Document: 17.03.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 31.03.2016   Fachinformation (deutsch)
• 17.03.2016   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bosentan Accord 125 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Hellorange, ovale, bikonvexe Filmtablette , ungefähr 11,00 mm lang und 5,00 mm breit, auf einer Seite mit Prägung „IB2“ versehen und glatt auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und der Symptome bei Patienten mit der funktionellen WHO-Klasse III. Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei:

•    Primärer (idiopathischer und erblicher) pulmonal arterieller Hypertonie

•    Sekundärer pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung

Pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit kongenitalen Herzfehlern und EisenmengerPhysiologie

Verbesserungen des Krankheitsbildes wurden ebenso bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse II gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Bosentan-Tabletten sind außerdem indiziert zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose und bei Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Die Tabletten werden morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Die Filmtabletten sind mit etwas Wasser einzunehmen.

Dosierung

Pulmonal arterielle Hypertonie

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie erfahren ist.

Erwachsene

Bei erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mit Bosentan Accord mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen begonnen werden und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan Accord nach Therapieunterbrechung (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die optimale Erhaltungsdosis für Kinder wurde nicht im Rahmen kontrollierter Studien bestimmt. Daten aus pharmakokinetischen Studien mit Kindern haben jedoch gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen von Bosentan bei Kindern im Durchschnitt niedriger waren als bei erwachsenen Patienten und durch eine Steigerung der Dosis von Bosentan-Tabletten auf über 2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich nicht erhöht wurden (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund dieser pharmakokinetischen Befunde ist es unwahrscheinlich, dass durch höhere Dosierungen eine größere Wirksamkeit erzielt wird, zumal nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Rate der Nebenwirkungen bei Kleinkindern ansteigt, wenn die Dosis erhöht wird. Bei Kindern im Alter von 2 Jahren oder älter beträgt die empfohlene Start- und Erhaltungsdosis daher 2 mg/kg Körpergewicht morgens und abends. Es wurde keine klinische Studie durchgeführt, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Dosierung von zweimal täglich 2 mg/kg gegenüber zweimal täglich 4 mg/kg Körpergewicht bei Kindern zu evaluieren.

Für Kinder unter 2 Jahren liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor.

Handhabung im Fall einer klinischen Verschlechterung der PAH

Im Fall einer klinischen Verschlechterung (z. B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um mindestens 10 % im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz einer mindestens 8-wöchigen Behandlung mit Bosentan Accord (Erhaltungsdosis seit mindestens 4 Wochen) sollten alternative Therapien in Erwägung gezogen werden. Dennoch können einige Patienten, die nach 8-wöchiger Behandlung mit Bosentan Accord nicht angesprochen haben, möglicherweise nach weiteren 4 bis 8 Behandlungswochen positiv auf die Behandlung ansprechen.

Im Fall einer späteren klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Bosentan (z. B. nach mehreren Behandlungsmonaten) sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Einige Patienten, die nicht ausreichend auf die Bosentan Accord-Dosis von zweimal täglich 125 mg ansprechen, können möglicherweise ihre körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal täglich 250 mg erhöht wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung sollte erfolgen und in Betracht ziehen, dass die Leberfunktion dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei einem plötzlichen Absetzen von Bosentan Accord bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Dennoch sollte zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffekts eine stufenweise Reduzierung (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.

Wenn ein Absetzen von Bosentan entschieden wird, sollte das Absetzen stufenweise erfolgen, während mit einer alternativen Therapie begonnen wird.

Systemische Sklerose mit bestehenden digitalen Ulzerationen

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der systemischen Sklerose erfahren ist.

Erwachsene

Die Behandlung mit Bosentan-Tabletten sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen begonnen werden und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan Accord nach Therapieunterbrechung (siehe Abschnitt 4.4).

Die Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien sind in diesem Indikationsbereich auf 6 Monate begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollten in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Es ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen, wobei insbesondere die Lebertoxizität von Bosentan zu berücksichtigen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Für Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor. Für Kleinkinder mit dieser Erkrankung liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Bosentan Accord vor.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bosentan Accord ist bei mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d. h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei DialysePatienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Mittlere bis schwere Leberfunktionsstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C (siehe Abschnitt 5.2)

•    Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasewerte, d. h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Abschnitt 4.4)

•    Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A (siehe Abschnitt 4.5)

•    Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

•    Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Wirksamkeit von Bosentan Accord bei Patienten mit schwerer pulmonal arterieller Hypertonie ist nicht belegt. Bei Verschlechterung des klinischen Zustandes sollte die Umstellung auf eine für schwere Stadien der Erkrankung empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bosentan bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse I wurde nicht untersucht.

Die Behandlung mit Bosentan Accord sollte nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mm Hg ist.

Es wurde nicht nachgewiesen, dass Bosentan Accord die Abheilung bereits bestehender digitaler Ulzerationen begünstigt.

Leberfunktion

Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte, d. h. Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Sie können aber auch später während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Anstiege sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen.

Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe sind, wie z. B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Abschnitte.4.3 und 4.5). Die Datenlage ist jedoch limitiert.

Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung mit Bosentan-Tabletten monatlich gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.

Empfehlungen bei Erhöhung der ALT-/AST-Werte

ALT- und/oder AST-Werte Behandlung und Kontrollempfehlungen

>    3 und < 5 x ONW    Die Leber-Aminotransferasewerte sollten durch einen weiteren

Leberenzymtest verifiziert werden. Bei Bestätigung des Befundes sollte individuell über die Fortführung der Therapie mit Bosentan Accord, eventuell mit einer reduzierten Dosis, oder über das Absetzen der Bosentan Accord entschieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Weitere Kontrollen der Aminotransferasewerte sollten mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, sollte eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Tabletten gemäß den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.

>    5 und < 8 x ONW    Die Leber-Aminotransferasewerte sollten durch einen weiteren

Leberenzymtest verifiziert werden. Bei Bestätigung des Befundes sollte das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Tabletten gemäß der unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.

>    8 x ONW    Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf

nicht wieder aufgenommen werden.

Bei den assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d. h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber), muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Tabletten darf nicht in Betracht gezogen werden.

Wiederaufnahme der Behandlung

Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Tabletten sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Bosentan-Tabletten die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sind die Hinweise in Abschnitt 4.2 zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.

ONW = Oberer Normwert

Hämo globinkonzentration

Die Behandlung mit Bosentan war mit dosisabhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). In plazebokontrollierten Studien waren die mit Bosentan in Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen nicht progredient und stabilisierten sich nach den ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden. Nach Markteinführung wurden Fälle von Anämien beschrieben, die Bluttransfusionen erforderten (siehe Abschnitt 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter

Da Bosentan-Tabletten hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen können, und unter Berücksichtigung des Risikos einer Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie im Rahmen einer Schwangerschaft, sowie unter Berücksichtigung der teratogenen Effekte, die bei Tieren beobachtetet wurden,

•    darf Bosentan Accord bei Frauen im gebärfähigen Alter nur dann eingenommen werden, wenn zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden und wenn ein Schwangerschaftstest vor Behandlungsbeginn negativ ist

•    dürfen hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode während der Behandlung mit Bosentan Accord eingesetzt werden

•    sind monatliche Schwangerschaftstests während der Behandlung zu empfehlen, um die Früherkennung einer Schwangerschaft zu ermöglichen.

Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.5 und 4.6.

Pulmonale veno-okklusive Krankheit

Es gibt Fallberichte über Lungenödeme, die nach Anwendung von Vasodilatanzien (hauptsächlich Prostazykline) bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung auftraten. Daher sollte, falls nach Anwendung von Bosentan bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Nach der Markteinführung wurden Lungenödeme bei mit Bosentan behandelten Patienten mit der Verdachtsdiagnose einer pulmonalen veno-okklusiven Krankheit selten berichtet.

Anwendung bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz

Bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz wurde keine spezifische Studie durchgeführt. Jedoch wurden 1611 Patienten (804 Bosentan- und 807 Plazebo-Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von 1,5 Jahren in einer plazebokontrollierten Studie behandelt (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]-Studie). In dieser Studie kam es während der ersten 4 - 8 Wochen der Bosentan-Behandlung zu einer frühen erhöhten Hospitalisierungsrate aufgrund von CHF, deren Ursache eine erhöhte Flüssigkeitsretention sein könnte. In dieser Studie manifestierte sich die Flüssigkeitsretention durch eine frühe Gewichtszunahme, eine erniedrigte Hämoglobinkonzentration und eine erhöhte Inzidenz von Beinödemen. Bei Studienende war zwischen Bosentan- und Plazebo-Patienten insgesamt weder ein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz noch in Bezug auf die Mortalität zu beobachten. Daher wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z. B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere dann, wenn gleichzeitig eine schwere systolische Dysfunktion vorliegt. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer DiuretikaBehandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Bosentan Accord.

Anwendung bei pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit HIV-Infektion

Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit HIV-Infektion, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Eine Wechselwirkungsstudie mit Bosentan und Lopinavir/Ritonavir zeigte bei gesunden Probanden erhöhte Plasmakonzentrationen von

Bosentan, wobei die höchsten Spiegel in den ersten 4 Behandlungstagen auftraten (siehe Abschnitt 4.5). Wenn bei Patienten unter Therapie mit Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren eine Behandlung mit Bosentan Accord eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Bosentan Accord engmaschig kontrolliert werden, zu Beginn der Behandlung insbesondere hinsichtlich der Leberfunktionswerte und des Risikos eines Blutdruckabfalls. Ein erhöhtes Risiko für eine Leberschädigung und hämatologische Nebenwirkungen kann bei Dauertherapie mit Bosentan Accord in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der induzierenden Wirkung von Bosentan auf CYP450-Isoenzyme besteht die Möglichkeit von Interaktionen, die die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie beeinträchtigen könnten (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten diese Patienten auch bezüglich ihrer HIV-Infektion engmaschig kontrolliert werden.

Anwendung bei pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan wurde im Rahmen einer nicht-kontrollierten, explorativen, Studie mit 11 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit schwerer COPD (Stadium III der GOLD-Klassifikation) über einen Zeitraum von 12 Wochen untersucht. Es wurde eine Zunahme des Atemminutenvolumens und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung beobachtet. Das häufigste unerwünschte Ereignis war Dyspnoe, die sich nach Absetzen von Bosentan wieder zurückbildete.

Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan Accord und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan Accord mit Glibenclamid, Fluconazol oder Rifampicin wird nicht empfohlen. Für weitere Details siehe Abschnitt 4.5.

Gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2C9-Inhibitors mit Bosentan Accord sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In-vitro-Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich werden die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Bosentan Accord gesenkt. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Bosentan Accord erforderlich werden.

Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol). Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.

Fluconazol und andere CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Aus dem gleichen Grund wird die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Bosentan Accord nicht empfohlen.

Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan Accord und Cyclosporin A (einem Kalzineurininhibitor) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen Tal-Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im Steady-State waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion beruht höchstwahrscheinlich auf einer Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Cyclosporin A. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4-Substrat) nahmen um ungefähr 50 % ab. Dies ist höchstwahrscheinlich auf die Induktion von CYP3A4 durch Bosentan zurückzuführen.

Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan Accord wurde beim Menschen nicht untersucht. In Analogie zur gleichzeitigen Anwendung von Cyclosporin A könnte die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan Accord zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus könnten durch die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan Accord abfallen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Bosentan Accord mit Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, die eine Kombinationstherapie benötigen, sollten zur Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen engmaschig überwacht und die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus engmaschig kontrolliert werden.

Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40 % mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29 % erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferasenerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalz-Export-Pumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Diese Kombination sollte nicht angewendet werden. Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.

Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 7 Tage mit einer einzelnen Dosis eines oralen Kontrazeptivums, das 1 mg Norethisteron und 35 gg Ethinylestradiol enthielt, führte zu einer Erniedrigung der AUC von Norethisteron und Ethinylestradiol um 14 % bzw. 31 %. Allerdings betrug bei einzelnen Personen die Erniedrigung bis zu 56 % bzw. 66 %. Daher wird die alleinige Anwendung hormonaler Kontrazeptiva, unabhängig von der Darreichungsform (z. B. orale, injizierbare, transdermale oder implantierbare Formulierungen) nicht als wirksame und sichere Verhütungsmethode angesehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um 29 % bzw. 38 %. Klinische Erfahrungen über die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie zeigten keine klinisch signifikanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder der Warfarin-Dosis (Vergleich Ausgangslage mit Ende der klinischen Studien). Außerdem wurde die Warfarin-Dosis während der Studien aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Bosentan behandelten Patienten genau so oft verändert wie bei den Patienten der Plazebo-Gruppe. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulanzien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierung empfohlen.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während 5 Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem ß-Hydroxysäure-Metaboliten um 34 % bzw. 46 %. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden.

Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62,5 mg Bosentan während 6 Tagen mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan auf ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Bosentan Accord ist nicht erforderlich. Obwohl durch /n-v/vo-Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan-Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4 Inhibitoren zu erwarten (wie z.

B. Itraconazol oder Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan. Diese können stärker ausgeprägt sein, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.

R/famp/c/n: Bei 9 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während 7 Tage mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von Bosentan um 58 %. In einem einzelnen Fall betrug die Erniedrigung fast 90 %. Infolge dessen ist eine signifikant reduzierte Wirksamkeit von Bosentan zu erwarten, wenn es gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Bosentan Accord wird nicht empfohlen.

Daten zu anderen CYP3A4 Induktoren, wie z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut, liegen nicht vor, aber bei ihrer gleichzeitigen Verabreichung ist eine reduzierte systemische Verfügbarkeit von Bosentan zu erwarten. Eine klinisch signifikante Reduktion der Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden.

Epoprostenol: Begrenzte Daten aus einer Studie (AC-052-356 [BREATHE-3]) bei 10 pädiatrischen Patienten, die mit einer Kombination von Bosentan und Epoprostenol behandelt wurden, belegen, dass sich die C_max- und AUC-Werte von Bosentan nach Verabreichung von Einzel- wie auch von Mehrfachdosen bei Patienten mit oder ohne kontinuierliche Infusion von Epoprostenol ähnlich waren (siehe Abschnitt 5.1).

S/ldenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan (Steady-state) mit dreimal täglich 80 mg Sildenafil (Steady-state) während 6 Tagen bei gesunden Probanden führte zu einer Erniedrigung der AUC von Sildenafil um 63 % und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50 %. Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht einzusetzen.

D/gox/n: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan mit Digoxin über 7 Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, C_max und C_min von Digoxin um 12 %, 9 % bzw.

23 %. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

Lop/nav/r/R/tonav/r (und andere R/tonav/r-verstärkte Protease/nh/b/toren): Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan und zweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir über 9,5 Tage führte bei gesunden Probanden zu einer ungefähr 48-fach höheren initialen Tal-Plasmakonzentration von Bosentan als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan.

An Tag 9 waren die Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Diese Interaktion ist höchstwahrscheinlich auf die Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Ritonavir sowie der Hemmung von CYP3A4 und der daraus resultierenden Abnahme der Clearance von Bosentan zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir oder anderen Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren sollte die Verträglichkeit von Bosentan Accord überwacht werden.

Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Bosentan über 9,5 Tage waren die Plasmaspiegel von Lopinavir und Ritonavir in einem klinisch nicht signifikanten Ausmaß (um ungefähr 14 % bzw. 17 %) erniedrigt. Es könnte jedoch sein, dass die vollständige Induktion durch Bosentan noch nicht erreicht war, so dass eine weitere Abnahme des Plasmaspiegels der Proteaseinhibitoren nicht auszuschließen ist. Eine angemessene Überwachung der HIV-Therapie wird empfohlen. Ähnliche Effekte sind für andere Ritonavir-verstärkte Proteaseinhibitoren zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere antiretrovirale Arzneimittel: Aufgrund mangelnder Daten können keine spezifischen Empfehlungen hinsichtlich anderer verfügbarer antiretroviraler Arzneimittel gemacht werden. Die Kombination von Nevirapin und Bosentan wird aufgrund der ausgeprägten Hepatotoxizität von Nevirapin, die additive Effekte bezüglich der Lebertoxizität von Bosentan haben könnte, nicht empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Abschnitt 5.3) gezeigt. Es liegen keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Bosentan bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist weiterhin nicht bekannt. Bosentan Accord ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Bevor eine Behandlung mit Bosentan Accord bei Frauen im gebärfähigen Alter begonnen wird, sollte eine bestehende Schwangerschaft ausgeschlossen, die Patientin angemessen über wirksame und sichere Verhütungsmethoden informiert und eine zuverlässige Empfängnisverhütung begonnen werden. Patientinnen und Verordner müssen sich bewusst sein, dass aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen Bosentan Accord hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb sollten Frauen im gebärfähigen Alter hormonelle Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler oder implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode einsetzen, sondern eine zusätzliche oder eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode anwenden. Bei Zweifeln, welche Verhütungsmethoden einer individuellen Patientin zu empfehlen sind, sollte konsiliarisch ein Gynäkologe hinzugezogen werden. Da während einer Bosentan Accord-Therapie hormonale Kontrazeptiva möglicherweise versagen und man auch bedenken muss, dass im Rahmen einer Schwangerschaft ein Risiko für eine schwerwiegende Verschlechterung einer pulmonalen Hypertonie besteht, wird empfohlen, während der Behandlung mit Bosentan Accord monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillen wird während einer Behandlung mit Bosentan Accord nicht empfohlen.

Fertilität

Studien zu Fertilität an Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die Spermien-Parameter oder auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um den Einfluss von Bosentan Accord auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu beurteilen. Allerdings kann Bosentan Accord Hypotonie mit Symptomen wie Benommenheit oder Synkopen verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnte.

4.8 Nebenwirkungen

In 20 plazebokontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Plazebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen. Nebenwirkungen wurden als Ereignisse, vorkommend bei mindestens 1 % der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0,5 % größeren Häufigkeit als die unter Plazebo-Behandlung, definiert. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (11,5 %), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13,2 %), veränderte Leberwerte (10,9 %) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9,9 %).

Die Behandlung mit Bosentan wurde mit dosisabhängigen Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte und Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert (siehe Abschnitt 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in den 20 plazebokontrollierten Studien mit Bosentan und nach Markteinführung werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1 000 bis < 1/100); selten (> 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Klinisch relevante Unterschiede in den Nebenwirkungen zwischen der gesamten Datenmenge und den zugelassenen Indikationen wurden nicht beobachtet.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	häufig	Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert (siehe Abschnitt 4.4)
	nicht bekannt	Anämie oder erniedrigte Hämoglobinwerte, die eine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat erfordern1
	gelegentlich	Thrombozytopenie1
	gelegentlich	Neutropenie, Leukopenie1
Erkrankungen des Immunsystems	häufig	Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Dermatitis, Juckreiz und Rash)2
	selten	Anaphylaxie und/oder Angioödem1
Erkrankungen des Nervensystems	sehr häufig	Kopfschmerzen3
	häufig	Synkopen1,4
Herzerkrankungen	häufig	Palpitationen1,4

Nicht-kontrollierte Studien bei Kindern und Jugendlichen mit PAH (AC-052-356 [BREATHE-31; AC-052-365 [FUTURE-11)

Das Sicherheitsprofil (BREATHE-3: n = 19, Bosentan zweimal täglich 2 mg/kg, Behandlungsdauer 12 Wochen; FUTURE-1: n = 36, Bosentan zweimal täglich 2 mg/kg über 4 Wochen, anschließend zweimal täglich 4 mg/kg; Behandlungsdauer 12 Wochen) war bei dieser Population demjenigen in den Zulassungsstudien für erwachsene Patienten mit PAH ähnlich.

Die häufigsten Nebenwirkungen in BREATHE-3 waren Gesichtsrötung/Flush (21 %), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (je 16 %). Die häufigsten Nebenwirkungen in FUTURE-1 waren Infektionen (33 %) und Bauchschmerzen/abdominelle Beschwerden (19 %). In der FUTURE-1-Studie wurden keine Erhöhungen der Leberenzymwerte gemeldet.

