^{1. Bezeichnung des Arzneimittels}

Bisoprolol TAD^® 5 mg

Bisoprolol TAD^® 10 mg

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Bisoprolol TAD 5 mg:

1 Tablette enthält 5 mg Bisoprololhemi­fumarat

Bisoprolol 10 mg:

1 Tablette enthält 10 mg Bisoprololhemi­fumarat

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Bisoprolol TAD 5 mg:

hellgelbe, runde Tabletten mit einseitiger Prägung „BI“ und „5“ und Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Bisoprolol 10 mg:

beige, marmorierte, runde Tabletten mit einseitiger Prägung „BI“ und „10“ und Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- essenzielle Hypertonie

- koronare Herzkrankheit (Angina pectoris)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg ist bei Kindern aufgrund des Fehlens von Therapie­erfahrungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Grundsätzlich sollte die Behandlung mit niedrigen Dosen einschleichend begonnen und langsam gesteigert werden. In jedem Fall sollte die Dosierung individuell, vor allem nach der Pulsfrequenz und dem Be­hand­lungserfolg, festgelegt werden.

Essenzielle Hypertonie

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täg­lich 5 mg Bisoprololhemifumarat (entspre­chend 1 Tablette Bisoprolol TAD 5 mg bzw. ½ Tablette Bisoprolol TAD 10 mg).

Bei leichten Formen der Hypertonie (WHO-Stadium I; diastolischer Blutdruck bis zu 105 mmHg) kann die Behandlung mit einmal täglich 2,5 mg Bisoprololhemifumarat (ent­sprechend ½ Tablette Bisoprolol TAD 5 mg) ausreichend sein.

Bei Bedarf kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg Bisoprololhemifumarat (ent­sprechend 2 Tabletten Bisoprolol TAD 5 mg bzw. 1 Tablette Bisoprolol TAD 10 mg) erhöht werden. Eine weitere Dosis­erhöhung ist nur in Ausnahmefällen ge­rechtfertigt.

Koronare Herzkrankheit (Angina pectoris)

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 5 mg Bisoprololhemifumarat (entspre­chend 1 Tablette Bisoprolol TAD 5 mg bzw. ½ Tablette Bisoprolol TAD 10 mg).

Bei Bedarf kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg Bisoprololhemifumarat (ent­sprechend 2 Tabletten Bisoprolol TAD 5 mg bzw. 1 Tablette Bisoprolol TAD 10 mg) erhöht werden. Eine weitere Dosis­erhöhung ist nur in Ausnahmefällen ge­rechtfertigt.

Dosierung bei Leber- und/oder Nierenin­suffizienz

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunkti­onsstörungen leichterer oder mittlerer Aus­prägung ist eine Dosisanpassung im All­gemeinen nicht erforderlich. Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstö­rung sollte eine Tagesdosis von 10 mg Biso­prololhemifumarat nicht überschritten wer­den.

Dosierung bei Kindern:

Bisoprolol sollte nicht von Kindern eingenommen werden, da die Sicherheit und die Wirksamkeit nicht untersucht worden ist.

Dosierung bei Älteren:

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Die Tabletten sind möglichst morgens nüch­tern oder zum Frühstück unzerkaut mit aus­reichend Flüssigkeit einzunehmen.

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Die Therapie mit Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg sollte - insbesondere bei Patienten mit Angina pectoris - nicht abrupt, sondern grundsätzlich ausschleichend (d.h. über 7-10 Tage) abgesetzt werden, da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.

4.3 Gegenanzeigen

Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

• manifester Herzinsuffizienz

• kardiogener Schock

• AV-Block 2. oder 3. Grades

• Sinusknotensyndrom (sick sinus syndro­me)

• sinuatrialem Block

• Bradykardie (Ruhepuls kleiner als 50 Schläge pro Minute vor Behandlungs­beginn)

• Hypotonie (systolisch weniger als 90 mmHg)

• metabolische Azidose

• bronchialer Hyperreagibilität (z.B. ob­struktiven Atemwegserkrankungen, Asth­ma bronchiale)

• Spätstadien peripherer Durchblutungsstö­rungen

• gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemm­stoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)

• Überempfindlichkeit gegenüber Beta-Re­zeptorenblockern

• Kindern (keine Therapie­erfahrungen).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Über­wachung ist erforderlich bei:

• AV-Block 1. Grades

• manifestem oder latentem Diabetes melli­tus (schwere hypoglykämische Zustände möglich; Hypoglykämiesymptome können verschleiert werden; regelmäßige Kontrol­le des Blutzuckers)

• längerem strengen Fasten und schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände)

• Patienten mit Phäochromozytom (Bisopro­lol TAD 5 mg/- 10 mg darf erst nach vor­heriger Blockade der Alpha-Rezeptoren verabreicht werden)

• Prinzmetal-Angina.

Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen ist die Dosierungsanleitung zu beachten (s. hierzu Abschnitt Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben).

Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Beta-Rezeptorenblockern (z.B. Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Emp­findlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen er­höhen. Deshalb ist eine strenge Indikations­stellung bei Patienten mit schweren Über­empfindlichkeitsreaktionen in der Vorge­schichte und bei Patienten unter Desensi­bilisierungstherapie (Vorsicht: über­schießende anaphylaktische Reaktionen) ge­boten.

Die Behandlung mit Bisoprolol kann die Symptome einer Thyreotoxikose maskieren.

Die Anwendung von Bisoprolol TAD 5 mg/-10 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Bisoprolol TAD 5 mg/-10 mg als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg nicht ein­nehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden und anderen Arzneimitteln sind zu beachten:

Die blutdrucksenkende Wirkung von Biso­prolol TAD 5 mg/- 10 mg kann durch an­dere blutdrucksenkende Arzneimittel (z.B. ACE-Hemmer, Diuretika, Vasodilatatoren), Barbiturate, Phenothiazine und trizyklische Antidepressiva verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Biso­prolol TAD 5 mg/- 10 mg und Calcium­antagonisten vom Nifedipin-Typ kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung und in Einzelfällen zur Ausbildung einer Herz­insuffizienz kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Biso­prolol TAD 5 mg/- 10 mg und Calcium­antagonisten vom Verapamil- oder Diltia­zem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Chinidin, Amiodaron) ist eine sorgfältige Überwachung der Pa­tienten angezeigt, da es zu Hypotension, Brady­kardie oder anderen Herzrhythmusstö­rungen und/oder Herzinsuffizienz kommen kann.

Die intravenöse Applikation von Calcium­antagonisten vom Verapamil- oder Diltia­zem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Chinidin, Amiodaron) bei Patienten, die mit Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg behandelt werden, ist kon­traindiziert (Ausnahme Intensivmedizin; s. auch Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Die kardiodepressiven Wirkungen von Biso­prolol TAD 5 mg/- 10 mg und Antiarrhyth­mika können sich addieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Biso­prolol TAD 5 mg/- 10 mg und Reserpin, Alpha-Methyldopa, Guanfacin, Clonidin oder herzwirksamen Glykosiden kann es zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der Überleitung im Herzen kommen.

Nach abruptem Absetzen von Clonidin bei gleichzeitiger Anwendung von Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg kann der Blutdruck überschießend ansteigen. Clonidin darf da­her erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg beendet wurde. An­schließend kann Clonidin stufenweise ab­gesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Biso­prolol TAD 5 mg/-10 mg und Noradrenalin, Adrenalin oder anderen sympathomimetisch wirkenden Substanzen (z.B. enthalten in Hustenmitteln, Nasen- und Augentropfen) ist ein Blutdruckanstieg möglich.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) können den blutdrucksenkenden Effekt von Bisoprolol verringern.

Die gleichzeitige Einnahme von Ergotamin­derivaten (z.B. in ergotaminhaltigen Mi­gränetherapeutika) und Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg kann zu einer Verstärkung peri­pherer Durchblutungsstörungen führen.

Monoaminooxidase-(MAO)-Hemmer soll­ten wegen möglicher überschießender Hy­per­tension nicht zusammen mit Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg eingenommen werden (s. auch Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Biso­prolol TAD 5 mg/- 10 mg und Insulin oder oralen Antidiabetika kann deren Wirkung sowohl verstärkt bzw. verlängert als auch abgeschwächt werden. Warnzeichen einer Hypoglykämie - insbesondere Tachykardie und Tremor - sind verschleiert oder abge­mildert. Daher sind regelmäßige Blut­zucker­kontrollen erforderlich.

Rifampicin kann die blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg vermindern.

Die Wirkung von Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg kann durch Cimetidin, Hydralazin und Alkohol verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Biso­prolol TAD 5 mg/- 10 mg und Narkotika kann eine verstärkte Blutdrucksenkung zur Folge haben. Die negativ inotrope Wirkung der beiden vorgenannten Arzneimittel kann sich addieren.

Daher sollte vor einer Allgemeinnarkose der Narkosearzt über die Behandlung mit Biso­prolol TAD 5 mg/- 10 mg informiert wer­den.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit:

Erfahrungen mit der Anwendung von Biso­prololhemifumarat bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Während der Schwan­ger­schaft und Stillzeit sollte die Notwen­digkeit einer Behandlung mit Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg besonders geprüft werden.

Wegen der Möglichkeit des Auftretens von Bradykardie, Hypotonie, Hypoglykämie und Atemdepression (neonatale Asphyxie) beim Neugeborenen sollte die Therapie mit Biso­prololhemifumarat 48 - 72 Stunden vor der Geburt beendet werden. Ist dies nicht mög­lich, müssen Neugeborene 48 - 72 Stunden nach der Entbindung sorgfältig überwacht werden (siehe auch toxikologische Eigen­schaften).

Der Übergang von Bisoprololhemifumarat in die Muttermilch ist bisher beim Men­schen nicht untersucht. Da der Wirkstoff jedoch im Tierversuch in der Milch nach­gewiesen werden konnte, sollten Säuglinge sorgfältig hinsichtlich betablockierender Wirkungen überwacht werden. Gegebenen­falls ist abzu­stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch­tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrol­le.

Durch individuell auftretende unterschied­liche Reaktionen kann das Reaktionsvermö­gen so weit verändert sein, dass die Fähig­keit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beein­trächtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiser­höhung und Präparatewechsel sowie im Zusammen­wirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zentralnervösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz und kardio­genem Schock führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbre­chen, Bewusstseinsstörungen, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

b) Therapie von Intoxikationen

Bei Anzeichen einer Überdosierung oder bedrohlichem Abfall der Herzfrequenz und/ oder des Blutdrucks muss die Behandlung mit Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg um­gehend abgesetzt werden.

Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnah­me kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (Aktivkohle, Gabe eines Ab­führmittels) versucht werden, die syste­mische Aufnahme von Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg zu vermindern.

Unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen neben der Überwachung der vitalen Parameter wiederholt Kontrollen des Was­ser- und Elektrolythaushaltes, des Säure-Basen-Haushaltes, des Blutzuckers und der harn­pflichtigen Substanzen durchgeführt und Ab­weichungen ggf. korrigiert werden. Maschi­nelle Beatmung kann erforderlich werden.

Als Gegenmittel können gegeben werden:

Atropin:

0,5 - 2,0 mg intravenös als Bolus

Glukagon:

initial 1 - 10 mg intravenös

anschließend 2 - 2,5 mg pro Stunde als Dauerinfusion

Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt:

Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orci­prenalin und Adrenalin

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durch­geführt werden.

Bei Bronchospasmus können Beta-2-Sym­pathomimetika als Aerosol (bei ungenügen­der Wirkung auch intravenös) oder Amino­phyllin i.v. gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen emp­fiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Rezeptorenblocker, ATC-Code: C07AB07

Bisoprolol ist ein Beta-Rezeptorenblocker, der bezüglich der Lipophilie/Hydrophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol besitzt eine ausgeprägte ß1-Selektivität ("Kardioselektivität") ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und ohne klinisch relevante membranstabilisie­rende Wirkung.

Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Bisoprolol kann durch Hemmung von ß2-Rezeptoren in ge­ringem Ausmaß eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Aufgrund einer Plasmaeliminationshalb­wertszeit von 10-12 Stunden wirkt Biso­prolol über 24 Stunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Einnahme wird Bisoprolol zu über 90% aus dem Gastrointestinaltrakt resor­biert. Die Resorptionsquote ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Bei der ersten Leber­passage (First-pass-Effekt) werden maximal 10% der Dosis durch Metaboli­sierung inaktiviert.

Bisoprolol wird zu 30% an Plasmaproteine gebunden.

Interaktionen mit anderen Pharmaka im Sinne von Verdrängung aus einer Plasma­proteinbindung treten daher nicht auf. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist unemp­findlich gegen pathophysiologische Verän­derungen der Plasmaproteine, z.B. bei er­höhten sauren Alpha-1-Glykoproteinen.

Die Plasmaproteinbindung von Bisoprolol beträgt rund 30 %, das Verteilungsvolumen 3,5 l/kg und die Gesamt-Clearance ca. 15 l/h.

Bisoprolol wird über zwei äquieffektive Clearance-Wege - zur Hälfte Metabolisierung zu inaktiven Metaboliten in der Leber, zur anderen Hälfte renale Ausscheidung als unver­änderte Substanz - aus dem Plasma entfernt.

Bisoprolol bedarf daher im Allgemeinen keiner Dosisanpassung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen leich­terer oder mittlerer Ausprägung. Bei Patien­ten mit fortgeschrittener Nieren- oder Le­berinsuffizienz sollte eine Tagesdosis von 10 mg Bisoprololhemifumarat nicht über­schrit­ten werden.

Bisoprolol wird mit einer Halbwertszeit von 10-12 Stunden aus dem Plasma entfernt.

Maximale Plasmaspiegel werden 1-3 Stun­den nach Applikation erreicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

s. Ziffer 4.9 Überdosierung

b) Sub-/chronische Toxizität

Studien an Ratten und Hunden mit einer Behandlungsdauer von bis zu 12 Monaten ergaben keine spezifischen toxischen Or­ganschädigungen. Die Befunde nach oraler Gabe eines Vielfachen der therapeutischen Dosis sind -Blocker-spezifisch, als über­steigerte pharmakodynamische Effekte zu werten und reversibel.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

In-vitro und in-vivo Untersuchungen erga­ben keine Hinweise auf mutagene Wir­kungen von Bisoprolol. Kanzerogenitätsstu­dien an der Maus und der Ratte verliefen negativ.

d) Reproduktionstoxizität

Tierversuche haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Bisoprololhemi­fumarat ergeben. Embryoletale Effekte tra­ten bei Dosierungen zwischen 6-10 mg/kg/Tag bei Kaninchen und mehr als 40 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Fertilität, Schwanger­schafts­verlauf und postnatale Entwicklung der Nachkommen waren bei Ratten nicht oder nur im maternaltoxischen Dosisbereich beeinträchtigt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Bisoprolol TAD 5 mg:

Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Crospovidon, Farbstoff: Eisenoxidhydrat, gelb (E 172).

Bisoprolol 10 mg:

Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Crospovidon, Farbstoffe: Eisenoxidhydrat, gelb (E 172), Eisen-(III)-oxid, rot (E172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Bisoprolol TAD 5 mg/- 10 mg:

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet wer­den.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde­ren Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Bisoprolol TAD 5 mg:

PVC/PVDC-Aluminium-Blister oder Verbundfolienbeutel.

Packungen mit 30 (N1) Tabletten

Packungen mit 50 (N2) Tabletten

Packungen mit 98 (N3) Tabletten

Packungen mit 100 (N3) Tabletten

Anstaltspackungen mit 5000 Tabletten

Bisoprolol TAD 10 mg:

PVC/PVDC-Aluminium-Blister oder Verbundfolienbeutel.

Packungen mit 30 (N1) Tabletten

Packungen mit 50 (N2) Tabletten

Packungen mit 98 (N3) Tabletten

Packungen mit 100 (N3) Tabletten

Anstaltspackungen mit 5000 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaß­nahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Str. 8-10

D-13435 Berlin

8. Zulassungsnummer(n)

Bisoprolol TAD 5 mg:

37245.00.00

Bisoprolol TAD 10 mg:

37248.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

Bisoprolol TAD 5 mg: 23.02.2000

Bisoprolol TAD 10 mg: 04.02.1999

10. Stand der Information

Oktober 2012

11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig