Document: 09.08.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 11.12.2014   Fachinformation (deutsch)
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• 23.05.2003   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Blopress 4 mg Tabletten

Blopress 8 mg Tabletten

Blopress 16 mg Tabletten

Blopress 32 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Blopress4 mg:

1 Tablette enthält 4 mg Candesartancilexetil. 1 Tablette enthält 93,4 mg Lactose-Monohydrat.

Blopress 8 mg:

1 Tablette enthält 8 mg Candesartancilexetil. 1 Tablette enthält 89,4 mg Lactose-Mono­hydrat.

Blopress 16 mg:

1 Tablette enthält 16 mg Candesartanci­lexetil. 1 Tablette enthält 81,3 mg Lactose-Mono­hydrat.

Blopress 32 mg:

1 Tablette enthält 32 mg Candesartanci­lexetil. 1 Tablette enthält 162,7 mg Lactose-Mono­hydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Blopress 4 mg:

Blopress 4 mg Tabletten sind runde, weiße Tabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Blopress 8 mg:

Blopress 8 mg Tabletten sind runde, blass rosa gefärbte Tabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Blopress 16 mg:

Blopress 16 mg Tabletten sind runde, hell rosa gefärbte Tabletten mit einer konvexen Seite und einer flachen Seite mit Bruchkerbe. Die konvexe Seite ist mit der Gravur „16“ versehen.

Blopress 32 mg:

Blopress 32 mg Tabletten sind runde, hell rosa gefärbte konvexe Tabletten mit der Gravur „32“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Blopress ist angezeigt zur:

• Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachse­nen.

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränk­ter linksventrikulärer systolischer Funk­tion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 %) zusätzlich zu einer Behandlung mit Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmern oder wenn ACE-Hem­mer nicht toleriert werden (siehe Ab­schnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung bei Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis und die übli­che Erhaltungsdosis von Blopress sind 8 mg einmal täglich. Der Großteil der anti­hypertensiven Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erlangt. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht hinreichend kontrol­liert ist, kann die Dosis auf 16 mg einmal täglich und bis zu einem Maximum von 32 mg einmal täglich erhöht werden. Die Behandlung sollte gemäß dem Anprechen des Blutdrucks angepasst werden. Blopress kann auch gemeinsam mit ande­ren Antihypertensiva verabreicht werden. Bei zusätzlicher Gabe von Hydrochlorothi­azid zu verschiedenen Dosen von Blopress hat sich eine additive antihypertensive Wir­kung gezeigt.

Ältere Patientengruppe

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit intravasku­lärem Volumenmangel

Für Patienten mit einem Hypotonierisiko, wie z. B. Patienten mit möglichem Volumenman­gel, kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden (siehe Ab­schnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion

Die Anfangsdosis bei Patienten mit einge­schränkter Nierenfunktion, einschließlich Hämodialyse-Patienten, ist 4 mg. Die Dosis sollte gemäß dem Ansprechen titriert wer­den. Bei Patienten mit sehr schwerer Nieren­funktionsstörung oder mit Nierenfunktions­störung im Endstadium (ClKreatinin <15 ml/ min) liegen begrenzte Erfahrungen vor (sie­he Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leber­funktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig einge­schränkter Leberfunktion wird eine Anfangs­dosis von 4 mg einmal täglich empfohlen. Die Dosis kann gemäß dem Ansprechen angepasst werden. Blopress ist bei Patien­ten mit schwer eingeschränkter Leberfunk­tion und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Patienten mit schwarzer Hautfarbe

Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Infolgedessen kann zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Auftitration von Blopress und eine Begleittherapie häu­figer notwendig sein als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Ab­schnitt 5.1).

Dosierung bei Herzinsuffizienz

Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Blopress ist 4 mg einmal täglich. Die Auf­titration bis zur Zieldosis von 32 mg einmal täglich (Maximaldosis) oder bis zur verträ­glichen Höchstdosis erfolgt durch Dosisver­dopplung in Intervallen von mindestens 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.4). Die Beur­teilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Bewertung der Nieren­funktion einschließlich Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums einschließen. Blopress kann mit anderer Herzinsuffizienz-Behandlung, einschließlich ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel, ver­abreicht werden. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Di­uretikum (z. B. Spironolacton) und Blopress wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen Nut­zen und Risiken in Erwägung gezogen wer­den (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel oder ein­geschränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist kei­ne Anpassung der Anfangsdosis erforder­lich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Blo­press bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren wurde für die Behandlung von Hypertonie und Herzinsuffizienz nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Blopress sollte einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Candesartanci­lexetil oder einem der sonstigen Bestand­teile. Zweites und drittes Schwangerschaftstri­mester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wie bei anderen das Renin-Angiotensin­Aldosteron-System hemmenden Substan­zen können bei anfälligen Patienten, die mit Blopress behandelt werden, Verände­rungen der Nierenfunktion erwartet werden.