Laborwertveränderungen

Veränderungen der Leberfunktionswerte

Während der klinischen Studie traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch. Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen berichtet.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan Accord oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

In den 20 zusammengefassten plazebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte bei 11,2 % der mit Bosentan behandelten Patienten - im Vergleich zu 2,4 % der Plazebo-Patienten - um > 3-Fachen des oberen Normwertes (ONW) beobachtet.

Erhöhungen auf > 8 x ONW wurden bei 3,6 % der Patienten unter Bosentan behandelten und 0,4 % der Patienten unter Plazebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (> 2 x ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2 % (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3 % (6 Patienten) unter Plazebo.

Hämoglobin

Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration auf weniger als 10 g/dl des Anfangswertes wurde bei 8,0 % der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9 % der mit Plazebo behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei Monate verabreicht. Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.

Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, die eine aktive HerzKreislauf-Unterstützung erforderlich macht. Nach Markteinführung wurde ein Fall einer Überdosierung von 10 000 mg Bosentan bei einem erwachsenen männlichen Patienten gemeldet. Dieser Patient litt unter Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindelanfällen, Schweißausbrüchen und verschwommenem Sehen. Mit zusätzlichen blutdruckstützenden Maßnahmen erholte er sich innerhalb von 24 Stunden vollständig. Hinweis: Bosentan kann nicht durch Dialyse aus der systemischen Zirkulation entfernt werden.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antihypertonika, ATC-Code: C02KX01 Wirkmechanismus

Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität zu Endothelin-A- und -B (ET_A- und ET_B-)-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz kommt.

Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodelling fördern und ist proinflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschließlich pulmonal arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei pulmonal arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonismus, eng mit Schweregrad und Prognose dieser Erkrankungen korreliert.

Bosentan konkurriert mit ET-1 und anderen ET-Peptiden um die Bindung an ET_A- und ET_B-Rezeptoren. Die Affinität zu ET_A-Rezeptoren (K_i = 4,1-43 nanomolar) ist etwas höher ist als zu ET_B-Rezeptoren (K_i = 38-730 nanomolar).

Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren. Wirksamkeit

Tiermodelle

In Tiermodellen zur pulmonalen Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zur Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes und Rückbildung der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell zur pulmonalen Fibrose führte Bosentan zur Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische plazebokontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (Studie AC-052-352 [BREATHE-1]) erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie mit funktioneller WHO-/NYHA-Klasse III-IV durchgeführt (idiopathische/familiäre pulmonale Hypertonie oder PAH überwiegend in Assoziation mit Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg (in AC-052-351) und zweimal täglich 125 mg und 250 mg (in AC-052-352) untersucht.

Bosentan wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z. B. Kalzium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Plazebo zusätzlich zur laufenden Therapie.

Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Bosentan zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die plazebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney-U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.

Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden doppelblinden Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.

Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg Bosentan in den plazebokontrollierten Studien randomisiert waren: In Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.

Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit Bosentan führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten Reduktion des pulmonalarteriellen Drucks, des pulmonalen Gefäßwiderstands und des mittleren rechtsatrialen Drucks.

Die Behandlung mit Bosentan führte zu einer Reduktion der Symptome der pulmonal arteriellen Hypertonie. Bei den mit Bosentan behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der Studie AC-052-352 wurden 92 % der 213 Patienten als funktioneller Schweregrad WHO-/NYHA-Klasse III und 8 % als Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Bosentan führte bei 42,4 % der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-/NYHA-Klasse (Plazebo 30,4 %). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse bei den Bosentan-Patienten signifikant besser als bei den Plazebo-Patienten. Die Behandlung mit Bosentan war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert im Vergleich zu Plazebo nach 28 Wochen (10,7 % bzw. 37,1 %; p = 0,0015).

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, plazebokontrollierten Studie (AC-052-364 [EARLY]) erhielten 185 Patienten mit PAH der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse II (6-Minuten-Gehstrecke bei Studienbeginn durchschnittlich 435 Meter) 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, anschließend über 6 Monate zweimal täglich 125 mg (n = 93) oder Plazebo (n = 92). Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren hinsichtlich der PAH entweder nicht therapiert (n = 156) oder stabil auf Sildenafil eingestellt (n = 29). Gemeinsame primäre Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des pulmonalen vaskulären Widerstandes (PVR) und die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten im Vergleich zu Plazebo. Die nachstehende Tabelle zeigt die im Prüfplan festgelegten untersuchten Parameter.

	PVR (d	yn-s/cm5)	6-Minuten-Gehstrecke (m)
	Plazebo (n = 88)	Bosentan (n = 80)	Plazebo (n = 91)	Bosentan (n = 86)
Ausgangswert; Mittelwert (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert; Mittelwert (SD)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11(74)
Behandlungseffekt	-22,6 %		19
95 % KI	-34, -10		-4, 42
_	< 0,0001		< 0,0758

PVR = pulmonaler vaskulärer Widerstand

Die Behandlung mit Bosentan war mit einer Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert, definiert als Kombination aus symptomatischer Krankheitsprogression, Hospitalisierung aufgrund von PAH und Tod, im Vergleich zu Plazebo (entsprechend einer Risikoreduktion von 77 %, 95 % KI 20 %-94 %, p = 0,0114). Der Behandlungseffekt wurde insbesondere durch eine Verbesserung im Bereich der symptomatischen Krankheitsprogression bestimmt. In der Bosentan-Gruppe wurde ein Patient wegen Verschlechterung der PAH hospitalisiert gegenüber drei Hospitalisierungen in der PlazeboGruppe. Während des 6-monatigen doppelblinden Studienzeitraums trat in jeder Behandlungsgruppe nur ein Todesfall auf, daher können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich des Überlebens gezogen werden.

Langzeit-Daten wurden von allen 173 Patienten erhoben, die mit Bosentan in der kontrollierten Phase der EARLY-Studie behandelt wurden und/oder in ihrer offenen Verlängerungsstudie von Plazebo auf Bosentan umgestellt wurden. Die mittlere Dauer der Bosentan-Behandlung betrug 3,6 ± 1,8 Jahre (bis zu 6,1 Jahre), wobei 73 % der Patienten für mindestens 3 Jahre und 62 % für mindestens 4 Jahre behandelt wurden. Während der offenen Verlängerungsphase konnten die Patienten eine zusätzliche PAH-Behandlung nach Bedarf bekommen. Die Mehrzahl der Patienten wurden als idiopathische oder erbliche pulmonal arterielle Hypertonie (61 %) diagnostiziert. Insgesamt verblieben 78 % der Patienten in der WHO-/NYHA-Klasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90 % und 85 % nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88 % und 79 % der Patienten ohne Verschlechterung ihrer PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer intravenösen oder subkutanen Prostanoid-Behandlung). Der relative Beitrag einer früheren Plazebo-Behandlung in der doppelblinden Phase sowie einer Begleitmedikationen während der offenen Verlängerungsperiode, sind unbekannt.

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie (Ac-052-405 [BREATHE-5]) wurden Patienten in der funktionellen WHO-/NYHA-Klasse III mit PAH in Assoziation mit angeborenen Herzfehlern und Eisenmenger-Physiologie 4 Wochen lang mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, dann weitere 12 Wochen mit zweimal täglich 125 mg (n = 37, wobei bei 31 ein bidirektionaler Shunt, überwiegend Rechts-Links, vorlag) behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie bestand darin, zu zeigen, dass Bosentan die bestehende Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte sich die mittlere Sauerstoffsättigung in der Bosentan-Gruppe um 1,0 % (95 % KI - 0,7 - 2,8 %) im Vergleich zur Plazebo-Gruppe (n = 17 Patienten), was zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht negativ beeinflusste. In der Bosentan-Gruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme des mittleren pulmonalen vaskulären Widerstandes (am ausgeprägtesten war dieser Effekt in der Untergruppe der Patienten mit bidirektionalem intrakardialem Shunt). Nach 16 Wochen betrug die mittlere plazebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p = 0,0079), was eine Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit widerspiegelt. Sechsundzwanzig Patienten haben in der 24-wöchigen offenen Verlängerungsphase (AC-052-409) der BREATHE-5-Studie weiterhin Bosentan erhalten (mittlere Behandlungsdauer = 24,4 ± 2,0 Wochen) und die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen beibehalten.

16 Patienten mit PAH in Assoziation mit HlV-Infektion (funktionelle WHO-/NYHA-Klasse III) wurden in einer offenen nicht-vergleichenden Studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) 4 Wochen lang mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan und anschließend für weitere 12 Wochen mit zweimal täglich 125 mg Bosentan behandelt. Nach 16-wöchiger Behandlung war die körperliche Belastbarkeit verglichen mit den Ausgangswerten signifikant verbessert: die mittlere Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke betrug 91,4 Meter im Vergleich zum Ausgangswert von durchschnittlich 332,6 Metern (p < 0,001) bei Studienbeginn. Es können keine formalen Schlüsse hinsichtlich des Einflusses von Bosentan auf die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Studien vor, die eine günstige Auswirkung für eine Bosentan Accord-Behandlung auf das Überleben von Patienten untersucht haben. Allerdings wurde langfristig der Vitalstatus von allen 235 mit Bosentan behandelten Patienten der zwei plazebokontrollierten Zulassungsstudien (AC-052-351 und AC-052-352) sowie ihren entsprechenden offenen Verlängerungsstudien dokumentiert. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug bei diesen Patienten 1,9 Jahre ± 0,7 Jahre (Minimaldauer: 0,1 Jahr; Maximaldauer: 3,3 Jahre). Durchschnittlich wurden die Patienten für 2 ± 0,6 Jahre beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten hatten eine primäre pulmonal arterielle Hypertonie (72 %) und fielen in die funktionelle WHO-/NYHA-Klasse III (84 %). Bei der Gesamtheit dieser Patienten betrug die Kaplan-Meier-Überlebensrate 93 % und 84 % nach einjähriger bzw. zweijähriger Behandlung mit Bosentan. Bei Patienten mit PAH in Assoziation mit systemischer Sklerose war dieser Wert geringer. Die berechnete Überlebensrate könnten durch eine Initiierung einer Behandlung mit Epoprostenol bei 43/235 Patienten beeinflusst worden sein.

Studien bei Kindern mit pulmonal arterieller Hypertonie

Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler Hypertonie durchgeführt. Bosentan wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356 [BREATHE-3]: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie und 9 Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten wurden in drei Körpergewichtsgruppen eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe erhielt bereits intravenöses Epoprostenol und die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3-15 Jahre. Die Patienten waren bei Studienbeginn entweder in WHO-Funktionsklasse II (n = 15 Patienten, 79 %) oder Klasse III (n = 4 Patienten, 21 %).

Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonale arterielle Druck nahm um 8 mm Hg ab, der PVR nahm um 389 dynscm^-5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.

Kombination mit Epoprostenol

Die Kombination von Bosentan und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: AC-052-355 (BREATHE-2) und AC-052-356 (BREATHE-3). Bei AC-052-355 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie mit Bosentan vs. Plazebo, an der 33 Patienten mit schwerer pulmonal arterieller Hypertonie teilnahmen, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten. Bei AC-052-356 handelte es sich um eine offene, unkontrollierte Studie. Während der 12-wöchigen Studie erhielten 10 der 19 pädiatrischen Patienten gleichzeitig Bosentan und Epoprostenol. Das Sicherheitsprofil der Kombination unterschied sich nicht von dem für die jeweiligen Einzelsubstanzen erwarteten Sicherheitsprofil, und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen. Der klinische Vorteil der Kombination konnte noch nicht belegt werden.

Es wurden zwei multizentrische, randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblind-Studien an 122 (Studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) und 190 (Studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und digitalen Ulzerationen (entweder bestehende digitale Ulzerationen oder anamnestisch bekannte digitale Ulzerationen innerhalb des vorangehenden Jahres) durchgeführt. In der Studie AC-052-331 mussten die Patienten mindestens ein kürzlich aufgetretenes digitales Ulkus aufweisen. In beiden Studien zusammen litten 85 % der Patienten zu Studienbeginn (Baseline) an aktiven digitalen Ulzerationen. Nach der 4-wöchigen Einleitungstherapie mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan betrug die untersuchte Erhaltungsdosis in beiden Studien zweimal täglich 125 mg. Die doppelblinde Behandlungsphase betrug in der Studie AC-052-401 16 Wochen und in Studie AC-052-331 24 Wochen.

Basistherapien für systemische Sklerose und digitale Ulzerationen waren erlaubt, wenn deren Dosierungen im Verlauf des Monats vor Beginn der Behandlung sowie während des doppelblinden Studienabschnitts konstant blieben.

In beiden Studien war die Anzahl neuer digitaler Ulzerationen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt der Studie als primärer Endpunkt definiert. Während der Therapiedauer führte die Behandlung mit Bosentan gegenüber Plazebo zu einer geringeren Anzahl neuer digitaler Ulzerationen. In der Studie AC-052-401 entwickelten die Patienten in der Bosentan-Gruppe während der 16-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase durchschnittlich 1,4 neue digitale Ulzerationen, verglichen mit 2,7 neuen digitalen Ulzerationen in der Plazebogruppe (p = 0,0042). In der Studie AC-052-331 betrugen die korrespondierenden Werte während der 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p = 0,0351). Im Verlauf beider Studien kam es bei den mit Bosentan behandelten Patienten im Vergleich zur PlazeboGruppe seltener zur Entwicklung multipler neuer digitaler Ulzerationen; darüber hinaus verging bei diesen Patienten mehr Zeit bis zum Auftreten jeder einzelnen neuen digitalen Uzeration als in der Plazebo-Gruppe. Der Effekt von Bosentan auf die Verminderung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen war bei Patienten mit multiplen digitalen Ulzerationen stärker ausgeprägt.

In beiden Studien wurde kein Einfluss von Bosentan auf die Abheilungsdauer der digitalen Ulzerationen beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht. Limitierte Daten von Patienten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie etwa zweifach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.

Bei gesunden Probanden hat Bosentan eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg proportional zur Dosis. Bei höheren oralen Dosen steigen C_max und AUC unterproportional zur Dosis an.

Resorption

Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan ungefähr 50 %. Sie wird durch Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 3-5 Stunden erreicht.

Verteilung

Bosentan wird stark (> 98 %) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein.

Das Verteilungsvolumen (V_ss) von etwa 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.

Biotransformation und Ausscheidung

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg betrug die Clearance 8,2 l/h.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_J/2) beträgt 5,4 Stunden.

Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen von Bosentan allmählich auf 50 % bis 65 % der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state-Bedingungen werden innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht.

Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3 % einer oral verabreichten Dosis finden sich im Urin.

Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist. Dieser Metabolit wird überwiegend unverändert über die Galle ausgeschieden. Bei erwachsenen Patienten ist die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten größer als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit Hinweisen auf das Vorliegen einer Cholestase kann die Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten erhöht sein.

Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalz-Export-Pumpe.

In-vitro-Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimittel führt.

Pharmakokinetik bei besonderen Populationen

Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird. Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Kinder

Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von einzelnen und mehrfachen Dosen der Bosentan-Filmtabletten wurde bei pädiatrischen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die mit Dosen entsprechend dem Körpergewicht therapiert wurden (siehe Abschnitt 5.1, AC-052-356 [BREATHE-3]). Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan über die Zeit so ab, wie es von den Enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist. Die mittleren AUC (CV %)-Werte von Bosentan bei pädiatrischen Patienten, die mit zweimal täglich 31,25, 62,5 oder 125 mg behandelt wurden, lagen bei 3496 (49), 5428 (79) und 6124 (27) ngh/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ngh/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie, die zweimal täglich 125 mg erhielten, beobachtet wurde. Im Steady-State betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10-20 kg, 20-40 kg und > 40 kg 43 %, 67 % bzw. 75 % der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen.

In einer zweiten Pharmakokinetik-Studie (AC-052-365 [FUTURE-1]) erhielten 36 Kinder mit PAH im Alter von 2-11 Jahren zweimal täglich Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer Dosis von 2 und 4 mg/kg. Es wurde keine lineare Dosisabhängigkeit beobachtet. Im Steady-State waren die Plasmakonzentrationen von Bosentan nach oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg ähnlich. (AUC_t: (AUCt 3577 ngh/ml und 3371 ngh/ml bei zweimal täglich 2 mg/kg bzw. zweimal täglich 4 mg/kg). Die durchschnittliche Exposition gegenüber Bosentan entsprach bei Kindern etwa der Hälfte der Exposition bei Erwachsenen bei einer Erhaltungsdosis von 125 mg zweimal täglich, zeigte aber eine beträchtliche Überlappung mit den Expositionen bei Erwachsenen. Auf Basis der Befunde aus den Studien BREATHE-3 und FUTURE-1 scheint es so zu sein, dass die Verfügbarkeit von Bosentan bei Kindern bei niedrigeren Dosen ein Plateau erreicht als bei Erwachsenen und dass Dosierungen über 2 mg/kg zweimal täglich bei Kindern nicht zu einer steigenden Exposition gegenüber Bosentan führen.

Die Auswirkungen dieser Befunde auf die Hepatotoxizität sind nicht bekannt. Das Geschlecht sowie die gleichzeitige intravenöse Verabreichung von Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bosentan.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung war die AUC von Bosentan im Steady-State 9 % höher und die AUC des aktiven Metaboliten, Ro 48-5033, 33 % höher als bei gesunden Probanden.

Die Wirkung einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) auf die Pharmakokinetik von Bosentan und seinem primären Metaboliten Ro 48-5033 wurde in einer Studie mit 5 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit portaler Hypertension (Pfortaderhochdruck) und Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B sowie mit 3 Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie anderer Ursachen und normaler Leberfunktion untersucht.

Bei den Patienten mit Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B betrug die mittlere (95 % KI) Steady-State-AUC von Bosentan 360 (212-613) ng h/ml, d. h. 4,7-mal höher, und die mittlere Steady-State-AUC des aktiven Metaboliten Ro 48-5033 betrug 106 (58,4-192) ng-h/ml, d.h. 12,4 mal höher als bei den Patienten mit normaler Leberfunktion (Bosentan: mittlere [95 % KI] AUC:

76,1 [9,07-638] ng-h/ml; Ro 48-5033: mittlere [95 % KI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng-h/ml).

Obwohl die Zahl der eingeschlossenen Patienten begrenzt war und die Patienten eine hohe Variabilität aufwiesen, zeigen diese Daten eine deutliche Zunahme der Exposition gegenüber Bosentan und seinem primären Metaboliten Ro 48-5033 bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B).

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh-Klasse C nicht untersucht. Bosentan ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10 %. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem plasmaproteingebundenen Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in signifikantem Ausmaß aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Im Mausmodell ergab eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die etwa 2- bis 4-fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Mäusen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über zwei Jahre bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei verwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9- bis 14fach über den Plasmakonzentrationen, die bei human-therapeutischer Dosis erreicht werden. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ. Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan. Allerdings gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigt (Thyroxin, TSH).

Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.

Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschließlich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der großen Gefäße, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-Knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.6).

Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten keine Auswirkungen auf Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten oder Fertilität bei 21- bzw. 43fachen Plasmakonzentrationen im Vergleich zum erwarteten therapeutischen Bereich beim Menschen beobachtet werden. Es gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos vor der Implantation oder auf die Implantation selbst.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (Mais) Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz Povidon K-90

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Triacetin

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172) Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Aluminium-Aluminium-Blisterpackung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-Aluminium-Blisterpackung und PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen mit 14 Filmtabletten.

Bosentan Accord 125 mg Filmtabletten sind in Packungen mit 56 oder 112 Filmtabletten erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Vereinigtes Königreich

8.    ZULASSUNGSNUMMER

91111.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

08.03.2016

10.    STAND DER INFORMATION

03/2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig