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Bisoprolol-Teva Comp. 10 Mg / 25 Mg Filmtabletten

Document: 26.09.2007   Fachinformation (deutsch) change

3131


FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 65775.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation


FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten

Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten


FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5,0 mg Bisoprololhemifumarat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.


Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10,0 mg Bisoprololhemifumarat und 25 mg Hydrochlorothiazid.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. Darreichungsform


Filmtablette


Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5mg Filmtabletten

Blaue, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe und Prägung "B" auf der linken und "H" auf der rechten Seite der Bruchkerbe. Die andere Seite ist mit der Prägung "5" versehen.

Die Filmtablette sollte nicht in gleiche Hälften geteilt werden.


Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg /25 mg Filmtabletten

Blaue, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe und Prägung "B" auf der linken und "H" auf der rechten Seite der Bruchkerbe. Die andere Seite ist mit der Prägung "10" versehen.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.


FG 4. Klinische Angaben


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Essentielle Hypertonie. Die fixe Dosiskombination Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.


FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Zum Einnehmen.

Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten sollten trotz der einseitigen Bruchkerbe nicht in gleiche Hälften geteilt werden.

Eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen.

Wenn es klinisch vertretbar ist, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.


Die übliche Dosierung beträgt 5 mg Bisoprolol und 12,5 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich (entsprechend 1 Filmtablette Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg /

12,5 mg bzw. ½ Filmtablette Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg).

Falls die Senkung des Blutdruckes ungenügend ist, kann die Dosis auf 10 mg Bisoprolol und 25 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich (entsprechend 2 Filmtabletten Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg bzw. 1 Filmtablette Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg) erhöht werden.


Nieren- oder Leberinsuffizienz

Bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist die Elimination des Hydrochlorothiazid-Anteils von Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg vermindert. Falls erforderlich, sollte die niedrigere Dosisform (Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg) bevorzugt werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).


Ältere Patienten

In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).


Kinder

Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg sollte bei Kindern nicht eingesetzt werden, da keine paediatrischen Erfahrungen mit Bisoprolol vorliegen.


Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten werden zum Frühstück unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Nach Langzeitbehandlung sollte die Therapie mit Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg - besonders bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit - langsam ausschleichend beendet werden (mit Dosishalbierung über 7-10 Tage), da ein abruptes Absetzen der Behandlung zur akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann (siehe Abschnitt 4.4).


FI 4.3 Gegenanzeigen


Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg /12,5 mg Filmtabletten und Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten dürfen nicht angewendet werden bei:


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

- Herzinsuffizienz (bei Patienten mit gleichzeitiger stabiler, chronischer Herzinsuffizienz muss die Therapie mit dem Einzelwirkstoff Bisoprolol nach der dafür empfohlenen Einstellungsphase begonnen werden)

- Bronchospasmen (Asthma bronchiale, obstruktive Atemwegserkrankungen)

- gleichzeitiger Behandlung mit Inhalationsnarkotika

- Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten; Hypoglykämiesymptome können verschleiert werden

- strengem Fasten

- laufender Desensibilisierungstherapie

- AV-Block I. Grades

- Prinzmetal-Angina

- peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Verstärkung der Beschwerden insbesondere bei Therapiebeginn möglich)

- Hypovolämie

- Leberfunktionsstörung


Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörungen, die Symptome verursachen können, sollte eine begleitende bronchodilatatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegswiderstandes bei Patienten mit Asthma auftreten und eine Dosiserhöhung von ß2-Sympathomimetika erfordern.


Durch die Hydrochlorothiazid-Komponente kann die kontinuierliche Langzeitgabe von Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten zu einer Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts führen, speziell Hypokaliämie und Hyponatriämie, aber auch Hypomagnesiämie, Hypochloridämie und Hypercalciämie.


Hypokaliämie führt eher zur Entwicklung von schweren Arrhythmien, teilweise zu Torsades de pointes mit tödlichem Ausgang.


Eine metabolische Alkalose kann sich durch den gestörten Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt verschlimmern.