Wenn Blopress bei Bluthochdruck-Patien­ten mit eingeschränkter Nierenfunktion an­gewendet wird, wird eine regelmäßige Über­wachung der Serumkalium- und -kreatinin­spiegel empfohlen. Bei Patienten mit einer sehr schweren Nierenfunktionsstörung bzw. mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Cl_Kreatinin<15 ml/min) liegen begrenzte Er­fahrungen vor. Bei diesen Patienten sollte Blopress vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks titriert werden.

Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuf­fizienz sollte eine regelmäßige Bewertung der Nierenfunktion einschließen, insbeson­dere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosistitration von Blopress wird die Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums empfohlen. In klinischen Studien zur Herzinsuffizienz waren keine Patienten mit Serumkreatinin >265 μmol/l (>3 mg/dl) einbezogen wor­den.

Begleitbehandlung mit einem ACE-Hem­mer bei Herzinsuffizienz

Das Risiko für Nebenwirkungen, insbeson­dere einer Nierenfunktionsstörung und Hy­perkaliämie, kann sich erhöhen, wenn Blo­press in Kombination mit einem ACE-Hem­mer angewendet wird (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter dieser Behandlung sollten regelmäßig und sorgfältig überwacht wer­den.

Hämodialyse

Während der Dialyse kann der Blutdruck infolge des reduzierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angioten­sin-Aldosteron-Systems besonders emp­findlich auf eine AT1-Rezeptorblockade re­agieren. Deshalb sollte Blopress bei Hämo­dialyse-Patienten unter sorgfältiger Überwa­chung des Blutdrucks vorsichtig titriert wer­den.

Nierenarterienstenose

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Al­dosteron-System beeinflussen, einschließ­lich Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das Serumkreatinin erhöhen.

Nierentransplantation

Über die Anwendung von Blopress bei Patienten, bei denen vor Kurzem eine Nie­rentransplantation vorgenommen wurde, lie­gen keine Erfahrungen vor.

Hypotonie

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Behandlung mit Blopress eine Hypoto­nie auftreten. Dies kann auch bei Hyperto­nie-Patienten mit intravaskulärem Volumen­mangel vorkommen, z. B. bei jenen, die hoch dosierte Diuretika erhalten. Bei Behand­lungsbeginn ist Vorsicht geboten, und es sollte versucht werden, den Volumenmangel zu beheben.

AnästhesieundChirurgie

Aufgrund der Blockade des Renin-Angio­tensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt wer­den, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkei­ten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.

Aorten-und Mitralklappenstenose (ob­struktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist beson­dere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die an hämodynamisch relevanter Aorten-oder Mi­tralklappenstenose oder obstruktiver hyper­tropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronis­mus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Al­dosteron-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Blopress bei dieser Patien­tengruppe nicht empfohlen.

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung von Blopress mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumprä­paraten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die die Kalium­spiegel erhöhen können (z. B. Heparin), kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums bei hypertensiven Patienten führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Ka­liums vorgenommen werden.

Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Blo­press behandelt werden, kann eine Hyper­kaliämie auftreten. Eine regelmäßige Über­wachung des Serumkaliums wird empfoh­len. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z. B. Spironolacton) und Blopress wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen Nutzen und Risi­ken in Erwägung gezogen werden.

Allgemeines

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Sys­tems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarte­rienstenose), wurden akute Hypotonie, Azot­ämie, Oligurie oder selten akutes Nierenver­sagen mit der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflus­sen, in Verbindung gebracht. Die Möglich­keit ähnlicher Wirkungen kann für AIIRAs nicht ausgeschlossen werden. Wie bei je­dem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Die antihypertensive Wirkung von Cande­sartan kann durch andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften ver­stärkt werden, unabhängig davon, ob diese als Antihypertensivum oder für andere Indi­kationen verschrieben wurden.

Blopress enthält Lactose. Patienten mit der seltenen angeborenen Galactoseintoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Die Behandlung mit AIIRAs sollte nicht wäh­rend der Schwangerschaft begonnen wer­den. Bei Patientinnen mit Schwanger­schaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behand­lung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwan­gerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu be­ginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Substanzen, die in klinischen Pharmakoki­netikstudien untersucht wurden, umfassen Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d. h. Ethinylestradiol/Levonor­gestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enala­pril. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln festgestellt.

Die gleichzeitige Anwendung von kalium­sparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, ka­liumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin), können den Kaliumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliums sollte soweit erforderlich durch­geführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible An­stiege der Serumlithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähn­liche Wirkung kann unter AIIRAs auftreten. Die Anwendung von Candesartan mit Li­thium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumli­thium-Spiegels empfohlen. Wenn AIIRAs gleichzeitig mit nichtsteroida­len entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSARs) (d.h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nichtse­lektiven NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der antihyper­tensiven Wirkung kommen.

Wie bei ACE-Hemmernkanndie gleichzei­tige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechtern­den Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, beson­ders bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und eine,Überwachung der Nierenfunktion sollte nach Beginn der Begleittherapie und in regelmä­ßigen Abständen danach in Betracht ge­zogen werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfoh­len (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwan­gerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologi­schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von AIIRAs wäh­rend des ersten Schwangerschaftstrimes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiolo­gischen Daten zum Risiko von AIIRAs vor­liegen, so bestehen möglicherweise für die­se Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu wer­den, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu be­enden und, wenn erforderlich, eine alterna­tive Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohy­dramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschafts­trimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels emp­fohlen. Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenom­men haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Ab­schnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Blopress in der Stillzeit vorliegen, wird Blo­press nicht empfohlen. Eine alternative anti­hypertensive Therapie mit einem besser ge­eigneten Sicherheitsprofil in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugebo­rene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und dieFähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkun­gen von Candesartan auf die Verkehrstüch­tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, durchgeführt. Es sollte jedoch in Betracht gezogen werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während einer Behandlung mit Blopress auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Behandlung der Hypertonie

In kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Die Gesamtinzidenz der unerwünschten Ereignisse zeigte keinen Zusammenhang mit der Dosis oder dem Lebensalter. Thera­pieabbrüche wegen unerwünschter Ereig­nisse waren unter Candesartancilexetil (3,1 %) und Placebo (3,2 %) ähnlich.

Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hyperten­siven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Candesartancilexetil definiert auf Basis der Häufigkeit von unerwünschten Ereignis­sen unter Candesartancilexetil, die mindes­tens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde. Gemäß dieser Definition waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Schwindel/ Drehschwindel, Kopfschmerzen und Atemwegsinfektionen.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Atemwegsinfektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Stoffwechsel-und Ernährungs­störungen	Sehr selten	Hyperkaliämie, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel/Drehschwindel, Kopf­schmerzen
Erkrankungen der Atemwege, Brustraums und des Mediastinums	Sehr selten	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	Sehr selten	Übelkeit
Leber-und Gallenerkrankungen	Sehr selten	Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunk­tionsstörungen oder Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr selten	Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Sehr selten	Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr selten	Einschränkung der Nierenfunktion, ein­schließlich Nierenversagen bei anfälli­gen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Die oben stehende Tabelle zeigt Neben­wirkungen aus klinischen Studien und Erfah­rungen nach Markteinführung.

Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000).

Laborwerte

Im Allgemeinen gab es keine klinisch wich­tigen Auswirkungen von Blopress auf die Routine-Laborparameter. Wie bei anderen Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhi­bitoren zeigte sich ein geringfügiges Absin­ken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Blopress erhalten ist üblicherweise keine routinemäßige Überwachung der Laborwer­te erforderlich. Bei Patienten mit einge­schränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serumka­lium- und Serumkreatinin-Spiegel empfoh­len.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Das Nebenwirkungsprofil von Blopress bei herzinsuffizienten Patienten war im Einklang mit der Pharmakologie des Wirkstoffs und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im CHARM-Studienprogramm, in dem Blo­press in Dosierungen von bis zu 32 mg (n = 3803) mit Placebo (n = 3796) vergli­chen wurde, brachen 21,0 % der Candesar­tancilexetil-Gruppe und 16,1 % der Placebo-Gruppe die Behandlung aufgrund uner­wünschter Ereignisse ab. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hy­perkaliämie, Hypotonie und Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Ereignisse traten häufiger bei Patienten über 70 Jahre, Diabe­tikern oder Probanden, die andere Arznei­mittel erhielten, die das Renin-Angiotensin­Aldosteron-System beeinflussen, insbeson­dere ACE-Hemmer und/oder Spironolacto­ne, auf.

Die unten stehende Tabelle zeigt Neben­wirkungen aus klinischen Studien und Erfah­rungen nach Markteinführung.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukopenie, Neutropenie und Agranu­lozytose
Stoffwechsel-und Ernährungs­störungen	Häufig	Hyperkaliämie
	Sehr selten	Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr selten	Schwindel, Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, Brustraums und des Mediastinums	Sehr selten	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	Sehr selten	Übelkeit
Leber-und Gallenerkrankungen	Sehr selten	Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunk­tionsstörungen oder Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr selten	Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Sehr selten	Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Einschränkung der Nierenfunktion, ein­schließlich Nierenversagen bei anfälli­gen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwerte

Hyperkaliämie und Einschränkung der Nie­renfunktion sind bei Patienten, die mit Blo­press im Anwendungsgebiet Herzinsuffi­zienz behandelt werden, häufig. Eine regel­mäßige Überwachung des Serumkreatinins und Serumkaliums wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartancilexetil) verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischen­fälle.

Maßnahmen

Falls eine symptomatische Hypotonie auf­tritt, sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet und die Vitalzeichen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage mit hochgelagerten Beinen gebracht werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte durch Infu­sion, z. B. von physiologischer Kochsalzlö­sung, das Plasmavolumen vergrößert wer­den. Falls die genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika ver­abreicht werden. Candesartan lässt sich durch Hämodialyse nicht entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN­SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein, ATC-Code: C09CA06

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldoste­ron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulä­rer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der End­organhypertrophie und -schädigung. Die hauptsächlichen physiologischen Wirkun­gen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokon­striktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz-und Wasserhomöostase und Sti­mulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT1) vermittelt.

Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das für die orale Anwendung geeignet ist. Während der Resorption aus dem Gastrointestinal­trakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewan­delt. Candesartan ist ein für den AT1-Rezep­tor selektiver AIIRA, der stark an den Rezep­tor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Es hat keine agonistische Aktivität.

Candesartan hemmt nicht das ACE, wel­ches das Angiotensin I in Angiotensin II um­wandelt und Bradykinin abbaut. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrol­lierten klinischen Vergleichsstudien mit Can­desartan und ACE-Hemmern war die Inzi­denz von Husten bei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, geringer. We­der bindet Candesartan an noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanä­le, die bekannterweise für die kardiovasku­läre Regulation bedeutend sind. Der Ant­agonismus des Angiotensin-II-(AT1)-Rezep­tors führt zu einem dosisabhängigen An­stieg der Plasma-Renin-Spiegel, Angioten­sin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.

Hypertonie

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihyperten­sive Wirkung beruht auf einem verminderten systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwie­gende oder überschießende First-Dose-Hy­potonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie.

Nach Gabe einer Einmaldosis von Cande­sartancilexetil setzt die antihypertensive Wir­kung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder Dosierung die antihypertensive Wir­kung normalerweise innerhalb von vier Wo­chen erreicht und bleibt bei einer Langzeit­therapie erhalten. Gemäß einer Meta-Analy­se war der durchschnittliche zusätzliche Ef­fekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berück­sichtigung der interindividuellen Schwan­kung kann bei einigen Patienten eine über­durchschnittliche Wirkung erwartet werden. Candesartancilexetil einmal täglich bewirkt eine effektive und gleichmäßige Blutdruck­senkung über 24 Stunden mit geringem Un­terschied zwischen den maximalen und mi­nimalen Effekten während des Dosierungs­intervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 1268 Pa­tienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartancilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Losartan-Kalium 100 mg einmal täg­lich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Wenn Candesartancilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die Senkung des Blutdrucks additiv. Eine ver­stärkte antihypertensive Wirkung wird eben­falls beobachtet, wenn Candesartancilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Al­dosteron-System blockieren, haben eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wir­kung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise eine Population mit niedrigen Reninspiegeln) als bei Patienten mit nicht­schwarzer Hautfarbe. Dies ist ebenso für Candesartan der Fall. In einer offenen klini­schen Studie mit 5156 Patienten mit diasto­lischer Hypertonie war die Blutdrucksen­kung während der Therapie mit Candesar­tan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, wäh­rend der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion reduziert sind. In einer 3-monatigen klinischenStudiean hyperten­siven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die anti­hypertensive Behandlung mit Candesar­tancilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Quotient, Mittelwert 30 %, 95%-KI 15 – 42 %). Es gibt gegen­wärtig keine Daten zur Wirkung von Cande­sartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie.

Die Effekte von Candesartancilexetil 8 – 16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Mor­bidität und Mortalität wurden in einer rando­misierten klinischen Studie mit 4937 älteren Patienten (70 – 89 Jahre alt; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mäßiger Hyperto­nie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartancilexetil oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Behandlung. Der Blutdruck war in der Candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unter­schiede im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovasku­läre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereig­nisse pro 1000 Patientenjahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95% KI 0,75 bis 1,06; p=0,19).

Herzinsuffizienz

Wie im Programm „CandesartaninHeart Failure – Assessment of Reduction in Mor­tality and Morbidity (CHARM)“ nachgewie­sen, senkt die Behandlung mit Candesar­tancilexetil bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion die Mortalität, reduziert die Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbes­sert deren Symptome.

Dieses placebo-kontrollierte, doppelblinde Studienprogramm an Patienten mit chroni­scher Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klas­sen II bis IV bestand aus drei verschiedenen Studien: CHARM-Alternative (n=2028) bei Patienten mit LVEF ≤40 %, die aufgrund einer Unverträglichkeit (meistens aufgrund von Husten, 72 %) nicht mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, CHARM-Added (n=2548) bei Patienten mit LVEF ≤ 40 %, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n=3023) bei Pa­tienten mit LVEF >40 %. Patienten mit opti­maler CHF-Therapie bei Studienbeginn wur­den auf Placebo oder Candesartancilexetil randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder der höchsten verträglichen Dosis, durch­schnittliche Dosis 24 mg) und über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten beob­achtet. Nach 6 Behandlungsmonaten waren von den Patienten, die weiterhin Candesar­tancilexetil einnahmen (89 %), 63 % auf die Zieldosierung von 32 mg eingestellt.

Bei CHARM-Alternative war der zusammen­gesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitali­sierung im Vergleich zu Placebo unter Can­desartan signifikant reduziert, Hazard ratio (HR) 0,77 (95 % KI: 0,67 bis 0,89; p<0,001). Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 23%. 33% der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 30,1 bis 36,0) und 40,0 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 37,0 bis 43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7,0 % (95 % KI: 11,2 bis 2,8). Vierzehn Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardio­vaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitali­sierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu ver­hindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt, HR 0,80 (95 % KI: 0,70 bis 0,92; p=0,001). 36,6 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 33,7 bis 39,7) und 42,7 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,8) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 6,0 % (95 % KI: 10,3 bis 1,8). Sowohl die Mortali­täts- als auch die Morbiditätskomponenten (Hospitalisierung aufgrund von CHF) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexe­til führte zu einer verbesserten NYHA-Funk­tionsklasse (p=0,008).

Bei CHARM-Added war der zusammenge­setzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mor­talität oder CHF-bedingter Ersthospitalisie­rung im Vergleich zu Placebo unter Cande­sartan signifikant reduziert, HR 0,85 (95 % KI: 0,75 bis 0,96; p=0,011). Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 15 %. 37,9 % der Patienten unter Candesar­tan (95 % KI: 35,2 bis 40,6) und 42,3 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 4,4% (95% KI: 8,2 bis 0,6). Drei­undzwanzig Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffi­zienz zu verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt HR 0,87 (95 % KI: 0,78 bis 0,98; p=0,021). 42,2 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 39,5 bis 45,0) und 46,1 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 43,4 bis 48,9) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 3,9%(95% KI:7,8 bis0,1). Sowohl die Mortalitäts-als auch die Morbiditätskom­ponenten dieser zusammengesetzten End­punkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer verbes­serten NYHA-Funktionsklasse (p=0,020).

Bei CHARM-Preserved wurde keine statis­tisch signifikante Senkung des zusammen­gesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitali­sierung erreicht, HR 0,89 (95 % KI: 0,77 bis 1,03; p=0,118).

Die Gesamtmortalität war bei getrennter Auswertung jeder der drei CHARM-Studien statistisch nicht signifikant. Allerdings wurde auch die Gesamtmortalität der Gesamtpo­pulation bewertet: CHARM-Alternative und CHARM-Added, HR 0,88 (95 % KI: 0,79 bis 0,98; p=0,018) und alle drei Studien zusam­men, HR 0,91 (95 % KI: 0,83 bis 1,00; p=0,055).

Die günstigen Auswirkungen von Candesar­tan waren gleichbleibend, unabhängig von Alter, Geschlecht und Begleitmedikation. Candesartan war ebenfalls bei Patienten wirksam, die Betablocker und ACE-Hemmer zur gleichen Zeit einnahmen, und der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Patienten ACE-Hemmer in der von den Behandlungsrichtlinien empfohlenen Zieldo­sierung einnahmen oder nicht.

Bei Patienten mit CHF und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF ≤ 40 %) senkt Candesartan den systemi­schen Gefäßwiderstand und den pulmona­len kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Re­nin-Aktivität und Angiotensin-II-Konzentra­tion und senkt die Aldosteronspiegel.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umge­wandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach einer oralen Can­desartancilexetil-Lösung etwa 40 %. Die re­lative Bioverfügbarkeit der Tabletten-Formu­lierung verglichen mit der gleichen oralen Lösung beträgt ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Biover­fügbarkeit der Tablette beträgt daher 14 %. Die mittlere Serumhöchstkonzentration (C_max) wird 3 – 4 Stunden nach Tablettenein­nahme erreicht. Die Candesartan-Serum­konzentrationen steigen innerhalb des the­rapeutischen Dosierungsbereichs mit stei­genden Dosen linear an. Geschlechtsspezi­fische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration/ Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.

Candesartan wird in hohem Maße an Plas­maproteine gebunden (mehr als 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Cande­sartan beträgt 0,1 l/kg.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Biotransformation und Ausscheidung

Candesartan wird hauptsächlich unverän­dert über Urin und Galle und nur in einem geringfügigen Umfang durch den Leber-Me­tabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vor­handene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Ba­sierend auf in-vitro-Daten, würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Substanzen erwartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.

Die Gesamtplasma-Clearance von Cande­sartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von ¹⁴C-markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschie­den, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Meta­bolit in den Fäzes wiedergefunden werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Popula­tionen

Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind C_maxund AUC von Candesartan um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von uner­wünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der Dosis von Blopress bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig einge­schränkter Nierenfunktion stiegen C_maxund AUC von Candesartan während wiederhol­ter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, t_1/2 blieb unverändert. Die entspre­chenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %. Die termina­le t_1/2von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Cande­sartan bei Dialysepatienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es lie­gen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemi­sche oder eine Zielorgan-Toxizität. In prä­klinischen Sicherheitsstudien hatte Cande­sartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf die Parameter der roten Blutkörper­chen. Candesartan führte zu einem Rück­gang der Parameter der roten Blutkörper­chen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämato­krit). Effekte auf die Nieren (wie z. B. inter­stitielle Nephritis, Tubulusvergrößerung, ba­sophile Tubuli; erhöhte Plasmakonzen-tratio­nen von Harnstoff und Kreatinin) wurden durch Candesartan hervorgerufen, was eine Folge der hypotensiven Wirkung sein könn­te, welche zu Veränderungen der Nieren-durchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen durch die pharmakologische Aktivität von Candesar­tan verursacht werden. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.

In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizi­tät beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.6).

Daten aus in-vitro-und in-vivo-Mutageni­tätstests zeigen, dass Candesartan unter den Bedingungen einer klinischer Anwen­dung keine mutagenen oder klastogenen Aktivitäten ausübt.

Es gab keine Anzeichen auf Kanzerogenität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carmellose-Calcium

Hyprolose

Eisen(III)-oxid (E 172) (8 mg, 16 mg und 32 mg Tabletten)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Maisstärke

Macrogol 8000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ° lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

In Deutschland sind folgende Polypropylen-Blisterpackungen erhältlich:

Originalpackung mit 28 Tabletten

Originalpackung mit 56 Tabletten

Originalpackung mit 98 Tabletten

Anstaltspackung mit 100 (10× 10 Tabletten)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Import, Umpackung und Vertrieb:

docpharm Arzneimittelvertrieb GmbH & Co. KGaA

Greschbachstr. 7, D-76229 Karlsruhe,

Tel.: 0721 790 709 0 Fax: 0721 790 709 16

Hersteller:

Takeda Ireland Ltd., Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Irland oder

Takeda Italia Farmaceutici, Via Crosa 86, 28065 Cerano (NO), Italien.

Für Blopress 8 mg und Blopress 16 mg:

Mitvertrieb

ADL Pharma GmbH

Borsigstr. 3

D - 71263 Weil der Stadt

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Blopress 8 mg: 71366.00.00

Blopress 16 mg: 71367.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZU­LASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Blopress 8 mg: 21. Februar 2008

Blopress 16 mg: 21. Februar 2008

10. STAND DER INFORMATION

01/2011

Ausführliche Informationen zu diesem Arz­neimittel sind auf der Website des BfArMs verfügbar

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig