglykoside: Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungszeit. Sollte sich während der Therapie mit Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg eine Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie entwickeln, kann das Myokard eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosiden aufweisen und somit deren Wirkungen und auch Nebenwirkungen verstärken.

Prostaglandin-Synthese-Hemmer: Verminderte blutdrucksenkende Wirkung. Bei hochdosierter Anwendung von Salicylaten kann deren toxische Wirkung auf das ZNS verstärkt sein.

Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann es durch gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika zu akutem Nierenversagen kommen.

Ergotamin-Derivate: Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen.

Sympathomimetika: Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen führen. Bei der Behandlung allergischer Reaktionen kann eine erhöhte Dosierung von Adrenalin erforderlich sein.

Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazin sowie andere Antihypertensiva: Gesteigerter blutdruck­senkender Effekt.

Rifampicin: Geringfügige Verkürzung der Halbwertzeit von Bisoprolol aufgrund einer Induktion arzneimittelabbauender Enzyme in der Leber möglich. Eine Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich.

Die Wirkung von Harnsäure-senkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Einnahme von Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mgbzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg abgeschwächt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg und Glucocorticoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien kann es zu erhöhten Kaliumverlusten kommen.

Die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Curare-Typ kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg verstärkt bzw. verlängert sein.

Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): erhöhte Knochenmarkstoxizität ist zu erwarten.

Cholestyramin, Colestipol: Reduziert die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente von Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg.

Methyldopa: In vereinzelten Fällen wurde Hämolyse aufgrund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid beschrieben.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten:

Mefloquin: Erhöhtes Risiko für Bradykardien.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden: Betablocker können beim Fötus und Neugeborenen zu Bradykardie, Hypoglykämie und Hypotonie führen. Hydrochlorothiazid steht unter Verdacht, beim Neugeborenen eine Thrombozytopenie auszulösen.

Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg darf in der Stillzeit nicht eingenommen werden, da Bisoprololhemifumarat in die Muttermilch ausgeschieden werden kann und Hydrochlorothiazid sezerniert wird. Hydrochlorothiazid kann die Milchproduktion hemmen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zeigte Bisoprolol in einer Studie keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit der Patienten. Trotzdem kann aufgrund individuell auftretender unterschiedlicher Reaktionen auf das Arzneimittel die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung sowie bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Herz- und Gefäßerkrankungen:

Häufig: Kältegefühl oder Taubheit in den Extremitäten

Gelegentlich: Bradykardie, AV-Erregungsleitungsstörungen, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, orthostatische Dysregulation

Sehr selten: Brustschmerzen


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Agranulozytose


Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Müdigkeit*, Erschöpfungszustand*, Schwindel*, Kopfschmerz*

Gelegentlich: Schlafstörungen, Depressionen

Selten: Albträume, Halluzinationen


Augenerkrankungen:

Selten: verminderter Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten), Sehstörungen

Sehr selten: Konjunktivitis


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Selten: Hörstörungen


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Bronchospasmus bei Patienten mit Bronchialasthma oder obstruktiven Atemwegserkrankungen in der Anamnese

Selten: allergische Rhinitis


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation

Gelegentlich: Appetitverlust, Bauchbeschwerden, Anstieg der Amylase, Pankreatitis


Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Reversible Erhöhung von Serumkreatinin und Harnstoff


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes::

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Jucken, Flush, Exanthem, Photodermatitis, Purpura, Urtikaria)

Sehr selten: ß-Blocker können eine Psoriasis auslösen bzw. verschlechtern oder psoriasisähnliche Exantheme verursachen, Haarausfall, kutaner Lupus erythematodes


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Muskelschwäche und –krämpfe


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Erhöhung der Triglyzeride und des Cholesterins, Hyperglykämie und Glukosurie, Hyperurikämie, Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt (besonders Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem Hypomagnesiämie und Hypochloridämie sowie Hyperkalzämie), metabolische Alkalose


Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Erhöhung der Leberenzyme (GOT, GPT), Hepatitis, Ikterus


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten: Potenzstörungen

* Diese Erscheinungen treten insbesondere zu Beginn der Behandlung auf. Sie sind im Allgemeinen leichterer Art und verschwinden meist innerhalb von 1 bis 2 Wochen.

Besonderer Hinweis:

Klinische Zeichen einer Hypokaliämie: Müdigkeit, Erschöpfung, Muskelschwäche, Parästhesien, Parese, Apathie, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus oder Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus, Bewusstseinsstörung, Koma und Veränderungen im EKG.

Die Therapie muss abgebrochen werden beim Auftreten von:

4.9 Überdosierung

Eine durch Überdosierung ausgelöste Bradykardie wird mit Atropin, Isoprenalin oder temporärem Herzschrittmacher behandelt. Der Blutdruckabfall wird mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr und, falls notwendig, gefäßverengenden Substanzen wie Katecholaminen behandelt. Liegt die Überdosierung erst kurze Zeit zurück (0-2 Stunden), wird dem Patienten Aktivkohle verabreicht, eine Magenspülung sollte in Erwägung gezogen werden. Herzfrequenz, Blutdruck, Elektrolythaushalt und Blutzucker müssen überwacht werden. Durch Hämodialyse kann die Elimination von Bisoprolol nicht entscheidend gesteigert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiver Beta-Rezeptorenblocker und Thiazide

ATC-Code: C07BB07

Bisoprolol

Bisoprolol ist ein Beta-Rezeptorenblocker, der in Bezug auf Lipophilie und Hydrophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol ist ein hochselektiver, herzspezifischer ß1-Blocker und besitzt weder intrinsische sympathomimetische noch klinisch relevante membranstabilisierende Wirkungen. Bisoprolol senkt die Reaktion auf die sympathoadrenerge Wirkung durch Blockade der kardialen ß-Rezeptoren. Dies führt zu einer Senkung der Herzfrequenz und Kontraktilität und damit Verminderung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15% des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen). Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass daraus eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Hydrochlorothiazid wirkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und verringert dadurch den peripheren Widerstand.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bisoprolol

Bisoprolol ist aus Filmtabletten zu rund 90% bioverfügbar. Nach Einnahme wird Bisoprolol annähernd vollständig (> 90 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Zusammen mit dem sehr niedrigen First-pass-Effekt in der Leber (< 10 %) führt dies zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 88 %. Bisoprolol kann sowohl nüchtern als auch zu einem Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich Resorption oder Bioverfügbarkeit ändern. Bisoprolol wird zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol wird nicht durch pathophysiologische Veränderungen der Plasma­proteine wie z. B. 1-Glykoproteine beeinflusst. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel 1 - 3 Stunden nach Applikation gemessen. Als nur mäßig lipophile Substanz weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaproteinbindung ein Verteilungsvolumen von 226 ± 11 l (x ± SEM) auf.

Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege aus dem Organismus entfernt: 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und anschließend renal eliminiert. Die verbleibenden 50 % werden als unveränderte Substanz über die Nieren eliminiert. Bisoprolol wird mit einer Halbwertszeit von 10 - 12 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Bezogen auf Cmaxund AUC von Bisoprolol im Steady State besteht Bioäquivalenz zwischen dem Kombina­tionspräparat mit Hydrochlorothiazid und dem Monopräparat.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15 %.

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 2,5 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 - 5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1 - 2 Stunden ein und hält dosisabhängig 10 – 12 Stunden an; die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die herkömmlichen präklinischen Toxizitätstests (chronische Toxizität, Mutagenität, Genotoxizität oder Kanzerogenität) ergaben für Bisoprolol und Hydrochlorothiazid keine Hinweise auf gesundheitsschädigende Wirkung für den Menschen. Wie von anderen ß-Blockern bekannt, zeigten sich für Bisoprolol in Tierstudien bei hohen Dosen maternal-(herabgesetzte Futteraufnahme und Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Effekte (erhöhte Zahl von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung bis zum Ende der Säugezeit). Bisoprolol und Hydrochlorothiazid erwiesen sich jedoch nicht als teratogen. Bei Kombinations­gabe der beiden Komponenten zeigte sich keine erhöhte Toxizität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Calciumhydrogenphosphat

Filmüberzug: Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Dimeticon 100

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Hypromellose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung, bestehend aus einer Polyvinylchloridschicht und einer Aluminiumdeckfolie.

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt


8. Zulassungsnummern

Bisoprolol dura plus 5 mg/12,5 mg Filmtabletten: 59799.00.00

Bisoprolol dura plus 10 mg/25 mg Filmtabletten: 59799.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

25. Mai 2004

10. Stand der Information

November 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig


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