Der volle Nutzen einer Behandlung mit Thiaziddiuretika kommt nur bei normaler oder fast normaler Nierenfunktion (Serumkreatininspiegel unter 220 µmol/l bei Erwachsenen) zum Tragen. Diese vorübergehende Nierenfunktionseinschränkung ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion irrelevant, kann aber eine vorbestehende Niereninsuffizienz weiter verschlechtern. Bei älteren Patienten ist eine strikte Beachtung aller Gegenanzeigen unbedingt erforderlich. Ältere Patienten sollten die Behandlung mit einer geringeren Dosierung unter strenger Überwachung beginnen.

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann das Risiko für Gichtanfälle erhöht sein. Die Dosierung ist entsprechend der Harnsäurekonzentrationen im Plasma anzupassen.

Wie auch andere ß-Blocker kann Bisoprolol sowohl die Sensitivität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen steigern. Eine Behandlung mit Adrenalin zeigt hierbei nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung.


Bei Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter Psoriasis sollte die Verordnung von ß-Blockern (z.B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Patienten mit einem Phäochromozytom dürfen ß-Blocker (z.B. Bisoprolol) erst nach Blockade der Alpha-Rezeptoren verabreicht werden.


Die Behandlung mit ß-Blockern (z.B. Bisoprolol) kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.


Die Therapie mit ß-Blockern (z.B. Bisoprolol) sollte ohne zwingende Indikation nicht abrupt beendet werden. Weitere Informationen in Abschnitt 4.2.


Bei Patienten mit Gallensteinen wurden Fälle einer akuten Cholezystitis berichtet.


Wettkampfsportler sollten wissen, dass dieses Arzneimittel eine Substanz enthält, die in Dopingtests eine positive Reaktion hervorruft.


Bisoprolol kann die Bildung von Tränenflüssigkeit verringern. Kontaktlinsenträger sollten hierauf warnend hingewiesen werden.


Hinweis

Während der Langzeitbehandlung mit Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Blutfette (Cholesterol und Triglyceride), Harnsäure und Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.


Während der Behandlung mit Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten sollten Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z.B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Kaliumverluste können durch gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika vermindert oder verhindert werden.



FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Allgemeine Information:

Es muss berücksichtigt werden, dass Wechselwirkungen mit bestimmten Arzneimitteln in Folge erniedrigter Kalium-Serumspiegel möglich sind.


Keine gleichzeitige Anwendung mit:

Floctafenin: Bei einem Floctafenin-induzierten Schock oder Hypotonie würden Betablocker kompensatorische kardiovaskuläre Reaktionen unterdrücken (siehe Abschnitt 4.3).

Sultoprid: Erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrythmien, besonders Torsades des pointes (siehe Abschnitt 4.3).


Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen mit:

Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und in geringerem Ausmaß vom Diltiazem-Typ: Negative Beeinflussung der Kontraktilität und der atrio-ventrikulären Erregungsleitung. Die intravenöse Applikation von Verapamil kann bei Patienten unter Therapie mit ß-Blockern zu ausgeprägter Hypotonie und AV-Blockierungen führen.


Clonidin: Erhöhtes Risiko einer "Rebound-Hypertonie", überschießender Abfall der Herzfrequenz sowie Verzögerung der Erregungsleitung. Clonidin darf erst abgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten einige Tage zuvor beendet wurde. Danach wird Clonidin ausschleichend abgesetzt.


Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von ß-Blockern, aber auch Risiko einer hypertensiven Krise.


Lithium: Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten können die kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen von Lithium durch verminderte Lithiumausscheidung verstärken.


Nicht zur Klasse der Antiarrhythmika gehörende Arzneimittel, die Torsades de pointes auslösen können: Astemizol, Erythromycin i.v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin und Vincamin. Im Falle einer Hypokaliämie sind Arzneimittel zu verwenden, die keine Torsade de pointes auslösen.


Gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht bei:

Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z.B. Nifedipin): Erhöhtes Risiko einer Hypotonie besonders zu Beginn. Bei Patienten mit latenter Herzinsuffizienz kann die gleichzeitige Behandlung mit ß-Blockern zur Manifestation einer Herzinsuffizienz führen.


ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril): übermäßige Blutdrucksenkung zu Therapiebeginn möglich.


Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Chinidin): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf atriale Überleitungszeit und der negativ inotropen Wirkung.


Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf atriale Überleitungszeit.

Bestimmte Antiarrhythmika können Torsades de pointes auslösen: Klasse IA Substanzen (Chinidin, Disopyramid), Amiodaron und Sotalol. Hypokaliämien sind zu vermeiden und, falls notwendig, zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu kontrollieren. Im Fall einer Torsades de pointes – Arrhythmie keine Antiarrhythmika verabreichen (Schrittmachertherapie).


Parasympathomimetika (einschließlich Tacrin): Verlängerung der AV-Überleitungszeit möglich.


Reserpin, -Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin können zu einem übermäßigen Abfall von Blutdruck und Herzfrequenz oder verzögerter Erregungsleitung führen.


Andere ß-Blocker, einschließlich der in Augentropfen enthaltenen, üben einen additiven Effekt aus.


Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes. Blockade der ß-Adrenozeptoren kann die Zeichen einer Hypoglykämie verschleiern.


Narkosemittel: Abschwächung einer Reflextachykardie und erhöhtes Hypotonie-Risiko. Eine Fortsetzung der ß-Blockade reduziert das Risiko des Auftretens von Arrhythmien während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Narkosearzt sollte über die Behandlung mit einem ß-Blocker (z.B. Bisoprolol) informiert werden.


Digitalisglykoside: Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungszeit. Sollte sich während der Therapie mit Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten eine Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie entwickeln, kann das Myokard eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosiden aufweisen und somit deren Wirkungen und auch Nebenwirkungen verstärken.


Prostaglandin-Synthese-Hemmer: Verminderte blutdrucksenkende Wirkung. Bei hochdosierter Anwendung von Salicylaten kann deren toxische Wirkung auf das ZNS verstärkt sein.


Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann es durch gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika zu akutem Nierenversagen kommen.


Ergotamin-Derivate: Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen.


Sympathomimetika: Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen führen. Bei der Behandlung allergischer Reaktionen kann eine erhöhte Dosierung von Adrenalin erforderlich sein.


Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazin sowie andere Antihypertensiva: Gesteigerter blutdrucksenkender Effekt.


Rifampicin: Geringfügige Verkürzung der Halbwertzeit von Bisoprolol aufgrund einer Induktion arzneimittelabbauender Enzyme in der Leber möglich. Eine Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich.


Die Wirkung von harnsäuresenkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Einnahme von Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten abgeschwächt werden.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten und Glucocorticoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien kann es zu erhöhten Kaliumverlusten kommen.


Die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Curare-Typ kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten verstärkt bzw. verlängert sein.


Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): erhöhte Knochenmarkstoxizität ist zu erwarten.


Cholestyramin, Colestipol: Reduziert die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente von Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten.


Methyldopa: In vereinzelten Fällen wurde Hämolyse aufgrund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid beschrieben.


Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten:

Mefloquin: Erhöhtes Risiko für Bradykardien.

Die Wirkung von Bisoprolol/Hydrochlorothiazid kann durch Cimetidin verstärkt werden.


FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Die Anwendung dieser Kombination wird während des ersten Trimenons nicht empfohlen und ist während des zweiten und dritten Trimenons kontraindiziert.

Tierstudien mit Bisoprolol zeigten keine teratogenen Wirkungen. Bis jetzt ergaben die Ergebnisse gut kontrollierter prospektiver Studien mit einigen Betablockern keine Hinweise auf Fehlbildungen der Neugeborenen. Bei Neugeborenen, deren Mütter mit Betablockern behandelt wurden, hält die beta-blockierende Wirkung einige Tage post partum an und kann zu Bradykardie, Atemschwierigkeiten und Hypoglykämie führen. In den meisten Fällen bleibt dies aber ohne klinische Folgen. Dennoch kann eine Herzinsuffizienz auftreten, die intensiv-medizinische Betreuung erforderlich macht, wobei der Einsatz von Plasmaexpandern zu vermeiden ist (Risiko eines akuten Lungenödems). Diuretika können eine fetoplazentale Ischämie mit dem damit verknüpften Risiko einer fetalen Hypotrophie hervorrufen. Seltene Fälle einer schwerwiegenden neonaten Thrombozytopenie wurden berichtet.

Hydrochlorothiazid sollte nicht zur Behandlung von Schwangerschaftsödemen im Rahmen einer Präeklampsie angewendet werden, da - ohne einen positiven Effekt auf die Grunderkrankung -

das Risiko eines verringerten Plasmavolumens und einer unzureichenden Plazenta-Durchblutung besteht.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bisoprolol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Thiaziddiuretika werden in die Muttermilch ausgeschieden, daher sollte dieses Arzneimittel bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.


Das mit Bisoprolol verknüpfte Risiko einer Hypoglykämie und Bradykardie beim Säugling wurde nicht untersucht. Thiaziddiuretika können die Milchbildung verringern oder sogar unterdrücken, verursachen Nebenwirkungen (Hypokaliämie), Haemolyse (G6PD-Mangel) und Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund der Sulfonamid-Eigenschaften.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten bzw. Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten haben keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.


Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zeigte Bisoprolol in einer Studie keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit der Patienten. Trotzdem kann aufgrund individuell auftretender unterschiedlicher Reaktionen auf das Arzneimittel die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung sowie bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems:

Selten ( 0,01% - < 0,1%) Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten (< 0,01%,

einschließlich Einzelfälle) Agranulozytose


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig (1% - <10%) Erhöhung der Triglyzeride und des Cholesterins, Hyperglykämie und Glucosurie, Hyperurikämie, Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt (besonders Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem Hypomagnesiämie und Hypochloridämie sowie Hypercalciämie), metabolische Azidose


Erkrankungen des Nervensystems

Häufig (1% - <10%) Müdigkeit*, Erschöpfungszustand*, Schwindel*, Kopfschmerz*

Gelegentlich (0,1% -<1%) Schlafstörungen, Depressionen

Selten ( 0,01% - < 0,1%) Alpträume, Halluzinationen


Augenerkrankungen

Selten ( 0,01% - < 0,1%) verminderter Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten), Sehstörungen

Sehr selten (< 0,01%,

einschließlich Einzelfälle) Konjunktivitis


Erkrankungen des Ohr und des Labyrinths:

Selten ( 0,01% - < 0,1%) Hörstörungen


Herz- und Gefäßerkrankungen:

Häufig (1% - <10%) Kältegefühl oder Taubheit in den Extremitäten

Gelegentlich (0,1% -<1%) Bradykardie, AV-Erregungsleitungsstörungen, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, orthostatische Dysregulation

Sehr selten (< 0,01%,

einschließlich Einzelfälle) Brustschmerzen


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich (0,1% -<1%) Bronchospasmus bei Patienten mit Bronchialasthma oder obstruktiven Atemwegserkrankungen in der Anamnese

Selten ( 0,01% - < 0,1%) allergische Rhinitis


Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Häufig (1% - <10%) Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation

Gelegentlich (0,1% -<1%) Appetitverlust, Bauchbeschwerden, Anstieg der Amylase, Pankreatitis


Erkrankungen der Leber und Gallenblase:

Selten ( 0,01% - < 0,1%) Erhöhung der Leberenzyme (GOT, GPT), Hepatitis, Ikterus


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten ( 0,01% - < 0,1%) Überempfindlichkeitsreaktionen (Jucken, Flush, Exanthem, Photodermatitis, Purpura, Urtikaria)

Sehr selten (< 0,01%,

einschließlich Einzelfälle) ß-Blocker können eine Psoriasis auslösen bzw. verschlechtern oder psoriasisähnliche Exantheme verursachen, Haarausfall, kutaner Lupus erythematodes


Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

Gelegentlich (0,1% -<1%) Muskelschwäche und -krämpfe


Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich (0,1% -<1%) Reversible Erhöhung von Serumkreatinin und Harnstoff


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten ( 0,01% - < 0,1%) Impotenz


* Diese Erscheinungen treten insbesondere zu Beginn der Behandlung auf. Sie sind im Allgemeinen leichterer Art und verschwinden meist innerhalb von 1 bis 2 Wochen.


Besonderer Hinweis:

Klinische Zeichen einer Hypokaliämie: Müdigkeit, Erschöpfung, Muskelschwäche, Parästhesien, Parese, Apathie, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus oder Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus, Bewusstseinsstörung, Koma und Veränderungen im EKG.


Die Therapie muss abgebrochen werden beim Auftreten von:

- therapieresistenten Störungen des Elektrolythaushaltes

- orthostatischer Dysregulation

- Überempfindlichkeitsreaktionen

- ausgeprägten Magen-Darm-Beschwerden

- zentralnervösen Störungen

- Pankreatitis

- Blutbildveränderungen (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie)

- akuter Cholezystitis

- Vaskulitis

- Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit Serum-Kreatinin-Konzentration über 159 µmol/l oder Kreatinin-Clearance 30 ml/min.


FO 4.9 Überdosierung


Bei Bradykardie oder einem übermäßigen Blutdruckabfall ist intravenös folgendes anzuwenden:

- Atropin 1-2 mg als Bolusinjektion,

- Glucagon 10 mg langsamer Bolus, gefolgt von einer Infusion von 1-10 mg/h falls notwendig,

Danach, falls erforderlich, entweder Isoproterenol (Isoprenalin) 15-85 µg durch langsame Injektion, sooft als notwendig wiederholt, ohne eine Gesamtdosis von 300 µg zu überschreiten, oder Dobutamin 2,5 µg/kg/min.


Bei kardialer Dekompensation von Neugeborenen, deren Mütter mit Betabocker behandelt wurden:

- Glucagon 0.3 mg/kg,

- intensiv-medizinische Betreuung

- Isoproterenol (Isoprenaline) und Dobutamin: die charakteristisch notwendige hohe Dosierung und lange Anwendungsdauer erfordern eine engmaschige Überwachung in einer spezialisierten Einrichtung.


FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Kardiovaskuläres System – Betablocker – Betablocker und Thiazide, selektive Betablocker und Thiazide

ATC Code: C07B B07


Bisoprolol


Bisoprolol ist ein Beta-Rezeptorenblocker, der in Bezug auf Lipophilie und Hydrophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol ist ein hochselektiver, herzspezifischer ß1-Blocker und besitzt weder intrinsische sympathomimetische noch klinisch relevante membranstabilisierende Wirkungen. Bisoprolol senkt die Reaktion auf die sympathoadrenerge Wirkung durch Blockade der kardialen

ß-Rezeptoren. Dies führt zu einer Senkung der Herzfrequenz und Kontraktilität und damit Verminderung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.


Hydrochlorothiazid


Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.


Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15% des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.


Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen). Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.


Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass daraus eine Hyperkalzämie resultieren kann.


Hydrochlorothiazid wirkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und verringert dadurch den peripheren Widerstand.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 159 µmol/l) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Bisoprolol


Bisoprolol ist aus Filmtabletten zu rund 90% bioverfügbar. Nach Einnahme wird Bisoprolol annähernd vollständig (> 90 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Zusammen mit dem sehr niedrigen First-pass-Effekt in der Leber (< 10 %) führt dies zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 88 %. Bisoprolol kann sowohl nüchtern als auch zum Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich Resorption oder Bioverfügbarkeit ändern. Bisoprolol wird zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol wird nicht durch pathophysiologische Veränderungen der Plasmaproteine wie

z. B. 1-Glykoproteine beeinflusst. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel 1 - 3 Stunden nach Applikation gemessen. Als nur mäßig lipophile Substanz weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaproteinbindung ein Verteilungsvolumen von 226 ± 11 l (x ± SEM) auf.


Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege aus dem Organismus entfernt: 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und anschließend renal eliminiert. Die verbleibenden 50 % werden als unveränderte Substanz über die Nieren eliminiert. Bisoprolol wird mit einer Halbwertszeit von 10 - 12 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Bezogen auf Cmaxund AUC von Bisoprolol im Steady State besteht Bioäquivalenz zwischen dem Kombinationspräparat mit Hydrochlorothiazid und dem Monopräparat.


Hydrochlorothiazid


Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt

71 ± 15 %.


Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 1,1 l/kg.


Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.


Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 2,5 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 - 5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Bei Patienten mit Nieren- und/oder Herzinsuffizienz ist die renale Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeit verlängert. Dasselbe trifft bei älteren Patienten zu, bei denen auch ein Anstieg bei Cmaxzu verzeichnen ist.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1 - 2 Stunden ein und hält dosisabhängig 10 – 12 Stunden an; die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.


Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen


Leberfunktionsstörungen

Geringfügige Änderungen der Pharmakokinetik von Bisoprolol wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachtet. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Eliminationsgeschwindigkeit von Bisoprolol variabler und deutlich langsamer als bei Gesunden, mit t1/2zwischen 8-22 Stunden.


Die Kombination Bisoprolol/Hydrochlorothiazid sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Thiazide können das Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht stören und so möglicherweise ein hepatisches Koma begünstigen.


Nierenfunktionsstörungen

Die Bisoprolol-Exposition war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <0.6 l/h) oder Anurie um ungefähr das 2-fache erhöht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min. ist die Plasmahalbwertszeit von Bisoprololfumarat im Vergleich zu Gesunden bis um das Dreifache erhöht. Hydrochlorothiazid-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Nierenerkrankungen sind erhöht und t½ verlängert. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können kumulative Effekte der Thiazide entstehen. Bei diesen Patienten können Thiazide eine Azotämie begünstigen. Die Dosierung muss entsprechend der individuellen Clearance-Leistung angepasst werden.

Falls eine progressive Einschränkung der Nierenfunktion sichtbar wird, muss die Kombination Bisoprolol/Hydrochlorothiazid abgesetzt werden.


Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist bei jüngeren und älteren Patienten, die unter Hypertonie leiden, ähnlich. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden keine grundsätzlichen Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit der Anwendung beobachtet.


Kinder

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Bisoprolol/Hydrochlorothiazid bei paediatrischen Patienten vor.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Die herkömmlichen präklinischen Toxizitätstests (chronische Toxizität, Mutagenität, Genotoxizität oder Kanzerogenität) ergaben für Bisoprolol und Hydrochlorothiazid keine Hinweise auf gesundheitsschädigende Wirkung für den Menschen. Wie von anderen ß-Blockern bekannt, zeigten sich für Bisoprolol in Tierstudien bei hohen Dosen maternale (herabgesetzte Futteraufnahme und Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Effekte (erhöhte Zahl von Aborten, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung bis zum Ende der Säugezeit). Bisoprolol und Hydrochlorothiazid erwiesen sich jedoch nicht als teratogen. Bei Kombinationsgabe der beiden Komponenten zeigte sich keine erhöhte Toxizität.


FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Kern

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Calciumhydrogenphosphat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)


Bisoprolol-TEVA comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten


Filmüberzug - Opadry 15B20408 Blue

Hypromellose 2910 6Cp

Hypromellose 2910 3Cp

Macrogol 400

Polysorbat 80

Brillantblau FCF, Aluminiumsalz (E133)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E104)

Titandioxid (E171)


Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten


Filmüberzug - Opadry 15B20408 Blue

Hypromellose 2910 6Cp

Hypromellose 2910 3Cp

Macrogol 400

Polysorbat 80

Brillantblau FCF, Aluminiumsalz (E133)

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E104)

Titandioxid (E171)



FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre.


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 30°C aufbewahren.

Im Originalbehältnis aufbewahren.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen in Faltkartons mit 30, 50 und 100 Filmtabletten.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


FZ 7. Inhaber der Zulassung


TEVA Generics GmbH

Kandelstraße 10

D-79199 Kirchzarten


F5 8. Zulassungsnummern


65774.00.00

65775.00.00


F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


[siehe Unterschrift]


F10 10. Stand der Information


…


F11 11 Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



3131312- 2 -