1. Bezeichnung des Arzneimittels

Bisoprolol HCTad^® 5 mg/12,5 mg

Bisoprolol HCTad^® 10 mg/25 mg

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

Wirkstoffe: Bisoprololhemifumarat und

Hydrochlorothiazid

1 Filmtablette Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg enthält:

5,0 mg Bisoprololhemifumarat

12,5 mg Hydrochlorothiazid

1 Filmtablette Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg enthält:

10 mg Bisoprololhemifumarat

25 mg Hydrochlorothiazid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg:

rosa-weiß, rund, bikonvex, mit einer spindelförmigen Teilungsrille auf beiden Seiten

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg:

rötlich-grau, rund, bikonvex, mit einer spindelförmigen Teilungsrille auf beiden Seiten

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essenzielle Hypertonie.

Die fixe Dosiskombination Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die fixen Dosiskombinationen (Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg) können bei Patienten angewendet wer­den, deren Blutdruck mit Bisoprolol­hemifumarat oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend eingestellt ist.

Eine individuelle Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzel­substan­zen ist zu empfehlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Mono­thera­pie auf die fixe Kombination in Erwä­gung gezogen werden.

Erwachsene:

In der Regel 1 x 1/2 Filmtablette Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg bzw. 1 x 1 Filmtablette Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg (entsprechend 5 mg Bisoprololhemifumarat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid) täglich.

Bei nicht ausreichender Blutdrucksen­kung kann die Dosis auf 1 x 1 Filmtab­lette Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg täglich bzw. 1 x 2 Filmtabletten Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg täglich (entsprechend 10 mg Bisoprololhemi­fumarat und 25 mg Hydrochlorothiazid) erhöht werden.

Nieren- oder Leberinsuffizienz

Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist die Elimination des HCT-Anteils von Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg vermindert, sodass ggf. die niedrigere Dosisform (Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg) zu bevorzugen ist (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder

Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg sollte bei Kindern nicht eingesetzt werden, da hierfür keine Erfahrungen vorliegen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten werden zum Früh­stück unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Nach Langzeitbehandlung sollte die Therapie mit Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg - besonders bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit – lang­sam ausschleichend beendet werden (mit Dosishalbierung über 7-10 Tage), da ein abruptes Absetzen zur akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.

4.3 Gegenanzeigen

Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg darf nicht angewendet werden bei:

• akuter Herzinsuffizienz oder während einer Dekompen­sation der Herzin­suf­fizienz, die eine i.v. Therapie mit inotropen Substanzen erfordert

• kardiogenem Schock

• AV-Block II. oder III. Grades (ohne Herzschritt­macher)

• Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom)

• sinuatrialem Block

• Bradykardie mit weniger als 50 Schlä­gen pro Minute vor Behand­lungsbe­ginn

• schwerem Asthma bronchiale oder schwerer chronisch obstruktiver Lun­genfunktionsstörung

• Spätstadien der peripheren arteriellen Verschluss­krankheit oder Raynaud-Syndrom

• unbehandeltem Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4)

• metabolischer Azidose

• schwerer Niereninsuffizienz mit Oligu­rie oder Anurie (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml)

• akuter Glomerulonephritis

• Koma und Präkoma hepaticum

• therapieresistenter Hypokaliämie

• schwerer Hyponatriämie

• Hyperkalzämie

• Gicht

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Thia­zide, Sulfonamide oder einen der sonstigen Bestand­teile

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

• Herzinsuffizienz (bei Patienten mit gleichzeitiger stabiler, chronischer Herzinsuffizienz muss die Therapie mit dem Einzelwirkstoff Bisoprolol und der dafür empfohlenen Titrati­ons­phase begonnen werden)

• Bronchospasmen (Asthma bronchi­ale, obstruktive Atemwegserkrankun­gen)

• gleichzeitiger Behandlung mit Inhalati­onsnarkotika

• Diabetes mellitus mit stark schwan­kenden Blutzuckerwerten; Hy­pogly­kämiesymptome können ver­schleiert werden

• strengem Fasten

• laufender Desensibilisierungstherapie

• AV-Block I. Grades

• Prinzmetal-Angina

• peripherer arterieller Verschluss­krank­heit (Verstär­kung der Be­schwerden insbesondere bei The­ra­piebeginn möglich)

• Hypovolämie

• Leberfunktionsstörung

Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenfunk­tionsstörungen, die Symptome ver­ursachen können, sollte eine be­glei­tende bronchodilatatorische The­rapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegs­widerstandes bei Patienten mit Asthma auftreten und eine Dosiserhöhung von ß₂‑Sym­pathomimetika erfordern.

