Document: 03.08.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 03.08.2010   Fachinformation (deutsch)
• 16.04.2010   Fachinformation (deutsch)

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

Bleomycin-TEVA^®15.000 IE Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine 10-ml-Durchstechflasche enthält 7,0 bis 10,0 mg lyophilisiertes Bleomycinsulfat (Trockenmasse), entsprechend einer standardisierten biologischen Aktivität von 15 mg Bleomycin entsprechend 15.000 IE (EP) = 15 E (USP) Bleomycin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Trockensubstanz aus weißem oder gelblich-weißem Pulver in versiegelten Durchstechflaschen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bleomycin wird fast immer in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder einer Strahlentherapie verabreicht.

Bleomycin ist indiziert für die Behandlung von:

• Plattenepithelkarzinomen (SCC) von Kopf und Hals, äußeren Genitalen und Zervix

• Hodgkin-Lymphomen

• Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärer und hoher Malignität bei Erwachsenen

• Hoden-Karzinom (Seminomen und Nichtseminomen)

• intrapleurale Therapie von malignen Pleuraergüssen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bleomycin darf nur unter strengster Überwachung durch einen auf die Anwendung onkologischer Arzneimittel spezialisierten Arzt verabreicht werden, vorzugsweise in einem Krankenhaus mit Erfahrung mit derartigen Therapien.

Warnhinweis:Die Dosierung wird in dieser Fachinformation für alle Anwendungsgebiete in „IE“ und nicht in „mg“ angegeben. In einigen Klinikprotokollen steht möglicherweise, dass „mg“ anstelle von Einheiten (E oder IE) zu verwenden sind. Diese Angaben beziehen sich auf die Milligramm-Aktivität und nicht auf die Milligramm-Trockenmasse, was unterschiedliche Werte sind (siehe auch Abschnitt 2).

Bleomycin kann intravenös, intramuskulär, intrapleural, intraperitoneal oder intraarteriell verabreicht werden. Gelegentlich kann eine lokale Injektion direkt in den Tumor angezeigt sein.

Dosierung und Abstände zwischen den Injektionen sind von Indikation, Verabreichungsart sowie Alter und Zustand des Patienten abhängig. Es wird empfohlen, die Dosis an die Körperoberfläche des Patienten anzupassen.

Plattenepithelkarzinom

• Intramuskuläre oder intravenöse Injektion von 10-15 x 10³ IE/m² ein- oder zweimal wöchentlich. Die Behandlung kann in den darauf folgenden Wochen fortgesetzt werden oder, was häufiger ist, in Abständen von 3-4 Wochen erfolgen, bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 400 x 10³ IE.

• Intravenöse Infusion von 10-15 x 10³ IE/m² pro Tag über 6-24 Stunden an 4 bis 7 aufeinander folgenden Tagen alle 3 bis 4 Wochen. Die individuelle Verträglichkeit in Bezug auf die Höchstdosis lässt sich am Besten über das Auftreten einer Stomatitis bestimmen.

Hodenkarzinom

• Intramuskuläre oder intravenöse Injektion von 10-15 x 10³ IE/m² ein- oder zweimal wöchentlich. Die Behandlung kann in den darauf folgenden Wochen fortgesetzt werden oder, was häufiger ist, in Abständen von 3-4 Wochen erfolgen, bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 400 x 10³ IE.

• Intravenöse Infusion von 10-15 x 10³ IE/m² pro Tag über 6-24 Stunden an 5 bis 6 aufeinander folgenden Tagen alle 3 bis 4 Wochen. Die individuelle Verträglichkeit in Bezug auf die Höchstdosis lässt sich am Besten über das Auftreten einer Stomatitis bestimmen.

Maligne Lymphome (Hodgkin, Non-Hodgkin)

Auf Grund des erhöhten Risikos für anaphylaktische Reaktionen sollte die Behandlung bei Lymphom-Patienten mit niedrigeren Dosen begonnen werden (zum Beispiel 2 x 10³IE).

Wenn über eine 4-stündige Beobachtungsdauer keine akute Reaktion auftritt, kann das normale Dosisregime befolgt werden.

Intrapleurale Therapie bei malignem Pleuraerguss

Bleomycin-Monotherapie mit einmaliger Verabreichung von bis zu 60 x 10³IE intrapleural. Weitere Einzelheiten sind der aktuellen Literatur zu entnehmen.

Nach Drainage der Pleurahöhle werden über die Drainage-Nadel oder -Kanüle 60 x 10³IE Bleomycin, gelöst in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung, infundiert. Nach der Verabreichung wird die Nadel oder Kanüle entfernt. Die Verabreichung kann falls erforderlich wiederholt werden.

Etwa 45 % des Bleomycins werden resorbiert, was in Bezug auf die Gesamtdosis (Körperoberfläche, Nierenfunktion, Lungenfunktion) zu berücksichtigen ist.

Kombinationstherapie

Einzelheiten zu den Behandlungsschemata bei spezifischen Indikationen können der aktuellen Literatur entnommen werden.

Bei Anwendung von Bleomycin im Rahmen einer Kombinationstherapie kann eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Bei Anwendung von Bleomycin in Kombination mit einer Strahlentherapie besteht ein erhöhtes Risiko für eine Schleimhautschädigung. Aus diesem Grund kann es notwendig sein, die Bleomycin-Dosis zu reduzieren.

Bleomycin wird häufig als Teil eines Polychemotherapie-Protokolls verwendet (zum Beispiel bei Plattenepithelkarzinomen, Hodenkarzinomen und Lymphomen).

Die Schleimhaut-Toxizität von Bleomycin muss bei der Auswahl und Dosierung von Präparaten mit vergleichbarer Toxizität, die in Kombination verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Ältere Patienten

Die Bleomycin-Gesamtdosis sollte bei älteren Patienten nach folgendem Schema verringert werden:

Alter (in Jahren)	Gesamtdosis (IE)	Dosis pro Woche (IE)
≥ 80	100 x 103 IE	15 x 103 IE
70-79	150-200 x 103 IE	30 x 103 IE
60-69	200-300 x 103 IE	30-60 x 103 IE
< 60	400 x 103 IE	30-60 x 103 IE

Kinder

Bis weitere Informationen zur Verfügung stehen, sollte Bleomycin nur in Ausnahmefällen und in Spezialzentren Kindern verabreicht werden. Die Dosis sollte sich an der empfohlenen Erwachsenen-Dosis orientieren und an Körperoberfläche und Körpergewicht angepasst werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere bei einer Kreatinin-Clearance < 35 ml/min, ist die Elimination von Bleomycin verzögert. Es gibt keinen Richtlinien für eine spezielle Dosisanpassung bei diesen Patienten, allerdings wird folgendes Vorgehen empfohlen:

Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (GFR 10 bis 50 ml/Minute) sollten 75 % der üblichen Dosis erhalten, verabreicht in den normalen Dosisintervallen, und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 10 ml/Minute) 50 % der üblichen Dosis, verabreicht im normalen Dosisintervall. Bei Patienten mit einer GFR von mehr als 50 ml/Minute ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Intramuskuläre und subkutane Injektion: Die benötigte Dosis in maximal 5 ml eines geeigneten Lösungsmittels wie Natriumchlorid 0,9 % lösen. Bei Schmerzen an der Injektionsstelle kann der Lösung ein für die Injektion geeignetes Lokalanästhetikum (1 % Lidocain-Lösung) hinzugefügt werden.

Intravenöse Verabreichung: Die benötigte Dosis in 5-1000 ml Natriumchlorid 0,9 % lösen und langsam injizieren oder einer laufenden Infusion hinzufügen.

Intraarterielle Verabreichung: langsame Infusion mit einer physiologischen Kochsalzlösung.

Intrapleurale Injektion: 60 x 10³IE in 100 ml Natriumchlorid 0,9 % lösen.

Intratumorale Injektionen: Bleomycin in Natriumchlorid 0,9 % lösen, sodass sich eine Konzentration von 1-3 x 10³IE/ml ergibt.

4.3 Gegenanzeigen

Bleomycin ist bei den folgenden Patienten kontraindiziert:

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Bleomycin

• Patienten mit akuter Lungenentzündung oder stark eingeschränkter Lungenfunktion

• Patienten mit Bleomycin-abhängiger Lungentoxizität oder eingeschränkter Lungenfunktion, die auf eine Bleomycin-abhängige Lungentoxizität hinweist

• Patienten mit Teleangiektasie-Ataxie-Syndrom

• Patientinnen, die stillen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei mit Bleomycin behandelten Patienten sollten während der Behandlung und über bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende regelmäßige Lungenfunktionsprüfungen erfolgen und Röntgenaufnahmen des Thorax angefertigt werden.

Bei gleichzeitiger Thorax-Bestrahlung sollten gegebenenfalls häufigere Lungenfunktionsprüfungen und Röntgenaufnahmen des Thorax erfolgen. Die Lungenfunktionsprüfung, insbesondere die Bestimmung der Kohlendioxiddiffusion und Vitalkapazität, ermöglicht häufig eine frühe Diagnose einer Lungentoxizität.

Bei nicht erklärbarem Husten, Dyspnö, Krepitationen in den unteren Lungenanteilen oder diffuser retikulärer Darstellung auf dem Röntgenthorax muss Bleomycin unverzüglich abgesetzt werden, bis eine Bleomycin-Toxizität als mögliche Ursache ausgeschlossen wurde. Es wird empfohlen, Antibiotika und, falls erforderlich, Kortikosteroide zu verabreichen (zum Beispiel über 5 Tage täglich 100 mg Hydrocortison intramuskulär in Form von Natriumsuccinat, gefolgt von 10 mg Prednisolon zweimal täglich).

Im Fall einer Lungenschädigung durch Bleomycin darf Bleomycin nicht mehr verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Lungentoxizität von Bleomycin steigt unter einer kumulativen Dosis von 400 E deutlich an, allerdings kann dies auch unter deutlich niedrigeren Dosen der Fall sein. Besonders betroffen sind dabei ältere Patienten, Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, vorbestehender Lungenerkrankung oder früherer Bestrahlung der Lunge und Patienten, die Sauerstoff erhalten. Diese Patienten haben Risikofaktoren für eine Lungentoxizität.

Bei Patienten, die mit Bleomycin behandelt wurden, sollten keine Lungenfunktionsprüfungen mit 100 % Sauerstoff erfolgen. Stattdessen werden Lungenfunktionsprüfungen mit 21 % Sauerstoff empfohlen.

Wegen der Wirkung von Bleomycin auf das Lungengewebe haben Patienten, die das Arzneimittel erhalten haben, ein erhöhtes Risiko für eine Lungentoxizität, wenn während eines operativen Eingriffs Sauerstoff verabreicht wird. Eine Langzeitexposition mit sehr hohen Sauerstoffkonzentrationen ist eine bekannte Ursache für eine Lungenschädigung, allerdings kann es nach Verabreichung von Bleomycin bereits unter Konzentrationen unterhalb derer, die üblicherweise als sicher gelten, zu einer Lungenschädigung kommen. Daher erfordert eine optimale intraoperative Betreuung die Verabreichung der niedrigsten inspiratorischen Sauerstoff-Fraktion (FIO2), die eine ausreichende Sauerstoffversorgung bietet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bleomycin sollte bei Patienten mit Lungenkrebs mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten eine erhöhte Lungentoxizitäts-Inzidenz zeigen.

Ältere Patienten sind gegenüber Bleomycin empfindlicher.

Da ⅔ der verabreichten Bleomycin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden, wird die Exkretionsrate in hohem Maße durch die Nierenfunktion beeinflusst.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung weisen nach Verabreichung üblicher Dosen stark erhöhte Plasmakonzentrationen auf.

Das Präparat darf schwangeren oder stillenden Frauen nicht verabreicht werden. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Bleomycin wie die meisten Zytostatika teratogene und mutagene Eigenschaften haben kann. Daher müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten eine adäquate Kontrazeption bis drei Monate nach Beendigung der Behandlung durchführen (siehe Abschnitt 4.6).

Die Lungentoxizität von Bleomycin scheint dosisabhängig zu sein und steigt ab einer Gesamtdosis von mehr als 400 x 10³IE stark an. Gesamtdosen von mehr als 400 x 10³IE sollten mit großer Vorsicht verabreicht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Digoxin: Es liegen Fallberichte von verminderter Wirksamkeit von Digoxin auf Grund einer verminderten oralen Bioverfügbarkeit bei Kombination mit Bleomycin vor.

Phenytoin und Phosphophenytoin:Es liegen Fallberichte über erniedrigte Phenytoin-Spiegel bei Kombination mit Bleomycin vor. Es besteht ein Risiko für eine Exazerbation von Krampfanfällen auf Grund einer Abnahme der Phenytoin-Resorption aus dem Verdauungstrakt wegen der zytotoxischen Arzneimittel sowie ein Risiko für eine verstärkte Toxizität oder einen Wirksamkeitsverlust der zytotoxischen Arzneimittel auf Grund einer Steigerung des hepatischen Metabolismus durch Phenytoin.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Vincaalkaloide: Bei Patienten mit Hodenkarzinom, die mit einer Kombination aus Bleomycin und Vincaalkaloiden behandelt werden, wurde ein dem Raynaud-Phänomen ähnelndes Syndrom beschrieben: Ischämie von peripheren Körperabschnitten, die zu einer Nekrose führen kann (Finger, Zehen, Nase).

Lebendimpfstoffe:Impfungen mit Lebendimpfstoffen wie dem Gelbfieberimpfstoff führten bei Anwendung in Kombination mit immunsupprimierenden Chemotherapeutika zu schweren und tödlich verlaufenden Infektionen. Dieses Risiko ist bei Personen erhöht, die bereits durch die Grunderkrankung immunsupprimiert sind. Wenn erhältlich, einen inaktivierten Impfstoff verwenden (Poliomyelitis).

Die Kombination darf nicht verabreicht werden.

Nephrotoxische Substanzen wie z. B. Cisplatin:Eine durch Cisplatin induzierte Nierenschädigung kann eine Reduktion der Bleomycin-Clearance zur Folge haben. Bei Patienten, die Bleomycin und Cisplatin erhielten, wurde eine erhöhte Lungentoxizität beschrieben, die in einigen Fällen zum Tode führte.

Sauerstoff:Die Verabreichung von Sauerstoff im Rahmen einer Anästhesie kann zu einer Lungenfibrose führen.

Patienten, die mit Bleomycin behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für eine Lungentoxizität, wenn im Rahmen einer Operation reiner Sauerstoff verabreicht wird. Es wird empfohlen, die Sauerstoffkonzentration während und nach der Operation zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Strahlentherapie:Eine gleichzeitige Bestrahlung kann das Risiko für toxische Wirkungen im Bereich der Lunge und der Haut erhöhen.

Eine vorherige oder begleitende Thoraxbestrahlung ist ein bedeutender Risikofaktor für eine höhere Inzidenz und schwerere Ausprägung einer Lungentoxizität.

Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Substanzen mit toxischen Wirkungen auf die Lunge wie z. B. Carmustin, Mitomycin-C, Cyclophosphamid und Methotrexat wurde ein erhöhtes Risiko für eine Lungentoxizität beschrieben.

Ciclosporin, Tacrolimus:Es besteht eine ausgeprägte Immunosuppression mit Lymphoproliferations-Risiko.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden dokumentierten Daten über die Anwendung von Bleomycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Auf der Grundlage der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien und der pharmakologischen Wirkung des Präparats besteht ein potentielles Risiko für embryonale und fetale Anomalien.

Daher darf Bleomycin nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist absolut erforderlich.

Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, muss die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden. Eine genetische Beratung ist in Betracht zu ziehen. Bei Patienten mit Kinderwunsch nach der Behandlung wird ebenfalls eine genetische Beratung empfohlen.

Frauen, im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Männliche wie weibliche Patienten müssen eine adäquate Kontrazeption bis drei Monate nach Beendigung der Behandlung durchführen. Wegen der Möglichkeit, dass es durch die Behandlung mit Bleomycin zu bleibender Unfruchtbarkeit kommt, ist vor der Behandlung eine Beratung über eine Spermakonservierung angeraten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bleomycin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglicherweise sehr schädlichen Wirkungen auf den Säugling, ist das Stillen während einer Behandlung mit Bleomycin kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit können indirekten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8 Nebenwirkungen

sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

sehr selten (< 1/10 000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Wie die meisten Zytostatika kann Bleomycin sowohl akute als auch verzögerte toxische Wirkungen haben.

Akute Symptome: Anorexie, Müdigkeit, Übelkeit und Fieber.

Herzerkrankungen

Selten

Herzinfarkt, koronare Herzkrankheit.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Bleomycin verursacht eine leichte Knochenmarksuppression. Es kann zu einer leichten Thrombopenie kommen, die nach Beendigung der Behandlung schnell abklingt. Sie beruht auf einem erhöhten Thrombozytenverbrauch und ist nicht auf eine verminderte Thrombozytenbildung zurückzuführen.

Erkrankungen des Nervensystems

Es wurden Parästhesien und Hyperästhesien beschrieben.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Die häufigste Nebenwirkung ist eine interstitielle Pneumonie, die während oder gelegentlich nach Beendigung der Bleomycin-Therapie auftreten kann. Eine interstitielle Pneumonie ist bei etwa 10 % der mit Bleomycin behandelten Patienten zu beobachten. Durch Bleomycin verursachte Pneumonien können gelegentlich eine Lungenfibrose zur Folge haben und führten bei etwa 1 % der mit Bleomycin behandelten Patienten zum Tod.

Das Risiko für eine Lungentoxizität nimmt mit steigender kumulativer Dosis zu. Eine Lungentoxizität kann bei älteren Patienten, Patienten, die eine Bestrahlung des Thorax erhalten haben und solchen, die mit Sauerstoff behandelt werden, bereits nach sehr niedrigen kumulativen Dosen auftreten.

Es wurde darauf hingewiesen, dass Patienten, die präoperativ Bleomycin erhalten haben, ein erhöhtes Risiko für eine Lungentoxizität haben. Bei Verwendung einer prozentualen Sauerstoffzufuhr von mehr als 21 % wird empfohlen, die verabreichte Sauerstoff-Konzentration während und nach der Operation zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es kommt zu Veränderungen an den Lungengefäßen, die teilweise die Elastizität der Gefäßwand betreffen.

Bei nicht erklärbarem Husten, Dyspnö, Krepitationen über den Lungenbasen oder diffuser retikulärer Darstellung auf dem Röntgenthorax muss Bleomycin jeweils unverzüglich abgesetzt werden, bis eine Bleomycin-Toxizität als mögliche Ursache ausgeschlossen wurde. Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Lungentoxizität in Verbindung mit einer Bleomycin-Therapie. In einigen Fällen wurden nach einer Behandlung mit Kortikosteroiden günstige Wirkungen beschrieben.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Bei der Mehrzahl der Patienten (bis zu 50 % der Patienten), die eine volle Bleomycin-Therapie erhielten, kam es zu einer Schädigung der Schleimhäute oder der Haut (siehe Absatz Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes von Abschnitt 4.8). Die Ulzerationen in Bereich der Schleimhäute können durch Kombination von Bleomycin mit einer Strahlentherapie oder anderen Arzneimitteln mit toxischer Wirkung auf die Schleimhäute verstärkt werden.

Es können gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme und Schleimhautentzündungen (Mukositis, Stomatitis) auftreten, und zwar insbesondere unter hohen Dosen. Antiemetika können hilfreich sein. Eine Stomatitis ist in seltenen Fällen schwer ausgeprägt und klingt normalerweise nach Beendigung der Behandlung ab.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Bei der Mehrzahl der Patienten (bis zu 50 % der Patienten), die eine volle Bleomycin-Therapie erhielten, kam es zu einer Schädigung der Haut oder Schleimhäute (siehe Absatz Erkrankungen des Gastrointestinaltraktsvon Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen treten in der Regel in der zweiten oder dritten Behandlungswoche auf und sind normalerweise, allerdings nicht immer, reversibel.

Bei der flagellatartigen Pigmentierung handelt es sich um eine Form von lokalisierter Hyperpigmentierung der Haut, die bei 8 bis 38 % der mit Bleomycin behandelten Patienten auftritt. Die Veränderungen sind dosisabhängig und äußern sich als lineare Hyperpigmentierung mit Juckreiz. Verdickungen, Hyperkeratosen, Rötung, Empfindlichkeit und Schwellungen im Bereich der Fingerspitzen, Erytheme und Exantheme vorwiegend der Hände und Füße, Dehnungsstreifen, Blasen, Nagelveränderungen, Anschwellen von druckempfindlichen Stellen wie der Ellbogen und ein Haarausfall sind selten schwer ausgeprägt und bilden sich in der Regel nach Beendigung der Behandlung zurück.

Bei mit Bleomycin behandelten Patienten wurde auch über eine Sklerodermie berichtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskel- und Gliederschmerzen

Gefäßerkrankungen

Bei Patienten mit Morbus Hodgkin, die hohe Anfangsdosen erhielten, wurden hypotensive Episoden beschrieben. Nach intravenöser Verabreichung kann es zu arterieller Hypotonie, lokaler Thrombophlebitis und zu einem Venenverschluss kommen.

Es wurde ein dem Raynaud-Phänomen ähnelndes Syndrom beschrieben: Ischämie, die zu einer Nekrose peripherer Körperabschnitte führen kann.

Selten

Schädigung der Blutgefäße (zum Beispiel Herzinfarkt, koronare Herzkrankheit, Durchblutungsstörungen des Gehirns, Entzündung der Blutgefäße des Gehirns, so genanntes hämolytisch-urämisches Syndrom).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Bei etwa 1 % der Patienten wurden eine schwere Überempfindlichkeit/idiosynkratische Reaktionen beobachtet, die klinisch einer Anaphylaxie ähnelten und vorwiegend Lymphom-Patienten betrafen.

Anaphylaktische Reaktionen können sofort oder um mehrere Stunden verzögert auftreten. Sie sind in der Regel nach der ersten oder zweiten Dosis zu beobachten, bestehen in Hypotonie, geistiger Verwirrtheit, Fieber, Schüttelfrost und pfeifendem Atem und können tödlich verlaufen. Die Behandlung ist symptomatisch und umfasst Volumenexpansion, Pressor-Substanzen, Antihistaminika und Kortikosteroide.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Während und direkt nach einer Chemotherapie mit Bleomycin können aneuploide Spermatozoen auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Zwei bis sechs Stunden nach der ersten Injektion kann es zu Fieber kommen (siehe Absatz Erkrankungen des Immunsystems von Abschnitt 4.8). Bei kontinuierlichem Fieber kann die Verabreichung fiebersenkender Präparate notwendig werden. Die Fieber-Inzidenz nimmt nach darauf folgenden Injektionen ab.

Nach intravenöser oder intrakavitärer Verabreichung kann es zu Schmerzen an der Injektionsstelle und im Bereich des Tumors kommen (intracavity).

Wenn Bleomycin als Teil eines Polychemotherapie-Protokolls verwendet wird, muss die Toxizität von Bleomycin bei der Auswahl und Dosierung von Präparaten mit vergleichbarer Toxizität berücksichtigt werden.

Bei Verabreichung weiterer Zytostatika können Modifikationen und Dosisänderungen erforderlich werden.

Nach intravenöser Injektion von Dosen oberhalb des empfohlenen Dosisbereichs wurden akute Reaktionen wie Hyperpyrexie und Herz-Kreislauf-Zusammenbruch beschrieben.

Selten

Nach intrakavitärer Verabreichung von Bleomycin wurden in seltenen Fällen Hypotonie, Hyperpyrexie und arzneimittelabhängige Todesfälle beschrieben.

4.9 Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Die akuten Reaktionen nach einer Überdosierung bestehen in Hypotonie, Fieber, beschleunigtem Herzschlag und einer allgemeinen Schocksymptomatik. Die Behandlung ist symptomatisch mit präziser Überwachung der Lungenfunktion und hämatologischen Parameter.

Bei respiratorischen Komplikationen sollte der Patient mit Kortikosteroiden und Breitspektrum-Antibiotika behandelt werden. Die Lungenreaktionen auf eine Überdosierung (Fibrose) sind in der Regel nicht reversibel, es sei denn, sie werden in einem frühen Stadium erkannt. Bleomycin ist nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere zytostatische Antibiotika

ATC-Code: L01DC01.

Bleomycin gehört zur Gruppe der zytostatischen Antibiotika: Es besteht aus einer Mischung aus strukturell verwandten, alkalischen, wasserlöslichen Glykopeptid-Antibiotika mit zytostatischer Wirkung. Die Wirkung von Bleomycin beruht auf einer Interkalation mit DNA-Einzel- und Doppelsträngen, die zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen führt und Zellteilung, Zellwachstum und DNA-Synthese hemmt.

Bleomycin beeinflusst darüber hinaus in geringerem Maße die RNA- und Proteinsynthese.

Der wichtigste Faktor für die Gewebeselektivität von Bleomycin sind Unterschiede in interzellulärer Inaktivität. Zellen, die sich in der G2- und M-Phase des Zellzyklus befinden, sind besonders empfindlich. Allerdings mehren sich in den letzten 10 Jahren die Hinweise darauf, dass auch die RNA ein molekulares Ziel sein könnte. Plattenepithelzellen, in denen nur eine geringe Bleomycin-Hydrolyse stattfindet, sind sehr empfindlich für Bleomycin. In empfindlichen Geweben und in normalem neoplastischem Gewebe entstehen häufig Chromosomen-Anomalien wie Fragmentierungen, Chromatid-Brüche und Translokationen.

Stärker differenzierte Tumoren reagieren in der Regel besser als anaplastische.

Der enzymatische Abbau von Bleomycin erfolgt im Wesentlichen im Plasma, in der Leber und in anderen Organen sowie in geringerem Maße in der Haut und in der Lunge.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bleomycin wird parenteral verabreicht. Nach intrapleuraler oder intraperitonealer Verabreichung findet eine systemische Resorption statt. Nach intrapleuraler Verabreichung werden etwa 45 % in den systemischen Kreislauf aufgenommen.

Die intramuskuläre Injektion von 15 x 10³IE erzielte beim Menschen 30 Minuten nach der Verabreichung eine maximale Plasmakonzentration von 1 IE/ml. Die intravenöse Injektion von 15 x 10³IE/m²führte beim Menschen zu einer maximalen Plasmakonzentration von 1-10 IE/ml.

Eine Dauerinfusion von 30 x 10³IE Bleomycin pro Tag über 4 bis 5 Tage hatte eine mittlere Steady-State-Plasmakonzentration von 1 bis 3 IE/ml zur Folge.

Verteilung

Bleomycin verteilt sich nach parenteraler Verabreichung vorwiegend in Haut, Lunge, Nieren, Peritoneum und Lymphe. Im Knochenmark treten nur niedrige Konzentrationen auf. Bleomycin kann die Blut-Hirn-Schranke bei intakten Meningen nicht passieren. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 17,5 l/m². Bleomycin ist plazentagängig.

Im Plasma wird Bleomycin in geringem Maße an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Die Biotransformation wurde nicht vollständig aufgeklärt.

Die Inaktivierung von Bleomycin erfolgt über einen enzymatischen Abbau durch Bleomycin-Hydrolyse und zwar vorwiegend im Plasma, in der Leber und in anderen Organen sowie in geringerem Maße in der Haut und der Lunge.

Exkretion

Nach intravenöser Verabreichung einer Bolusinjektion erfolgt die Clearance schnell und es kommt zu einer zweiphasigen Elimination. An eine kurze initiale Phase (t_1/2α; 24 min.) schließt sich eine längere terminale Phase (t_1/2β; 2-4 Stunden) an. Nach einer i.v. Bolusinjektion von 15 x 10³IE/m²beträgt die maximale Plasmakonzentration 1 bis 10 μg/ml. Nach i.v. Dauerinfusion kann die Eliminationshalbwertzeit auf etwa 9Stunden ansteigen.

Etwa ⅔ der verabreichten Bleomycin-Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Exkretionsrate wird stark von der Nierenfunktion beeinflusst.

Bei Verabreichung üblicher Dosen an Patienten mit Nierenfunktionsstörung kommt es zu stark erhöhten Plasmakonzentrationen.

Bleomycin ist schlecht dialysierbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bleomycin besitzt auf Grund seiner pharmakologischen Eigenschaften mutagene, kanzerogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden Testsystemen nachgewiesen werden konnten.

Beim Menschen sind bei einer klinisch relevanten Exposition mutagene Wirkungen zu erwarten.

In Bezug auf die Reproduktionstoxizität wurden bei Mäusen und Ratten verschiedene Wirkungen beobachtet. Bei Kaninchen wurde keine Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen waren weibliche reproduktive Zellen gegenüber den zytotoxischen und mutagenen Wirkungen von Bleomycin empfindlicher als männliche Zellen.

Es wurden Chromosomenanomalien in menschlichen Knochenmarkzellen beobachtet. Die Bedeutung dieser Beobachtung für die embryonale/fetale Entwicklung beim Menschen ist unbekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Nicht zutreffend.

6.2 Inkompatibilitäten

Bleomycin-Lösungen sollten auf Grund von chemisch-pharmazeutischen oder physikalischen Inkompatibilitäten nicht mit Lösungen gemischt werden, die essentielle Aminosäuren, Riboflavin, Ascorbinsäure, Dexamethason, Theophyllin (Aminophyllin), Furosemid, Carindacillin, Cefalotin-Natrium, Terbutalin, Hydrocortison, Carbenicillin, Nafcillin, Benzylpenicillin, Cefazolin, Methotrexat oder Mitomycin enthalten.

Substanzen vom Suflhydryl-Typ (z. B. Glutathion) heben die Wirkung von Bleomycin auf.

Da Bleomycin mit bi- und trivalenten Kationen Chelate bildet, darf es nicht mit Lösungen gemischt werden, die derartige Ionen enthalten (insbesondere Kupfer).

Das Arzneimittel darf ausschließlich mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Die folgenden Angaben zur Stabilität beziehen sich auf das Präparat in Natriumchlorid 0,9 % für Injektionszwecke:

Nach Rekonstitution in der Durchstechflascheauf eine Konzentration von 15.000-1500 IE/ml (EP) = 15-1,5 E/mL (USP) wurde die chemische und physikalische Stabilität bei Raumtemperatur (15-25 °C) über 24 Stunden und bei Aufbewahrung im Kühlschrank (2-8 °C) über 10 Tage nachgewiesen.

Nach Verdünnung in Infusionsbeutelnauf eine Konzentration von 75-15 IE/ml (EP) = 0,075-0,015 E/mL (USP) wurde die chemische und physikalische Stabilität bei Raumtemperatur (15-25 °C) über 24 Stunden nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Präparat sofort verabreicht werden. Wird es nicht sofort verabreicht, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen zwischen Rekonstitution/Verdünnung und Verabreichung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor dem Öffnen:

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas zu 10 ml, verschlossen mit Bromobutyl-Gummistopfen und bedeckt durch Aluminium-Kappen und Snap-Cap.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche, 10 Durchstechflaschen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendeten Anteil verwerfen.

Intravenöse Injektion

Den Inhalt der Durchstechflasche in 5-10 ml Natriumchlorid 0,9 % auflösen.

Intravenöse Infusion

Den Inhalt der Durchstechflasche in 200-1000 ml Natriumchlorid 0,9 % auflösen.

Intramuskuläre und subkutane Injektion

Den Inhalt der Durchstechflasche in 1-5 ml Natriumchlorid 0,9 % auflösen. Bei Schmerzen an der Injektionsstelle kann der Lösung ein für die Injektion geeignetes Lokalanästhetikum hinzugefügt werden.

Intraarterielle Verabreichung

Es erfolgt eine langsame Infusion mit Natriumchlorid 0,9 %.

Intrapleurale Verabreichung

60 x 10³IE Bleomycin werden in 100 ml Natriumchlorid 0,9 % gelöst.

Intratumorale Injektionen

Bleomycin in Natriumchlorid 0,9 % auflösen, sodass sich eine Konzentration von 1-3 x 10³IE/ml ergibt.

Sichere Handhabung

Es gelten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für die Zubereitung und Verabreichung von Zytostatika. In Bezug auf die Entsorgung und Sicherheitsinformationen sind die Leitlinien zum sicheren Umgang mit antineoplastischen Arzneimitteln zu befolgen.

Die Zubereitung muss durch speziell geschultes Personal erfolgen. Schwangere Frauen müssen darauf hingewiesen werden, dass sie nicht mit zytotoxischen Substanzen arbeiten dürfen. Die Zubereitung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen und sollte in einem dafür vorgesehenen Bereich vorgenommen werden. In diesem Bereich sind Rauchen, Essen und Trinken verboten. Schutzmaßnahmen bestehen in Handschuhen, Maske, Schutzbrille und Schutzkleidung. Es wird empfohlen, in einem Bereich mit laminarem Luftstrom (LAF) zu arbeiten. Bei der Verabreichung sollten Handschuhe getragen werden. Bei der Entsorgung ist die zytotoxische Natur der Substanz zu berücksichtigen. Direkter Kontakt mit Haut, Augen und Schleimhäuten ist zu vermeiden. Wenn es zu einem direkten Kontakt gekommen ist, sofort gründlich mit Wasser waschen. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden.

Ausscheidungen und Erbrochenes sind mit Vorsicht zu behandeln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH

Wasastraße 50

D-01445 Radebeul

Telefon (0351) 834-0

Telefax (0351) 834-2199

Mitvertrieb durch

AKP-Plus Dienstleistungs GmbH

Herbert-Wehner-Straße 2

D-59174 Kamen

Flamingo-Apotheke

Herr Apotheker Thomas Hans-Joachim Tennstedt

Bahnhofstraße 63

D-03046 Cottbus

Medicoline Pharma Solutions KG

Bahnstraße 51

D-61449 Steinbach/TS

SaniPlus Apotheke im PEP

Frau Apothekerin Doris Schwaabe

Ollenhauserstraße 6

D-81737 München

BIOTRADE GmbH

Hauptstraße 61a

D-16348 Wandlitz

8. Zulassungsnummer

70424.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

14.10.2009

10. Stand der Information

September 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig