Bonefos
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bonefos® 400 mg Hartkapsel
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Dinatriumclodronat (als Tetrahydrat)
1 Hartkapsel enthält:
500,0 mg Dinatriumclodronat-Tetrahydrat , entspr. 400,0 mg Dinatriumclodronat. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Eine Kapsel enthält ca. 39,4 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Blass-gelbe Hartkapseln mit Aufdruck „BONEFOS“.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (z. B. Mamma-, Prostata-, Schilddrüsenkarzinom) oder infolge hämatologischer Neoplasien (z. B. Plasmozytom).
Hypercalcämie infolge ausgedehnter Knochenmetastasierung oder durch maligne Tumoren induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Eine Dosis von vier Hartkapseln (= 1.600 mg Dinatriumclodronat) sollte einmal täglich eingenommen werden. Wenn höhere Tagesdosen erforderlich sind, sollte die Menge, die die 1.600 mg (= vier Hartkapseln) übersteigt, wie im Folgenden beschrieben zu einem späteren Zeitpunkt (als zweite Dosis) eingenommen werden.
Die tägliche Einmalgabe bzw. die erste Gabe von zwei Einnahmen sollte bevorzugt morgens auf nüchternen Magen mit einem Glas Wasser erfolgen. Danach sollte der Patient für eine Stunde nichts essen, nichts trinken (außer Wasser) und keine anderen oral anzuwendenden Arzneimittel einnehmen.
Wenn zwei Gaben pro Tag erforderlich sind, sollte die erste wie oben empfohlen eingenommen werden. Die zweite Gabe sollte zwischen den Mahlzeiten erfolgen, und zwar mehr als zwei Stunden nach und eine Stunde vor dem Essen, Trinken (außer Wasser) oder der Einnahme anderer oral einzunehmender Arzneimittel.
Clodronat darf nicht zusammen mit Milch, Nahrungs- oder Arzneimitteln eingenommen werden, die Calcium oder andere zweiwertige Kationen enthalten, weil diese die Absorption von Clodronat beeinträchtigen.
Die Behandlungsdauer beträgt im Allgemeinen 6 Monate und kann in Abhängigkeit von der Entwicklung des Krankheitsbildes verlängert werden.
Ebenso kann es notwendig werden, die Behandlung nach einer Therapieunterbrechung wieder aufzunehmen.
Erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion
- Behandlung der Hypercalcämie infolge einer bösartigen Erkrankung
Für die Behandlung von Hypercalcämie aufgrund einer bösartigen Erkrankung wird intravenös anzuwendendes Clodronat empfohlen. Wird dennoch eine orale Therapie angewandt, sollte eine hohe Anfangsdosis von sechs Hartkapseln (= 2.400 mg Dinatriumclodronat) oder acht Hartkapseln (= 3.200 mg Dinatriumclodronat), eingenommen werden und diese kann - je nach individuellem Ansprechen auf die Behandlung - allmählich auf vier Hartkapseln (= 1.600 mg Dinatriumclodronat) verringert werden, um den Calcium-Serumspiegel möglichst lange in normalen Größenordnungen zu halten.
- Behandlung der Osteolyse infolge einer bösartigen Erkrankung
Wenn eine gesteigerte Knochenresorption ohne Hypercalcämie durch orale Therapie behandelt wird, ist die Dosis dem individuellen Bedarf anzupassen. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von einmal täglich vier Hartkapseln (= 1.600 mg Dinatriumclodronat). Wenn klinisch notwendig, kann die Dosis gesteigert werden. Sie sollte allerdings acht Hartkapseln (= 3.200 mg Dinatriumclodronat) täglich nicht übersteigen.
Sollte eine Hypocalcämie auftreten, sollte die Dosis von Bonefos 400 mg Hartkapsel dem individuellen Bedarf entsprechend reduziert werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Clodronat wird vor allem über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind Bonefos 400 mg Hartkapsel daher mit besonderer Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Die tägliche Dosis sollte 1.600 mg Dinatriumclodronat nicht dauerhaft überschreiten.
Es wird empfohlen, die Clodronat-Dosierung wie folgt zu reduzieren:
|
Grad der Niereninsuffizienz |
Creatinin-Clearance, ml/min |
Dosis |
|
Leicht |
50 - 80 ml/min |
1.600 mg täglich (keine Dosisreduktion empfohlen) |
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Mittelgradig |
30 - 50 ml/min |
1.200 mg täglich |
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Schwer* |
< 30 ml/min |
800 mg täglich |
|
* Für Patienten mit Niereninsuff |
izienz mit einer Creatinin-Clearance unter 10 ml/min unter | |
Behandlung mit oralem Clodronat sind keine pharmakokinetischen Daten vorhanden. In solchen Fällen sollte eine Behandlung mit Bonefos 400 mg Hartkapsel vermieden werden, ausgenommen im Falle einer Kurzzeitbehandlung bei Vorliegen einer rein funktionellen Niereninsuffizienz, die durch erhöhte Serum-Calcium-Spiegel verursacht wurde.
Kinder
Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten vor.
Ältere Patienten
Es gibt keine besonderen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten. In klinischen Studien, in denen auch Patienten über 65 Jahre eingeschlossen waren, wurde über keine für diese Altersgruppe spezifischen Nebenwirkungen berichtet.
Art der Anwendung
Clodronat wird vor allem über die Nieren ausgeschieden. Daher muss eine angemessene Hydratation während der Behandlung mit Clodronat gewährleistet und die Nierenfunktion sowie der Serum-Calcium-Spiegel vor und während der Behandlung überwacht werden.
Bonefos 400 mg Hartkapsel soll als Ganzes eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Bonefos 400 mg Hartkapsel darf nicht eingenommen werden
- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
- bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Bisphosphonaten.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Hydratation
Während der Behandlung mit Clodronat muss auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Dies ist insbesondere bei der Verabreichung von Clodronat als intravenöse Infusion und bei der Behandlung von Patienten mit Hypercalcämie oder mit Nierenfunktionsstörungen zu beachten.
Nierenfunktion
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist Bonefos 400 mg Hartkapsel mit besonderer Vorsicht einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Nierenfunktion ist unter der Therapie mit Bonefos 400 mg Hartkapsel durch Kontrolle des Serum-Creatinin-, des Serum-Calcium- und des Phosphat-Spiegels vor und während der Behandlung zu überwachen. Die intravenöse Verabreichung von Dosierungen, die deutlich höher als die empfohlenen Dosierungen liegen, kann zu schweren Nierenschädigungen führen, insbesondere wenn die Infusionsrate zu hoch ist.
Osteonekrose des Kiefers
Bei Krebspatienten, die im Rahmen eines Behandlungsschemas Bisphosphonate sowohl intravenös als auch oral erhielten, wurde eine Osteonekrose des Kiefers, in der Regel assoziiert mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschließlich Osteomyelitis), berichtet. Ein großer Teil dieser Patienten erhielt darüber hinaus Chemotherapeutika und Kortikosteroide.
Bei Patienten mit anderweitigen gleichzeitig vorliegenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) ist vor der Behandlung mit Bisphosphonaten eine präventive Zahnbehandlung in Betracht zu ziehen. Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten sind invasive zahnmedizinische Eingriffe zu vermeiden.
Bei Patienten, die unter der Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann sich der Zustand durch einen zahnmedizinischen Eingriff verschlechtern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keinerlei Daten vor, die Aufschluss darüber geben, ob ein Abbruch der Bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonattherapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkeloder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden.
Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der BisphosphonatTherapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Kontrollen
In klinischen Studien sind asymptomatische reversible Erhöhungen der Transaminasen ohne Änderung bei weiteren Leberfunktionstests aufgetreten (siehe auch Abschnitt 4.8). Unter der Therapie mit Bonefos 400 mg Hartkapsel sind regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion (Serum-Transaminasen), des Blutbildes sowie des Serum-Phosphat-Spiegels vorzunehmen.
Der Serum-Calcium-Spiegel ist mindestens in Abständen von 4 Wochen zu kontrollieren.
Kinder
Bonefos 400 mg Hartkapsel darf nicht Kindern verabreicht werden, da keine Erfahrungen über die Anwendung bei Kindern vorliegen.
Der Behandlungsplan für jeden Patienten gründet sich auf die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung und richtet sich nach dem klinischen Urteil des behandelnden Arztes.
Wichtige Warnhinweise zu bestimmten sonstigen Bestandteilen
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Bonefos 400 mg Hartkapsel nicht einnehmen.
Eine Kapsel enthält 2,77 mmol (63,7 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Clodronat mit anderen Bisphosphonaten ist kontraindiziert.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Clodronat mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Analgetika (NSAR), meist Diclofenac, wurde über eine damit zusammenhängende Nierenfunktionsstörung berichtet.
Wegen des erhöhten Risikos für eine Hypocalcämie sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Clodronat und Aminoglykosiden Vorsicht geboten sein. Auf eine möglicherweise zusätzlich vorliegende Hypomagnesiämie ist zu achten.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Clodronat mit Estramustinphosphat wurde ein Anstieg der Estramustinphosphatkonzentration im Serum von bis zu 80 % beobachtet.
Clodronat bildet mit zweiwertigen Kationen schwerlösliche Komplexe. Daher sollte Clodronat intravenös nicht mit Lösungen verabreicht werden, die divalente Kationen enthalten (z. B. Ringer-Lösung). Außerdem sollten Clodronat Filmtabletten/Kapseln nicht mit Nahrungs- oder Arzneimitteln eingenommen werden, die divalente Kationen enthalten (z. B. Antazida oder Eisenpräparate).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fertilität
In Tierstudien verursachte Clodronat keinen Schaden am Fötus, aber hohe Dosierungen führten zu einer Abnahme der männlichen Fertilität.
Es liegen keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Clodronat auf die Fertilität beim Menschen vor. Für die Anwendung von Clodronat während der Schwangerschaft und der Stillzeit siehe entsprechende Abschnitte.
Schwangerschaft
Obwohl Clodronat bei Tieren plazentagängig ist, ist nicht bekannt, ob es auch beim Menschen auf den Fötus übergeht. Außerdem ist nicht bekannt, ob Clodronat Schaden am Fötus verursachen oder die Reproduktionsfähigkeit beim Menschen beeinflussen kann. Zur Anwendung bei schwangeren Frauen sind nur begrenzte Daten verfügbar. Die Einnahme von Bonefos 400 mg Hartkapsel ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine effektive Verhütungsmethode anwenden, nicht zu empfehlen.
Ob Clodronat in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Während einer Behandlung mit Bonefos 400 mg Hartkapsel sollte abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sind nicht bekannt.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung ist Diarrhoe. Sie ist in der Regel leicht ausgeprägt und tritt häufiger unter höheren Dosierungen auf.
In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie zur Untersuchung der Prävention von Skelettmetastasen bei primärem, operablem Mammakarzinom wurden 1079 Patientinnen im Hinblick auf die Sicherheit beurteilt. Nicht-schwerwiegende Diarrhoe trat als einziges unerwünschtes Ereignis signifikant häufiger in der Clodronatgruppe (1600 mg täglich über 2 Jahre) als in der Placebogruppe auf. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 5592 Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren, die Clodronat 800 mg täglich über 3 Jahre zur Prävention osteoporotischer Frakturen erhielten, traten lediglich Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen häufiger als unter Placebo auf.
Diese Nebenwirkungen können sowohl im Zusammenhang mit einer oralen als auch einer intravenösen Behandlung auftreten, wobei sich allerdings die Häufigkeit der Reaktionen unterscheiden kann.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Häufig (> 1/100, < 1/10)
Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)
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Systemorganklasse |
Häufig |
Selten |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Hypocalcämie, asymptomatisch |
Hypocalcämie, symptomatisch Erhöhtes Parathormon im Serum assoziiert mit vermindertem Serumcalcium Alkalische Phosphatase im Serum erhöht* |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhoe** Übelkeit* * Erbrechen** | |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
Transaminasen erhöht, in der Regel innerhalb des Normalbereichs |
Transaminasen auf mehr als das Doppelte der Obergrenze des Normalbereichs erhöht, ohne andere assoziierte Leberfunktionsstörung |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Überempfindlichkeitsreaktion, die sich als Hautreaktion manifestiert |
bei Patienten mit metastasierter Erkrankung, auch infolge Leber- oder Knochenerkrankung gewöhnlich leicht ausgeprägt
Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion sowie deren Synonyme und in Zusammenhang stehende Erkrankungen zu beschreiben.
Der Begriff für unerwünschte Arzneimittelreaktionen im Kapitel Nebenwirkungen basiert auf der MedDRA-Version 8.1.
Erfahrungen seit der Markteinführung
Augenerkrankungen
Seit der Markteinführung wurden Fälle von Uveitis bei Behandlung mit Bonefos berichtet. Folgende Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit anderen Bisphosphonaten berichtet: Konjunktivitis, Episkleritis und Skleritis.
Konjunktivitis wurde unter Bonefos-Behandlung nur bei einem Patienten berichtet, der gleichzeitig auch mit einem anderen Bisphosphonat behandelt wurde.
Bisher wurden Episkleritis und Skleritis unter Bonefos nicht berichtet (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Beeinträchtigung der Atemwegsfunktion bei Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma.
Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich als Atemwegserkrankung manifestieren.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg des Serum-Creatinins und Proteinurie), schwere Nierenschädigung insbesondere nach schneller intravenöser Infusion hoher Clodronatdosen (für Hinweise zur Dosierung siehe Abschnitt 4.2 „Patienten mit Niereninsuffizienz“).
Es liegen Einzelfallberichte über Niereninsuffizienz vor, in seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR, meist Diclofenac.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Es liegen vereinzelte Berichte über Osteonekrose des Kiefers vor, hauptsächlich bei Patienten, die zuvor mit Amino-Bisphosphonaten wie Zoledronat und Pamidronat behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Schwere Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten, die mit Bonefos behandelt wurden, berichtet. Jedoch waren solche Berichte selten und in randomisierten, placebokontrollierten Studien zeigen sich keine Unterschiede zwischen Patienten unter Gabe von Placebo und Patienten unter Gabe von Bonefos. Der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome variierte von Tagen bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Bonefos.
Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten): Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Es wurde über erhöhte Serum-Creatinin-Spiegel und Nierenfunktionsstörung nach intravenöser Infusion von hohen Clodronat-Dosen berichtet. Ein Fall von akutem Nierenversagen und Leberschaden nach versehentlicher Einnahme von 20.000 mg (50 x 400 mg) Clodoronat wurde berichtet.
Bei einer Überdosierung muss mit Übelkeit und Erbrechen gerechnet werden. Bei Aufnahme einer größeren Substanzmenge kann es infolge der calciumkomplexbildenden Wirkung der Substanz zu einer Hypocalcämie kommen.
Behandlung
Die Therapie sollte in symptomatischen Maßnahmen bestehen.
Für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte gesorgt und die Nieren- und Leberfunktion sowie der Serum-Calcium-Spiegel sollten überwacht werden.
Eine Hypocalcämie kann z. B. durch die Gabe calciumreicher Nahrung (Milch) oder in schweren Fällen durch intravenöse Gabe von Calcium behandelt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonat, ATC-Code: M05BA02
Clodronat wird chemisch definiert als ein Bisphosphonat und ist ein Analogon zum natürlichen Pyrophosphat. Bisphosphonate haben eine hohe Affinität zu mineralisiertem Gewebe wie Knochen.
In vitro hemmen sie die Ausfällung von Calciumphosphat, blockieren dessen Umwandlung in Hydroxyapatit, verzögern die Aggregation von Apatitkristallen zu größeren Kristallen und verlangsamen die Auflösung dieser Kristalle.
Der wichtigste Wirkmechanismus von Clodronat ist seine hemmende Wirkung auf die osteoklastäre Knochenresorption. Clodronat hemmt die auf unterschiedliche Weise induzierte Knochenresorption. Bei heranwachsenden Ratten verursacht diese Hemmung der Knochenresorption durch hoch dosiertes Clodronat eine Verbreiterung der Metaphysen der Langknochen.
Bei ovarektomisierten Ratten wird die Knochenresorption bereits mit einer niedrigen Dosierung von 3 mg/kg subkutan einmal pro Woche gehemmt. Bei Gabe von pharmakologischen Dosen verhindert Clodronat die Verminderung der Knochenfestigkeit. Die pharmakologische Wirksamkeit von Clodronat ist in verschiedenen Arten von vorklinischen experimentellen Osteoporose-Modellen, einschließlich durch Östrogenmangel induzierter Osteoporose, nachgewiesen worden. Es wurde nachgewiesen, dass Clodronat dosisabhängig die Knochenresorption hemmt, ohne schädliche Wirkungen auf die Mineralisierung oder auf andere Aspekte der Knochenqualität zu haben. Auch die Knochenresorption bei experimentell induzierter renaler Osteodystrophie wird durch Clodronat gehemmt.
Die Fähigkeit von Clodronat zur Hemmung der Knochenresorption beim Menschen ist in histologischen, kinetischen und biochemischen Studien festgestellt worden. Allerdings sind die exakten Mechanismen der Hemmung der Knochenresorption teilweise noch nicht bekannt. Clodronat unterdrückt die Aktivität von Osteoklasten, wodurch der Serum-Calcium-Spiegel gesenkt und die Ausscheidung von Calcium und Hydroxyprolin im Urin vermindert wird. Clodronat verhindert bei prä- und postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs assoziierten Knochenverlust in Hüfte und Lendenwirbelsäule. Bei Gabe von Clodronat als Alleinmedikation in Dosierungen, welche die Knochenresorption hemmen, wurden bei Menschen keine Wirkungen auf die normale Knochenmineralisierung beobachtet. Eine Verminderung des Bruchrisikos wurde bei Patientinnen mit Brustkrebs und multiplem Myelom beobachtet. Es wurde nachgewiesen, dass Clodronat bei primärem Brustkrebs zu einer Reduzierung der Entwicklung von Knochenmetastasen führt. In klinischen Studien zur Untersuchung der Prävention von Skelettmetastasen bei Patientinnen mit primärem operablem Brustkrebs war die Therapie mit Clodronat ebenfalls mit einer Senkung der Mortalität assoziiert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die gastrointestinale Resorption von Clodronat gering (rund 2 %). Clodronat wird rasch resorbiert; nach einer oralen Einzeldosis erreicht die Serumkonzentration innerhalb von 30 Minuten ihren Höchstwert. Aufgrund der hohen Affinität von Clodronat zu Calcium und anderen divalenten Kationen ist die Resorption vernachlässigbar gering, wenn Clodronat zu Mahlzeiten oder zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die divalente Kationen enthalten.
In einer Studie, in der Clodronat 2 h vor dem Frühstück als Referenztherapie gegeben wurde, bewirkte ein Intervall von 1 h bzw. 0,5 h zwischen Dosierung und Frühstück eine Verringerung der Bioverfügbarkeit von Clodronat, der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant (relative Bioverfügbarkeit: 91 % bzw. 69 %). Zusätzlich bestehen bei der gastrointestinalen Resorption von Clodronat stärkere inter- und intraindividuelle Schwankungen. Trotz der ausgeprägten intraindividuellen Schwankungen in der Resorption von Clodronat ist die Wirkstoffexposition in der Langzeittherapie konstant.
Verteilung und Elimination
Die Plasmaproteinbindung von Clodronat ist gering; das Verteilungsvolumen beträgt 20 - 50 l. Die Elimination von Clodronat aus dem Serum erfolgt in zwei klar unterscheidbaren Phasen: einer Verteilungsphase mit einer Halbwertszeit von rund zwei Stunden und einer Eliminationsphase, die aufgrund der starken Knochenbindung von Clodronat erheblich langsamer abläuft. Die Ausscheidung von Clodronat erfolgt vorwiegend über die Niere; rund 80 % des aufgenommenen Clodronats werden binnen weniger Tage mit dem Urin ausgeschieden. Der an Knochen gebundene Wirkstoff (rund 20 % der aufgenommenen Dosis) wird langsamer ausgeschieden; hier beträgt die renale Clearance rund 75 % der Plasma-Clearance.
Eigenschaften bei der Anwendung
Da Clodronat auf den Knochen wirkt, besteht kein klar erkennbarer Zusammenhang zwischen der Plasma- oder Blutkonzentration von Clodronat und der therapeutischen Wirksamkeit oder unerwünschten Reaktionen. Mit Ausnahme von Niereninsuffizienz, die die renale Clearance von Clodronat verringert, wird das pharmakokinetische Profil von keinem bekannten Faktor wie Alter, Wirkstoffmetabolismus oder anderen pathologischen Zuständen beeinflusst.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Studien zu Einzeldosen bei Mäusen und Ratten ergaben folgende LDs0-Werte:
|
Orale Gabe |
Intravenöse Gabe |
|
> 3600 mg/kg (Maus) 2200 mg/kg (Ratte) |
160 mg/kg (Maus) 120 mg/kg (Ratte) |
Zu den klinischen Anzeichen akuter Toxizität zählten bei den Mäusen und Ratten herabgesetzte motorische Aktivität, Konvulsionen, Bewusstlosigkeit und Dyspnoe. Beim Minischwein wirkte eine intravenöse Dosis von 240 mg/kg nach zwei bis drei Infusionen toxisch.
Systemische Verträglichkeit
Chronische Toxizitätsstudien von 2 Wochen bis 12 Monaten Dauer sind bei Ratten und Minischweinen durchgeführt worden. In allen Studien zusammengenommen wurde eine geringe Anzahl an Todesfällen beobachtet. Bei der Ratte erwiesen sich intravenöse Tagesdosen von 140 und 160 mg/kg nach 1 - 7 Tagen als tödlich. Beim Minischwein führten intravenöse Tagesdosen von 80 mg/kg nach 7 - 13 Tagen zu Erbrechen und allgemeiner Schwäche sowie nachfolgend zum Tod. Nach oraler Gabe von Tagesdosen von 100 - 480 mg/kg an Ratten und von 800 mg/kg an Minischweine wurde keine prüfsubstanzbedingte Mortalität festgestellt.
In Toxizitätsstudien wurden Auswirkungen von Clodronat auf folgende Organe beobachtet (Angabe der Veränderung in Klammern): Knochen (Sklerose, durch pharmakologische Wirkung von Clodronat bedingt), Gastrointestinaltrakt (Reizung), Blut (Lymphopenie, Auswirkungen auf Hämostase), Nieren (geweitete Tubuli, Proteinurie) und Leber (Anstieg der Serumtransaminasen).
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien zeigte Clodronat keine fetotoxische Wirkung, verringerte in hohen Dosen jedoch die männliche Fertilität. Nach einmonatiger subkutaner Gabe von Clodronat an neugeborene Ratten wurden osteopetroseähnliche Knochenveränderungen festgestellt, die mit der pharmakologischen Wirkung von Clodronat in Zusammenhang stehen.
Gentoxisches Potenzial, Kanzerogenität
Hinweise auf ein gentoxisches Potenzial von Clodronat liegen nicht vor. In Untersuchungen an Ratten und Mäusen ist keine karzinogene Wirkung beobachtet worden.
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Talkum
Calciumstearat
Hochdisperses Siliciumdioxid Lactose -Monohydrat Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisen(II,m)-oxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Plastikflasche aus HDPE mit Schnappdeckel aus LDPE
Originalpackungen:
50 Hartkapseln 100 Hartkapseln
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine
7. INHABER DER ZULASSUNG
Bayer Vital GmbH 51368 Leverkusen Deutschland Tel.: (0214) 30 51 348 Fax: (0214) 30 51 603
E-Mail-Adresse: bayer-vital@bayerhealthcare.com
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
19695.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 25. April 1991
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. November 2002
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig
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