Durch die Hydrochlorothiazid-Kom­po­nente kann die kontinu­ierliche Lang­zeitgabe von Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg zu einer Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts führen, speziell Hypokaliämie und Hyponatriämie, aber auch Hypo­magne­siämie, Hypochloridämie und Hyperkal­zämie.

Hypokaliämie führt eher zur Entwick­lung von schweren Arrhyth­mien, teil­weise zu Torsade de pointes mit tödli­chem Ausgang.

Eine metabolische Alkalose kann sich durch den gestörten Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt verschlimmern.

Wie auch andere ß-Blocker kann Bisoprolol sowohl die Sensitivität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reak­tionen steigern. Adrenalin zeigt hierbei nicht immer die gewünschte thera­peutische Wirkung.

Bei Patienten mit bestehender oder anamnestischer Psoriasis sollte die Verordnung von ß-Blockern (z. B. Biso­prolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Patienten mit einem Phäo­chro­mozytom dürfen ß-Blocker (z. B. Bisoprolol) erst nach Blockade der Alpha-Rezeptoren verabreicht werden.

Die Behandlung mit ß-Blockern (z. B. Bisoprolol) kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.

Die Therapie mit ß-Blockern (z. B. Bisoprolol) sollte ohne zwingende Indi­kation nicht abrupt beendet werden. Weitere Informationen in Abschnitt 4.2.

Fälle von akuter Cholezystitis sind bei Patienten mit Cholelithiasis berichtet worden.

Hinweis

Während der Langzeitbehandlung mit Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Blutfette (Cholesterol und Triglyceride), Harnsäure und Blut­zucker regelmäßig kontrolliert werden.

Während der Behandlung mit Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg sollten Patienten auf eine ausreichende Flüs­sigkeitsaufnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z. B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Ka­liumverluste können durch gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika vermindert oder verhindert werden.

Die Anwendung von Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg kann bei Doping­kontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad

10 mg/25 mg als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wech­selwirkungen

Allgemeine Information:

Es muss berücksichtigt werden, dass infolge von Störungen des Kalium­gehaltes im Serum bestimmte Arz­neimittel beeinflusst werden können.

Nicht empfohlene gleichzeitige Anwen­dung mit:

Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und in geringerem Ausmaß vom Diltiazem-Typ: Negative Beeinflussung der Kontraktilität und der atrio-ventri­kulären Erregungs­leitung. Die intra­venöse Applikation von Verapamil kann bei Patienten unter Therapie mit ß‑Blockern zu ausgeprägter Hypotonie und AV-Blockierungen führen.

Clonidin: Erhöhtes Risiko einer „Rebound-Hypertonie“, überschießen­der Abfall der Herzfrequenz sowie Verzögerung der Erregungsleitung. Clonidin darf erst abgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg einige Tage zuvor beendet wurde. Danach wird Clonidin ausschleichend abgesetzt.

Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von ß­Blockern, aber auch Risiko einer hypertensiven Krise.

Lithium: Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg kann die kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen von Lithium durch verminderte Lithiumaus­schei­dung verstärken.

Nicht zur Klasse der Antiarrhythmika gehörende Substanzen, die einen Torsade de pointes auslösen können: Astemizol, Erythromycin i.v., Halo­fantrin, Pentamidin, Sparfloxazin, Ter­fendadin und Vincamin. Im Falle einer Hypokaliämie sind Arzneimittel zu ver­wenden, die keinen Torsade de pointes auslösen können.

Gleichzeitige Anwendung nur mit Vor­sicht bei:

Calciumantagonisten vom Dihydro­pyridin-Typ (z.B. Nifedi­pin): Erhöhtes Risiko einer Hypotonie besonders zu Beginn. Bei Patienten mit latenter Herzinsuffizienz kann die gleichzeitige Behandlung mit ß-Blockern zur Mani­festation einer Herzinsuffizienz führen.

ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Ena­lapril): übermäßige Blut­drucksenkung zu Therapiebeginn möglich.

Klasse-I-Antiarrhythmika (z. B. Diso­pyramid, Chinidin): Mögliche Ver­stär­kung der Wirkung auf atriale Über­leitungs­zeit und der negativ inotropen Wirkung.

Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amio­daron): Mögliche Verstärkung der Wir­kung auf atriale Überleitungszeit.

Bestimmte Antiarrhythmika können Torsade de pointes auslösen: Klasse IA-Substanzen (Chinidin, Disopyramid), Amiodaron und Sotalol. Hypokaliämien sind zu vermeiden und, falls notwendig, zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu kontrollieren. Im Fall eines Torsade de pointes keine Antiarrhythmika verabreichen (Schrittmachertherapie).

Parasympathomimetika (einschließlich Tacrin): Verlängerung der AV-Überlei­tungszeit möglich.

Reserpin, -Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin können zu einem über­mäßigen Abfall von Blutdruck und Herzfrequenz oder verzögerter Erre­gungsleitung führen.

Andere ß-Blocker, einschließlich der in Augentropfen enthaltenen, üben einen additiven Effekt aus.

Insulin und orale Antidiabetika: Verstär­kung des blut­zuckersenkenden Effek­tes. Blockade der ß‑Adreno­zeptoren kann die Zeichen einer Hypoglykämie verschleiern.

Narkosemittel: Abschwächung einer Reflextachykardie und erhöhtes Hypo­tonie-Risiko. Eine Fortsetzung der ß‑Blockade reduziert das Risiko des Auftretens von Arrhythmien während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Narkosearzt sollte über die Behandlung mit einem ß-Blocker (z. B. Bisoprolol) informiert werden.

Digitalisglykoside: Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungszeit.

Sollte sich während der Therapie mit Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg eine Hypokaliämie und/oder Hypomag­nesi­ämie entwickeln, kann das Myokard eine erhöhte Empfindlich­keit gegenüber Herzglykosiden aufweisen und somit deren Wirkungen und auch Nebenwir­kungen verstärken.

Prostaglandin-Synthese-Hemmer: Verminderte blutdruck­senkende Wir­kung. Bei hochdosierter Anwendung von Salicylaten kann deren toxische Wirkung auf das ZNS verstärkt sein.

Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann es durch gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Anti­rheumatika zu akutem Nierenversagen kommen.

Ergotamin-Derivate: Verstärkung peri­pherer Durchblutungs­störungen.

Sympathomimetika: Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungs­abschwächung beider Substanzen führen. Bei der Behandlung allergischer Reaktionen kann eine erhöhte Do­sie­rung von Adrenalin erforderlich sein.

Trizyklische Antidepressiva, Barbi­tu­rate, Phenothiazin sowie andere Anti­hypertensiva: Gesteigerter blut­druck­senkender Effekt.

Rifampicin: Geringfügige Verkürzung der Halbwertzeit von Bisoprolol aufgrund einer Induktion arzneimittel-abbauender Enzyme in der Leber mög­lich. Eine Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich.

Die Wirkung von harnsäuresenkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Einnahme von Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg abgeschwächt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg und Gluco­corticoiden, ACTH, Carbenoxo­lon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien kann es zu erhöhten Kalium­verlusten kommen.

Die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Curare-Typ kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg verstärkt bzw. verlängert sein.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): erhöhte Knochenmarkstoxizität ist zu erwarten.

Cholestyramin, Colestipol: Reduziert die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente von Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg.

Methyldopa: In vereinzelten Fällen wurde Hämolyse aufgrund von Antikör­perbildung gegen Hydrochloro­thiazid beschrieben.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu be­achten:

Mefloquin: Erhöhtes Risiko für Brady­kardien.

4.6 Schwan­gerschaft und Stillzeit

Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarznei­mittels ist die Anwendung von Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Betablocker können beim Fötus und Neugeborenen zu Bradykardie, Hypoglykämie und Hypotonie führen. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydro­chlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund der pharmakologischen Wirkungen von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen. Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg darf in der Stillzeit nicht eingenommen wer­den, da Bisoprololhemifumarat in die Muttermilch ausge­schieden werden kann und Hydrochlorothiazid sezerniert wird. Hydrochlorothiazid kann die Milchproduktion hemmen.

4.7 Auswirkungen auf die Ver­kehrs­tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mg bzw. Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Bei Patienten mit koronarer Herz­krank­heit zeigte Biso­prolol in einer Studie keine Auswirkungen auf die Ver­kehrs­tüchtigkeit der Patienten.

Trotzdem kann aufgrund individuell auftretender unterschiedlicher Reaktio­nen auf das Arzneimittel die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr oder zum Bedienen von Ma­schinen beeinträch­tigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung sowie bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.

Besonderer Hinweis:

Klinische Zeichen einer Hypokaliämie: Müdigkeit, Er­schöpfung, Muskel­schwä­che, Parästhesien, Parese, Apathie, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteo­rismus oder Herz­rhythmusstörungen, paralytischer Ileus, Bewusstseins­störung, Koma und Ver­änderungen im EKG.

Die Therapie muss abgebrochen wer­den beim Auftreten von:

• therapieresistenten Störungen des Elektrolythaushaltes

• orthostatischer Dysregulation

• Überempfindlichkeitsreaktionen

• ausgeprägten Magen-Darm-Beschwerden

• zentralnervösen Störungen

• Pankreatitis

• Blutbildveränderungen (Anämie, Leu­kopenie, Thrombozytopenie)

• akuter Cholezystitis

• Vaskulitis

• Verschlimmerung einer bestehenden KurzsichtigkeitSerum-Kreatinin-Konzentration über 1,8 mg/100 ml oder Kreatinin-Clearance 30 ml/min.

4.9 Überdosierung

Eine durch Überdosierung ausgelöste Bradykardie wird mit Atropin, Iso­prena­lin oder temporärem Herzschritt­macher behandelt. Der Blutdruckabfall wird mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr und, falls notwendig, gefäßver­engenden Substanzen wie Katechola­minen behandelt. Liegt die Über­dosierung erst kurze Zeit zurück (0-2 Stunden), wird dem Patienten Aktiv­kohle verabreicht, eine Magenspülung sollte in Erwägung gezogen werden. Herzfrequenz, Blut­druck, Elektrolyt­haushalt und Blutzu­cker müssen überwacht werden. Durch Hämodialyse kann die Elimination von Bisoprolol nicht entscheidend gestei­gert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigen­schaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiver Beta-Rezeptorenblocker und Thiazide ATC Code: C07BB07

Bisoprolol

Bisoprolol ist ein Beta-Rezeptoren­blocker, der in Bezug auf Lipophilie und Hydrophilie eine Mittelstellung ein­nimmt. Bisoprolol ist ein hochselektiver, herz­spezifischer ß₁-Blocker und besitzt weder intrinsische sympathomi­meti­sche noch klinisch relevante membran­stabili­sierende Wirkungen. Bi­soprolol senkt die Reaktion auf die sympatho­adrenerge Wirkung durch Blockade der kardialen ß-Rezeptoren. Dies führt zu einer Senkung der Herzfrequenz und Kontraktilität und damit Verminderung des myokardialen Sauerstoffver­brauchs.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzo­thia­diazin-Derivat, das primär eine Mehr­ausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das os­motisch gebundene Wasser den Harn­fluss vergrößert.

Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natrium­resorp­tion, wobei maximal etwa 15% des glomerulär filtrierten Natriums ausge­schieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung ent­spricht in etwa dem der Natrium­ausscheidung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kalium­sekre­tion im dis­talen Tubulus und im Sam­melrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen). Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wir­kung des Hydro­chlo­rothiazids nicht wesentlich beein­flusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert.

Während einer Langzeittherapie mit Hydrochloro­thiazid wird die Calcium­ausscheidung über die Nieren vermin­dert, sodass daraus eine Hyper­kalzä­mie resultieren kann.

Hydrochlorothiazid wirkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und verrin­gert dadurch den peripheren Wider­stand.

Bei chronisch niereninsuffizienten Pati­enten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid anti­diuretisch.

5.2 Pharmakokinetische Eigen­schaf­ten

Bisoprolol

Bisoprolol ist aus Filmtabletten zu rund 90% bio­verfügbar. Nach Einnahme wird Bisoprolol annähernd vollständig (> 90 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Zusammen mit dem sehr niedrigen First-pass-Effekt in der Leber (< 10 %) führt dies zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 88 %. Bisoprolol kann sowohl nüchtern als auch zu einem Frühstück eingenommen wer­den, ohne dass sich Resorption oder Bioverfügbarkeit ändern. Bisoprolol wird zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol wird nicht durch patho­physi­ologische Veränderungen der Plasma­proteine wie z. B. ₁-Glyko­proteine beeinflusst. Maximale Plasma­spiegel werden in der Regel 1 - 3 Stun­den nach Applikation gemessen. Als nur mäßig lipophile Substanz weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaprotein­bindung ein Verteilungsvolumen von 226 ± 11 l (x ± SEM) auf.

Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege aus dem Organismus entfernt: 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und anschließend renal eliminiert. Die verbleibenden 50 % werden als unver­änderte Substanz über die Nieren eliminiert. Bisoprolol wird mit einer Halbwertszeit von 10 - 12 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Bezogen auf C_max und AUC von Bisoprolol im Steady State besteht Bioäquivalenz zwischen dem Kombina­tionspräparat mit Hydro­chlorothiazid und dem Monopräparat.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Appli­kation zu ca. 80 % aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die sys­temische Ver­fügbarkeit beträgt 71 ± 15 %.

Die Plasmaproteinbindung von Hydro­chlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nieren­funktion bei 2,5 Stun­den. Maximale Plasmaspiegel wer­den in der Regel nach 2 - 5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal nieren­in­suffi­zien­ten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1 - 2 Stunden ein und hält dosis­abhän­gig 10 - 12 Stunden an; die antihyper­tensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die herkömmlichen präklinischen Toxi­zitätstests (chronische Toxizität, Muta­genität, Genotoxizität oder Kanzer­ogenität) ergaben für Bisoprolol und Hydro­chlorothiazid keine Hinweise auf gesundheitsschädigende Wirkung für den Menschen. Wie von anderen ß-Blockern bekannt, zeigten sich für Bisoprolol in Tierstudien bei hohen Dosen maternal-(herabgesetzte Futter­aufnahme und Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Effekte (erhöhte Zahl von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung bis zum Ende der Säugezeit). Bisoprolol und Hydrochlorothiazid erwiesen sich jedoch nicht als teratogen. Bei Kombi­nations­gabe der beiden Komponenten zeigte sich keine erhöhte Toxizität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Calciumhydrogenphosphat

Filmüberzug:

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Dimeticon 100

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Hypromellose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung, bestehend aus einer Polyvinylchloridschicht und einer Alu­miniumdeckfolie oder Verbundfolienbeutel.

Bisoprolol HCTad 5 mg/12,5 mgPackungsgrößen: 30 (N1), 50 (N2), 98 (N3), 100 (N3) Filmta­bletten.

Anstaltspackung mit 5000 Filmtabletten.

Bisoprolol HCTad 10 mg/25 mg

Packungsgrößen: 30 (N1), 50 (N2), 98 (N3),100 (N3) Filmtabletten

Anstaltspackung mit 5000 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Telefon: (0 47 21) 6 06-0

Telefax: (0 47 21) 6 06-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

59797.00.00

59797.01.00

9. Datum der Erteilung der Zu-lassung/ Verlängerung der Zu­lassung

25. Mai 2004

10. Stand der Information

September 2009

Verschreibungspflichtig