Document: 15.12.2006   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 17.02.2011   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 15.12.2006   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 05.05.2004   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Gebrauchsinformation und Fachinformation

Bezeichnung des Arzneimittels

BLEO-cell Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Wirkstoff: Bleomycinsulfat

Zusammensetzung des Arzneimittels

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

1 Durchstechflasche BLEO-cell mit 7,5 – 10 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält:

Bleomycinsulfat (lyophilisiert) 15.000 I.E., entsprechend einer standardisierten biologischen Aktivität von 15 mg Bleomycin

Sonstige Bestandteile: keine

Darreichungsform und Packungsgrößen

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Packung mit 1 bzw. 10 Durchstechflasche(n)

Stoff- oder Indikationsgruppe:Zytostatikum aus der Gruppe der Antibiotika

Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers und Herstellers

cell pharm GmbH - Theodor-Heuss-Str. 52 – 61118 Bad Vilbel - Telefon: 0 61 01 / 30 42-0 - Telefax: 0 61 01 / 30 42-11

Anwendungsgebiete

Bleomycinsulfat wird bei den nachfolgend aufgeführten Indikationen nur in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet:

Gegenanzeigen

Absolute Kontraindikation:

Relative Kontraindikation:

Bei vorausgegangener Bestrahlung des Mediastinums oder einzelner Lungenabschnitte ist das Risiko einer pulmonalen Toxizität erhöht.

Bei Niereninsuffizienz sollte eine Dosisreduktion vorgenommen werden.

Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffen das Risiko einer schweren generalisierten Infektion erhöht. Impfungen mit Lebendvakzinen sollten daher nicht im Zusammenhang mit der Bleomycinsulfat-Behandlung erfolgen. Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit:

Bleomycinsulfat kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. BLEO-cell sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung mit BLEO-cell eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Unter der Behandlung mit BLEO-cell darf nicht gestillt werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise

Die Anwendung von Bleomycin darf nur bei strenger Indikationsstellung und laufender Kontrolle der Lungen- und Nierenfunktion und nur von Ärzten erfolgen, die mit dieser Therapie nachweislich Erfahrung haben.

Bleomycin ruft bei etwa 10% der Patienten eine pulmonale Dysfunktion hervor. Sie beginnt als Dyspnoe mit feinen Rasselgeräuschen. Bei etwa einem Prozent (1%) kann sie zu einer letalen pulmonalen Fibrose fortschreiten. Diese pulmonalen Veränderungen können bei jungen Patienten auftreten, die eine geringe Gesamtdosis erhielten, treten aber häufig bei Pateinten auf, denen eine Gesamtdosis von mehr als 360 mg verabreicht wurde. Auch Patienten, die Einzeldosen von mehr als 26 mg/m² KOF erhielten, bei Patienten mit bereits bestehender pulmonaler Erkrankung sowie bei über 70jährigen ist das Risiko pulmonaler Veränderungen als hoch anzusehen.

Empfängnisverhütende Maßnahmen:

Empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten. Bleomycinsulfat kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Bleomycin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Bleomycinsulfat über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden.

Anwendung bei Schwangerschaft und in der Stillzeit:

Bleomycinsulfat kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. BLEO-cell sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung mit BLEO-cell eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Unter der Behandlung mit BLEO-cell darf nicht gestillt werden.

Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen:

Bleomycin kann durch Erzeugung von Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Bei vorausgegangener oder gleichzeitig durchgeführter Radiotherapie der Lunge, obstruktiven und restriktiven Lungenerkrankungen und bei Kombination mit anderen lungentoxischen Zytostatika (z.B. Mitomycin C) muß mit einer verstärkten pulmonalen Toxizität gerechnet werden.

Durch Komedikation mit nephrotoxischen Substanzen, u.a. auch Zytostatika (z.B. Cisplatin), kann es zu einer Erhöhung der Toxizität des Bleomycins infolge einer Ausscheidungsverzögerung kommen.

Über verminderte orale Bioverfügbarkeit von Digoxin und Verringerung der Phenytoin-Blutspiegel bei Kombination mit Bleomycin wurde berichtet.

Wichtigste Inkompatibilitäten

Da Bleomycin mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelat-Komplexe bildet, darf es nicht mit entsprechenden Lösungen (insbesondere Kupfer) gemischt werden. Substanzen mit einer Sulfhydryl-Gruppe (z.B. Glutathion) inaktivieren Bleomycin. Bleomycin ist ferner mit essentiellen Aminosäuren, Furosemid, Riboflavin, Ascorbinsäure, Theophyllin (Aminophyllin), Terbutalin, Hydrocortison, Mitomycin, Methotrexat, Carbenicillin, Nafcillin, Benzylpenicillin und Cefazolin inkompatibel und somit getrennt zu applizieren. Bleomycinsulfatlösung ist, sofern nicht die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen und/oder Medikamenten erwiesen ist, grundsätzlich getrennt zu applizieren.

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Besonderer Hinweis: Eine intravenöse oder intramuskuläre Testdosis von 1 mg Bleomycin, gefolgt von einer vierstündigen Beobachtungszeit, sollte vor jeder Erstapplikation erfolgen.

Die Dosierung muß stets individuell erfolgen. Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Hodentumoren:Bei Erwachsenen wird Bleomycin im Rahmen des PEB-Protokolls als i.v.-Bolus in einer Dosis von von 30 mg an den Tagen 1, 8 und 15 eines Therapiezyklus für insgesamt 3-4 Zyklen angewendet. Bei Kindern (ab einem Lebensalter von 2 Jahren) wird Bleomycin im Rahmen des BEP- oder PVB-Protokolls als intravenöse 24-h-Infusion in einer Dosis von 15 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1-3 eines Therapiezyklus für insgesamt 3-4 Zyklen angewendet.

Frühstadium des Hodgkin-Lymphomes (Stadium I-II) bei schlechter Prognose, fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III-IV):Bleomycin wird im Rahmen des ABVD und MOPP/ABVD Protokolls (Kombinationstherapie mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin) in Einzeldosen von 10 mg/m² KOF intravenös angewendet.

Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem und hohem Malignitätsgrad im Erwachsenenalter:Bleomycin wird im Rahmen des ProMACE-CytaBOM-Protokolls (Kombinationstherapie zusammen mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Vincristin, Methotrexat, Calciumfolinat) in Einzeldosen von 5 mg/m² KOF intravenös angewendet.

Hinweis:Bei Lymphompatienten ist besondere Vorsicht angezeigt. Es wurden bei ca. 1% dieser Patienten schwere idiosynkratische Reaktionen beobachtet. Diese schweren, z.T. verzögert auftretenden Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxien) können mit sehr heftig verlaufenden Fieberanfällen mit Todesfolge einhergehen. Es wird daher bei erstmaliger Anwendung von Bleomycinsulfat eine intravenöse Testdosis von 1 mg Bleomycin, gefolgt von einer vierstündigen Beobachtungszeit, empfohlen.

Palliative intrapleurale Therapie maligner Pleuraergüsse:Bleomycin-Monotherapie in Einzeldosen bis zu 60 mg intrapleural. Einzelheiten sind der Fachliteratur zu entnehmen.

Dosierung bei Kindern: Die angegebenen Einzeldosen bezogen auf die KOF können auch im Kindesalter entsprechend angewendet werden. Zur Anwendung von Bleomycin bei Kindern mit Non-Hodgkin-Lymphomen liegen keine Erfahrungen vor.

Dosierung bei älteren Patienten:Empfehlungen zur Dosisanpassung können nicht gegeben werden (zur kumulativen Gesamtdosis siehe Abschnitt Nebenwirkungen „Lunge“).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:Bei eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere bei einer Kreatininclearance < 35 ml/min, ist die Ausscheidung von Bleomycin verzögert. Gegenwärtig können keine gesicherten Empfehlungen zur Dosisreduktion bei dieser Patientengruppe gegeben werden.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:Zur Unbedenklichkeit von Bleomycin bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Untersuchungen vor.

Art und Dauer der Anwendung

Bleomycin liegt als Lyophilisat vor. Vor der Anwendung ist Bleomycin aufzulösen. Zum Auflösen der Trockensubstanz ist ausschließlich isotonische Natriumchloridlösung zu verwenden.

Bleomycin ist intravenös, intramuskulär und intrapleural anwendbar. Für die einzelnen Applikationsarten gelten folgende Flüssigkeitsmengen, in denen die Substanz gelöst werden soll:

Intramuskuläre Injektion: Die erforderliche Dosis in bis zu 5 ml isotonischer Kochsalzlösung lösen.

Intravenöse Injektion: Die erforderliche Dosis in 5 ml – 200 ml isotonischer Kochsalzlösung lösen und langsam applizieren oder in eine kontinuierliche Infusion hinzufügen.

Intrapleurale Injektion: 60 mg in 100 ml Kochsalzlösung auflösen.

Die Art der Anwendung, sowie die zwischen den einzelnen Behandlungszyklen einzuhaltenden Intervalle ergeben sich aus den jeweiligen Therapieprotokollen. Eine kumulative Gesamtdosis von 400 mg sollte jedoch vermieden werden.

Hinweis:Das Arzneimittel darf nicht in Mischspritzen verwendet werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der jeweiligen individuellen Gesamtsituation.

Überdosierung und andere Dosierungsfehler

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bei Überdosierung muß mit verstärkten kutanen und pulmonalen Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Therapie ist sofort abzubrechen.

Spezifische Maßnahmen zur Behandlung einer Überdosierung sind nicht gesichert. Eine sorgfältige Überwachung der Lungenfunktion sowie hämatologischer Parameter ist erforderlich. Die Behandlung der Überdosierung schließt allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Vermeidung bzw. Überbrückung einer möglicherweise toxischen Phase ein.

Ein Antidot für Bleomycinsulfat ist nicht bekannt. Bleomycinsulfat ist nicht dialysierbar.

Nebenwirkungen

Lunge:

Die bedeutendste Nebenwirkung von Bleomycinsulfat ist eine subakut oder chronisch verlaufende interstitielle plasmazelluläre Pneumonie mit potentiellem Übergang in eine interstitielle Fibrose, die in Einzelfällen zum Tode führen kann.

Ein erhöhtes Risiko besteht für ältere, über 70jährige Patienten und nach Applikation von kumulativen Dosen über 300 bis 360 mg, sowie bei vorbestehender Lungenschädigung und bei vorausgegangener Strahlenbelastung der Lunge. Auch bei jungen Patienten mit kumulativen Dosen unter 100 mg wurde eine toxische Pneumonitis beobachtet. Bei kumulativen Dosen über 450 mg ist mit pulmonaler Toxizität bei über 10% der Patienten zu rechnen.

Die ersten klinischen Anzeichen sind Husten, Dyspnoe und/oder Fieber.

Lungenfunktionsuntersuchungen, insbesondere die Messung der Kohlenmonoxiddiffusion und der Vitalkapazität, erlauben häufig eine Frühdiagnose der pulmonalen Toxizität. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten zur Erfassung frühzeitiger pathologischer pulmonaler Symptome, einschließlich physikalischer Untersuchungen und Röntgenaufnahmen der Lunge, ggf. ergänzt durch eine Computertomographie, sollte während der gesamten Behandlungsdauer und bis etwa 6 Wochen nach Therapieende erfolgen. Röntgenologisch findet sich eine interstitielle Strukturverdichtung vorwiegend in den basalen Lungenabschnitten.

Die bleomycinbedingte, überwiegend reversible Pneumonitis kann im weiteren Verlauf in eine Lungenfibrose übergehen und endet bei etwa einem Prozent (1%) der behandelten Patienten letal.

Risikofaktoren sind eine Vorbestrahlung des Mediastinums oder des Thorax sowie möglicherweise auch eine Sauerstoffapplikation im Rahmen einer Anästhesie, oder die Kombination mit anderen Zytostatika.

Im Falle einer bleomycinbedingten Lungenschädigung ist von einer weiteren Bleomycingabe strikt abzusehen.

Blut und blutbildendes System:

Bleomycinsulfat hat eine geringe Myelotoxizität. Eine bisweilen auftretende, meist geringgradige und nach Therapieende rasch reversible, passagere Thrombozytopenie ist durch einen erhöhten Thrombozytenverbrauch bedingt und nicht auf eine Einschränkung der Thrombozytenneubildung zurückzuführen.

Gefäße:

Schwerwiegende vaskuläre Schäden (z.B. Herzinfarkt, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Insuffizienz (Durchblutungsstörungen im Gehirn), hämolytisch-urämisches Syndrom, zerebrale Arteriitis (Entzündung der Gehirnarterien), Raynaud Phänomen) wurden selten beobachtet. Ebenfalls können Schmerzen an der Einstichstelle auftreten.

Haut und Schleimhäute:

Die häufigste Nebenwirkung des Bleomycins betrifft Haut und Schleimhäute bei etwa 50% aller Patienten. Es handelt sich um Erytheme, Exantheme vorwiegend im Bereich der Hände und Füße, Striae, Blasenbildung, Hyperpigmentierung (verstärkt in vorher bestrahlten Regionen), Empfindlichkeit der Haut, Ödeme oder seltener Sklerodermie und Nekrosen. Ebenso werden Hyperkeratosen, Nagelveränderungen, Alopezie, Pruritus und Stomatitis beobachtet.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen korreliert in der Regel mit der kumulativen Dosis. Diese Nebenwirkungen treten meist in der zweiten bis dritten Behandlungswoche auf und sind meist, aber nicht immer, rückbildungsfähig. Bei einzelnen Patienten muß die Therapie aufgrund dieser Nebenwirkungen abgesetzt werden.

Gastrointestinaltrakt:

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und Schleimhautentzündungen treten häufig als Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt auf und werden in Abhängigkeit von der Dosis häufig beobachtet.

Muskel und Skelett:

Häufig treten Gelenk- und Muskelschmerzen auf.

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Insbesondere bei Lymphompatienten wurden selten (ca. 1%) schwere idiosynkratische Reaktionen beobachtet. Diese schweren, z.T. verzögert auftretenden Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxien) können mit sehr heftig verlaufenden Fieberanfällen mit Todesfolge einhergehen, weshalb bei Lymphompatienten besondere Vorsicht angezeigt ist. Es wird daher, bei erstmaliger Anwendung von Bleomycinsulfat, eine intravenöse Testdosis von 1 mg Bleomycinsulfat, gefolgt von einer vierstündigen Beobachtungszeit, empfohlen.

Sonstige Nebenwirkungen:

Häufig, meist 2-6 Stunden nach der Anwendung, treten Schüttelfrost und hohes Fieber auf. In Einzelfällen wurde bei Lymphompatienten über verzögert auftretende, akute und fulminant verlaufende Hyperpyrexien mit Todesfolge berichtet.

Hinweise:

Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Nach der Zubereitung ist die Lösung zum sofortigen Gebrauch und zur einmaligen Anwendung bestimmt. Die Restmenge ist zu verwerfen. Die chemische und physikalische Stabilität einer Verdünnung bei Raumtemperatur und unter Lichteinfluß wurde nicht geprüft. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Verdünnung mit Kochsalzlösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Bei +2°C bis +8°C vor Licht geschützt lagern.

Stand der Information

Dezember 2006

Zusätzliche Informationen für Fachkreise:

Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

Pharmakologische Eigenschaften

Bleomycinsulfat ist ein gelblich-weißes Pulver, das in Wasser gut löslich ist. Es handelt sich um ein Gemisch von Glykopeptiden, das aus dem Aktinomyceten Streptomyces verticillus gewonnen wird. Hierbei machen die Derivate Bleomycin A2 und Bleomycin B2 mit 55 bis 70% bzw. 25 bis 32% den Hauptanteil des Bleomycin-Gesamtgehaltes aus.

Bleomycin vermag die Replikation von Säugerzellen, aber auch von Viren und Bakterien zu hemmen. Es entfaltet seine zytotoxische Wirkung durch eine spezifische Bindung an DNS, wobei es zu Einzelstrangbrüchen, in höheren Konzentrationen auch zu Doppelstrangbrüchen führt. Hierbei wirkt Bleomycin als Endonuklease. Die Hemmung der DNS-Synthese ist deutlich stärker als die der RNS-Synthese. Die höchste Empfindlichkeit haben Zellen in der G₂- und M-Phase des Zellzyklus.

Eine Inaktivierung von Bleomycin kann durch Hydrolasen, aber auch verschiedene niedrigmolekulare Eiweißfraktionen erfolgen. Eine selektive Organtoxizität von Bleomycin korreliert möglicherweise mit dem betreffenden Gehalt an Bleomycin-Hydrolase in entsprechenden Geweben.

Toxikologische Eigenschaften

Bleomycin besitzt aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind. In den während der Behandlung erzielten Konzentrationen sind beim Menschen mutagene Wirkungen zu erwarten.

Pharmakokinetik

Nach einer intravenösen Bolusinjektion ist eine rasche Plasmaelimination zu beobachten, wobei der renalen Elimination besondere Bedeutung zukommt. Beim Menschen werden 60 bis 70% des verabreichten Bleomycins im Urin als aktive Substanz wiedergefunden. Die Plasmaelimination verläuft biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit (t_1/2a) von 24 Minuten und einer 2. Halbwertszeit (t_1/2b) von 2 bis 4 Stunden.

Die Plasmaspitzenkonzentration erreicht 1 bis 10 µg/ml nach intravenöser Bolusinjektion von 15 mg/m². Bei Patienten mit Einschränkung der renalen Funktion ist die Halbwertszeit erheblich verlängert, so daß Dosisreduktionen erforderlich sind.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, daß Bleomycin in der Niere, der Haut, der Lunge, dem Peritoneum und dem lymphatischen Gewebe angereichert wird, im Knochenmark jedoch nur geringe Konzentrationen zu finden sind.

Bei intrapleuraler Applikation werden ca. 45% der Dosis in den Kreislauf resorbiert.

Sonstige Hinweise

Bleomycin ist eine mutagene, potentiel karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muß mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Bleomycin auszuschließen!

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln:

Das Arzneimittel ist zytotoxisch. Reste sind in den Sondermüll zu geben und bei 1100°C zu verbrennen.

Wenn Teile des Arzneimittels verschüttet werden, ist der Zutritt zu diesem Gebiet zu verwehren. Es sind zwei Paar Latex-Handschuhe, eine Atemmaske, ein Schutzmantel und eine Sicherheitsbrille anzulegen. Die verschmutzte Stelle ist mit adsorbierendem Material (z.B. saugendem Papier oder ähnlichem) abzudecken. Verschüttetes kann mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung behandelt werden. Alle beteiligten Abfälle sind in einen dichten Plastikbehälter zu geben, als zytotoxisch zu kennzeichnen und wie oben beschrieben zu vernichten. Die betroffene Stelle anschließend mit viel Wasser reinigen.