Brinzolamid - 1 A Pharma 10 Mg/Ml Augentropfensuspension

Document: 08.12.2014 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Brinzolamid - 1 A Pharma 10 mg/ml Augentropfensuspension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Milliliter (ml) Suspension enthält 10 mg Brinzolamid (0,33 mg Brinzolamid pro Tropfen).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder Milliliter (ml) Suspension enthält 0,10 mg Benzalkoniumchlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfensuspension

Weiße bis weißliche Suspension, pH-Wert 7,1 - 7,9 und Osmolalität 270 - 320 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Brinzolamid - 1 A Pharma ist zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks indiziert bei:

• okulärer Hypertension

• Offenwinkelglaukom

als Monotherapeutikum für erwachsene Patienten, die auf Beta-Rezeptorenblocker nicht ansprechen, oder bei denen Beta-Rezeptorenblocker kontraindiziert sind oder als Zusatzmedikation zu Beta-Rezeptorenblockern oder Prostaglandin-Analoga (siehe auch Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Brinzolamid - 1 A Pharma wird als Monotherapeutikum und als Zusatzmedikation in einer Dosierung von 1 Tropfen zweimal täglich in den Bindehautsack des betroffenen Auges oder der betroffenen Augen eingetropft. Einige Patienten sprechen auf eine Dosierung von 1 Tropfen dreimal täglich besser an.

Wird die Behandlung von einem anderen topischen Glaukomtherapeutikum auf Brinzolamid -1 A Pharma umgestellt, sollte das vorherige Präparat abgesetzt und die Behandlung mit Brinzolamid - 1 A Pharma am folgenden Tag aufgenommen werden.

Wird mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinander liegen.

Wenn eine Anwendung vergessen wurde, sollte die Behandlung wie vorgesehen mit der nächsten Anwendung fortgesetzt werden. In das/die betroffene(n) Auge(n) sollte nicht mehr als ein Tropfen dreimal täglich gegeben werden.

Art der Anwendung

Anwendung am Auge

Verschließen des Tränenkanals oder sanftes Schließen des Augenlids nach der Anwendung wird empfohlen. Dadurch kann die systemische Aufnahme von Arzneimitteln, die über die Augen verabreicht werden, verringert und systemische Nebenwirkungen können gemindert werden.

Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Flasche vor Gebrauch gut zu schütteln. Um eine Verunreinigung der Tropferspitze und der Suspension zu vermeiden, muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Augenlider und die umgebenden Augenpartien oder sonstige Oberflächen nicht mit der Tropferspitze der Flasche berührt werden. Der Patient sollte angewiesen werden, die Flasche nach Gebrauch gut zu verschließen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Brinzolamid sind bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden, und die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen. Dennoch liegen begrenzte Erfahrungen bei Kindern vor. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Brinzolamid wurde bei einer geringen Anzahl von Kindern unter 6 Jahren untersucht (siehe auch Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.1).

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Brinzolamid wurde an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht geprüft und wird daher für diese Patienten nicht empfohlen.

Brinzolamid wurde an Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) bzw. bei Patienten mit hyperchlorämischer Azidose nicht untersucht.

Da Brinzolamid und sein Hauptmetabolit überwiegend über die Nieren ausgeschieden werden, ist Brinzolamid - 1 A Pharma bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (siehe auch Abschnitt 4.4).

• Schwerwiegende Nierenfunktionsstörung.

• Hyperchlorämische Azidose.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Systemische Wirkungen

Brinzolamid ist ein Sulfonamid-Inhibitor der Carboanhydrase und wird auch bei topischer Gabe systemisch resorbiert. Die typischen Nebenwirkungen systemisch verabreichter Sulfonamide können auch bei topischer Anwendung auftreten. Bei Anzeichen schwerwiegender Symptome oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit diesem Präparat abzubrechen.

Bei oraler Einnahme von Carboanhydrasehemmern wurden Störungen des Säure-/Base-Haushalts beschrieben. Brinzolamid wurde bei Frühgeborenen (Gestationsalter von unter 36 Wochen) oder Säuglingen unter einer Woche nicht untersucht. Aufgrund der potenziellen

Gefahr einer metabolischen Azidose sollten Patienten, bei denen eine ausgeprägte Reifungsverzögerung oder Anomalie der Nierentubuli besteht, nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-/Risiko-Verhältnisses mit Brinzolamid behandelt werden.

Orale Carboanhydrasehemmer können bei älteren Patienten die Fähigkeit beeinträchtigen, Aufgaben auszuführen, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und/oder physische Koordination erfordern. Brinzolamid - 1 A Pharma wird systemisch resorbiert und daher kann diese Beeinträchtigung auch bei topischer Anwendung auftreten.

Begleittherapie

Bei gleichzeitiger Gabe eines oralen Carboanhydrasehemmers und Brinzolamid kann es zu einem additiven Effekt der bekannten systemischen Wirkungen von Carboanhydrasehemmern kommen. Die gleichzeitige Verabreichung von Brinzolamid und oralen Carboanhydrasehemmern wurde nicht geprüft und wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Als Zusatzmedikation zur Unterstützung einer Glaukomtherapie wurde Brinzolamid primär in Kombination mit Timolol geprüft. Darüber hinaus wurde die lOD-senkende Wirkung von Brinzolamid als Zusatzmedikation mit dem Prostaglandin-Analogon Travoprost untersucht. Langzeitergebnisse zur kombinierten Anwendung von Brinzolamid und Travoprost liegen nicht vor (siehe auch Abschnitt 5.1).

Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Behandlung mit Brinzolamid bei Patienten mit pseudoexfoliativem Glaukom oder Pigmentglaukom vor.

Die Anwendung bei diesen Patienten sollte unter Vorsicht erfolgen, die engmaschige Kontrolle des intraokulären Drucks (IOD) wird empfohlen. Brinzolamid wurde an Patienten mit Engwinkelglaukom nicht klinisch geprüft und die Anwendung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Der mögliche Einfluss von Brinzolamid auf die Endothelfunktion der Hornhaut wurde bei Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut (insbesondere bei Patienten mit einer niedrigen Endothelzellenzahl) nicht untersucht. Patienten, die Kontaktlinsen tragen, wurden nicht untersucht. Wenn diese Patienten Brinzolamid anwenden, wird eine sorgfältige Beobachtung empfohlen, da Carboanhydrasehemmer die Hydration der Hornhaut beeinflussen können und das Tragen von Kontaktlinsen die Gefahr für die Hornhaut erhöhen könnte. Ebenso wird bei anderen Fällen von vorgeschädigter Hornhaut, z. B. bei Patienten mit Diabetes mellitus, eine sorgfältige Beobachtung empfohlen.

Es ist bekannt, dass Benzalkoniumchlorid, das weitverbreiteten Einsatz als Konservierungsmittel in ophthalmischen Präparaten findet, eine Keratitis punctata und/oder toxische ulzerierende Keratitis auslösen kann.

Da Brinzolamid - 1 A Pharma Benzalkoniumchlorid enthält, ist bei häufiger oder langfristiger Anwendung eine engmaschige Überwachung bei Patienten mit Sicca-Syndrom oder vorgeschädigter Hornhaut angezeigt.

Brinzolamid wurde nicht an Patienten untersucht, die Kontaktlinsen tragen.

Brinzolamid - 1 A Pharma enthält Benzalkoniumchlorid.

Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

Mögliche Rebound-Effekte, die dem Absetzen der Behandlung mit Brinzolamid - 1 A Pharma folgen könnten, wurden nicht untersucht; es ist zu erwarten, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung 5-7 Tage anhält.

Spezielle Untersuchungen zur Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln wurden mit Brinzolamid nicht durchgeführt. In klinischen Studien wurde Brinzolamid zusammen mit Prostaglandin-Analoga und mit Timolol Augentropfen eingesetzt, ohne dass unerwünschte Wechselwirkungen auftraten. Eine Wechselwirkung zwischen Brinzolamid und Miotika oder Adrenorezeptor-Agonisten wurde bei dessen Einsatz als antiglaukomatöse Zusatztherapie nicht untersucht.

Brinzolamid - 1 A Pharma ist ein Carboanhydrasehemmer und wird auch bei topischer Verabreichung systemisch resorbiert. Störungen des Säure-Base-Haushalts wurden für orale Carboanhydrasehemmer beschrieben. Das Potenzial für Wechselwirkungen dieser Art muss bei Patienten, die Brinzolamid - 1 A Pharma erhalten, berücksichtigt werden.

Zu den Cytochrom-P-450-Isoenzymen, die für die Metabolisierung von Brinzolamid verantwortlich sind, gehören in erster Linie CYP3A4 sowie CYP2A6, CYP2C8 und CYP2C9. Es ist davon auszugehen, dass CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und Troleandomycin auch die Metabolisierung von Brinzolamid durch CYP3A4 inhibieren. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten. Eine Anreicherung von Brinzolamid ist jedoch unwahrscheinlich, da Brinzolamid hauptsächlich renal ausgeschieden wird. Cytochrom-P-450-Isoenzyme werden durch Brinzolamid nicht gehemmt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten für die Verwendung von Brinzolamid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe auch Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Brinzolamid - 1 A Pharma in der Schwangerschaft sowie die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine empfängnisverhütenden Maßnahmen ergreifen, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brinzolamid bzw. seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Tierstudien zeigen, dass Brinzolamid in die Muttermilch übergeht. Brinzolamid sollte in der Stillzeit nur angewendet werden, wenn der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter mögliche Risiken überwiegen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vorübergehendes Verschwommensehen und andere Seheinschränkungen können die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen oder am Straßenverkehr teilzunehmen, beeinträchtigen (siehe auch Abschnitt 4.8). Falls es nach dem Eintropfen zu verschwommenem Sehen kommt, muss der Patient warten, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien, an denen mehr als 1800 Patienten teilnahmen, die Brinzolamid in Monotherapie oder als Zusatzmedikation zu Timololmaleat 5 mg/ml erhielten, waren die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungsreaktionen: Geschmacksstörungen (5,8 %) (bitterer oder ungewöhnlicher Geschmack, siehe Beschreibung unten) und vorübergehendes Verschwommensehen (5,8 %) nach dem Eintropfen für die Dauer von einigen Sekunden bis einigen Minuten (siehe auch Abschnitt 4.7).

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen werden in einen Kausalzusammenhang mit der Verabreichung des Arzneimittels gebracht.

Ihre Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(>1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Bedeutung angeordnet. Die Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach der Markteinführung.

Systemorganklasse	MedDRA Terminologie der
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich: Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis Nicht bekannt: Rhinitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Gelegentlich: Erniedrigte Erythrozytenzahl, erhöhte Chloridwerte im Blut
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt: Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich: Apathie, Depression, depressive Verstimmung, verringerte Libido, Albträume, Insomnie, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: Geschmacksstörung, Kopfschmerzen Gelegentlich: Somnolenz, motorische Funktionsstörung, Amnesie, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schwindelgefühl, Parästhesien Nicht bekannt: Tremor, Hypoästhesie, Ageusie

Augenerkrankungen	Häufig: Blepharitis, verschwommenes Sehen, Augenreizung, Augenschmerzen, trockenes Auge, Augenausfluss, Augenjucken, Fremdkörpergefühl im Auge, okuläre Hyperämie. Gelegentlich: Hornhauterosion, Keratitis, Keratitis punctata, Keratopathie, Augenablagerung, Hornhautfärbung, Defekt des Hornhautepithels, Erkrankung des Hornhautepithels, erhöhter intraokulärer Druck, vergrößerte Exkavation der Sehnervenpapille, Hornhautoedem, Konjunktivitis, Schwellung des Auges, Entzündung der Meibom-Drüsen, Doppeltsehen, Blenden, Photophobie, Photopsie, verminderte Sehschärfe, allergische Konjunktivitis, Pterygium, Skleralpigmentation, Asthenopie, Augenbeschwerden, anomale Sinnesempfindung des Auges, Keratokonjunktivitis sicca, Hypoästhesie des Auges, subkonjunktivale Zysten, Bindehauthyperämie, Augenlidpruritis, Augenlidrandverkrustung, Augenlidoedem, verstärkte Tränensekretion. Nicht bekannt: Erkrankung der Kornea, Sehstörung, Augenallergie, Madarosis, Erkrankung des Augenlids, Erythem des Augenlids
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich: Tinnitus Nicht bekannt: Vertigo
Herzerkrankungen	Gelegentlich: Herz- und Atem-Distress, Angina pectoris, Bradykardie, Palpitationen, unregelmäßige Herzfrequenz Nicht bekannt: Arrhythmie, Tachykardie, Hypertonie, erhöhter Blutdruck, erhöhte Herzfrequenz
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich: Dyspnoe, bronchiale Hyperaktivität, Husten, Epitaxis, Pharyngolaryngealschmerzen, Rachenreizung, Nasenverstopfung, Kongestion der oberen Atemwege, retronasaler Ausfluss, Rhinorrhoe, Niesen, trockene Nasenschleimhaut Nicht bekannt: Asthma
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig: Mundtrockenheit Gelegentlich: Oesophagitis, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Oberbauchbeschwerden, abdominale Beschwerden, Magenbeschwerden, Flatulenz, häufige Darmentleerungen, gastrointestinale Erkrankung, orale Hypoästhesie, orale Parästhesie
Leber- und Gallenerkrankungen	Nicht bekannt: anomaler Leberfunktionstest

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich: Urtikaria, Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Juckreiz, Alopezie, Hautspannen Nicht bekannt: Dermatitis, Erythem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Myalgie Nicht bekannt: Arthralgie, Schmerz in einer Extremität
Erkrankungen der Niere und Harnwege	Gelegentlich: Nierenschmerz Nicht bekannt: Pollakisurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich: Schmerzen, Brustkorbbeschwerden, Asthenie, Ermüdung, anomales Gefühl, Gefühl der Zerfahrenheit, Reizbarkeit Nicht bekannt: Brustkorbschmerz, periphere Oedeme, Unwohlsein, Rückstände der Medikation
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Gelegentlich: Fremdkörper im Auge

In einer klinischen Kurzzeitstudie mit geringer Patientenzahl wurden Nebenwirkungen bei ca. 12,5 % der Kinder und Jugendlichen beobachtet. Bei der Mehrzahl dieser Nebenwirkungen handelte es sich um lokale, nicht schwerwiegende okuläre Reaktionen wie konjunktivale Hyperämie, Augenreizungen, Augenausfluss und Augentränen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Geschmacksstörungen (bitterer oder ungewöhnlicher Geschmack nach Eintropfen) wurden während der klinischen Prüfungen als häufigste systemische Nebenwirkung in Verbindung mit der Verabreichung von Brinzolamid gemeldet. Sie werden vermutlich durch Abfließen der Augentropfen durch den Ductus nasolacrimalis in den Nasenrachenraum verursacht. Verschließen des Tränenkanals oder sanftes Schließen des Augenlids nach der Anwendung kann dazu beitragen, die Häufigkeit dieses Effekts zu reduzieren (siehe auch Abschnitt 4.2).

Brinzolamid - 1 A Pharma ist ein Carboanhydrasehemmer aus der Gruppe der Sulfonamide und wird systemisch resorbiert. Gastrointestinale, neurologische, hämatologische, renale und metabolische Effekte werden allgemein mit der systemischen Anwendung von Carboanhydrasehemmern in Verbindung gebracht. Dieselben Nebenwirkungen, die oral verabreichten Carboanhydrasehemmern zugeschrieben werden, können auch bei topischer Verabreichung auftreten.

Bei Anwendung von Brinzolamid als Zusatzmedikation mit Travoprost wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet. Die unter der Zusatzmedikation beschriebenen Nebenwirkungen wurden auch für jeden Einzelwirkstoff gemeldet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eine entsprechende Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Es kann zu einem Ungleichgewicht des Elektrolythaushalts, zu einem azidotischen Zustand und eventuell zu Auswirkungen auf das Nervensystem kommen. Die Serum-Elektrolytspiegel (besonders Kalium) und der Blut-pH müssen überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukomtherapeutika und Miotika, Carboanhydrasehemmer ATC-Code: S01EC04

Carboanhydrase (CA) ist ein Enzym, das sich in vielen Gewebearten des Körpers einschließlich des Auges befindet. Carboanhydrase katalysiert die reversible Reaktion der Kohlendioxid-Hydratisierung und Kohlensäure-Dehydratisierung.

Durch Hemmung der Carboanhydrase in den Ziliarfortsätzen des Auges wird die Kammerwasserproduktion gesenkt, was vermutlich auf eine verlangsamte Bildung von Bicarbonationen und nachfolgender Reduktion des Natrium- und Flüssigkeitstransports zurückzuführen ist. Das Ergebnis ist eine Senkung des Intraokulardrucks (IOD), der einen Hauptrisikofaktor in der Pathogenese der Sehnervschädigung und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts darstellt.

Brinzolamid ist ein Hemmer der Carboanhydrase II (CA-II), dem dominierenden Isoenzym des Auges, mit einem IC₅₀ von 3,2 nM in vitro und einem K_i von 0,13 nM gegen CA-II.

Die IOD-senkende Wirkung von Brinzolamid wurde auch als Zusatzmedikation bei Behandlung mit dem Prostaglandin-Analogon Travoprost untersucht. Nach einer vierwöchigen Einleitungsphase mit Travoprost wurden Patienten mit einem IOD >19 mmHg für eine Zusatzbehandlung mit Brinzolamid oder Timolol randomisiert. Es ließ sich eine weitere Senkung des mittleren Tages-IOD von 3,2 bis 3,4 mmHg in der Brinzolamid-Gruppe und von

3.2 bis 4,2 mmHg unter Timolol beobachten. In den Brinzolamid/Travoprost-Gruppen traten nicht schwerwiegende okuläre Nebenwirkungen,

überwiegend mit Zeichen einer lokalen Irritation verbunden, insgesamt mit höherer Häufigkeit auf. Es handelte sich um leichte Reaktionen, die keine Auswirkung auf die Gesamtzahl der Studienabbrüche hatten (siehe auch Abschnitt 4.8).

In einer klinischen Prüfung wurde Brinzolamid bei 32 Kindern unter 6 Jahren mit Glaukom oder okulärer Hypertension geprüft. Einige Patienten wurden zuvor nicht mit IOD-senkenden Arzneimitteln behandelt, während andere Patienten mit einem oder mehreren IOD-senkenden Arzneimittel(n) behandelt wurden. Bei denjenigen, die zuvor mit IOD-senkenden Arzneimitteln behandelt wurden, mussten dabei IOD-senkende Arzneimittel vor Einleitung der Monotherapie mit Brinzolamid nicht abgesetzt werden.

Mit IOD-Senkungswerten von bis zu 5 mmHg gegenüber dem Ausgangswert erwies sich Brinzolamid bei den Patienten, die bisher nicht mit IOD-senkenden Arzneimitteln behandelt wurden (10 Patienten), als ähnlich wirksam wie bei zuvor untersuchten Erwachsenen.

Bei Patienten, die bereits zuvor mit einem oder mehreren topischen IOD-senkenden Arzneimittel(n) behandelt wurden (22 Patienten), kam es in der Brinzolamid-Gruppe zu einem leichten IOD-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert.

Nach topischer okulärer Verabreichung wird Brinzolamid in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Aufgrund seiner hohen Affinität für CA-II verteilt sich Brinzolamid zum großen Teil in die Erythrozyten und zeigt eine lange Halbwertzeit im Blut (durchschnittlich ca. 24 Wochen). Beim Menschen entsteht der Metabolit N-Desethyl-Brinzolamid, der ebenfalls an CA bindet und in den Erythrozyten akkumuliert.

In Gegenwart von Brinzolamid bindet der Metabolit überwiegend an CA-I. Die Plasmaspiegel sowohl von Brinzolamid wie von N-Desethyl-Brinzolamid sind niedrig und liegen meist unter der Bestimmungsgrenze (<7,5 ng/ml).

Die Bindung an Plasmaproteine ist nicht ausgeprägt (etwa 60 %). Brinzolamid wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung (ca. 60 %) eliminiert. Ungefähr 20 % der Dosis wurden als Metabolit im Urin ausgeschieden. Brinzolamid und N-Desethyl-Brinzolamid sind zusammen mit Spuren (<1 %) von N-Desmethoxypropyl-und O-Desmethyl-Metaboliten Hauptbestandteile des Urins.

Während einer Studie zur Pharmakokinetik erhielten Probanden bis zu 32 Wochen zweimal täglich oral 1 Kapsel Brinzolamid 1 mg. Die Aktivität der Erythrozyten CA wurde gemessen, um das Ausmaß der systemischen CA Hemmung beurteilen zu können.

Die Brinzolamid-Sättigung der Erythrozyten-CA-II stellte sich innerhalb von 4 Wochen ein (Erythrozytenkonzentrationen von ca. 20 pM). N-Desethyl-Brinzolamid akkumulierte innerhalb von 20-28 Wochen in den Erythrozyten zu einem Fließgleichgewicht und erreichte Konzentrationen von 6-30 pM. Die Hemmung der CA-Gesamtaktivität in den Erythrozyten betrug im Fließgleichgewicht ca. 70 %-75 %.

Patienten mit mäßiger renaler Dysfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/Minute) wurde zweimal täglich 1 mg Brinzolamid für Zeiträume bis zu 54 Wochen oral verabreicht. In der vierten Behandlungswoche lag die Konzentration von Brinzolamid in den Erythrozyten zwischen 20 und 40 pM. Bei Sättigung erreichten die Konzentrationen von Brinzolamid und seinem Metaboliten in den Erythrozyten 22,0 bis 46,1 pM bzw. 17,1 bis 88,6 pM.

Die Konzentration von N-Desethyl-Brinzolamid in den Erythrozyten stieg an, während die Gesamtaktivität der CA in den Erythrozyten bei abfallender Kreatinin-Clearance sank; die Brinzolamid-Konzentration in den Erythrozyten und die CA-II-Aktivität blieben hingegen unverändert. Bei den Patienten mit der massivsten Einschränkung der Nierenfunktion kam es zu einer ausgeprägteren Hemmung der CA-Gesamtaktivität, sie blieb jedoch im Fließgleichgewicht unter 90 %.

In einer topischen okulären Studie wurden für Brinzolamid ähnliche

Erythrozytenkonzentrationen wie in der oralen Studie im Steady-State bestimmt; die Spiegel für N-Desethyl-Brinzolamid lagen hingegen niedriger. Die Aktivität der Carboanhydrase erreichte ca. 40 % - 70% der Konzentrationen vor Medikation.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nichtklinische Daten, die auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei multipler Gabe, Gentoxizität und karzinogenem Potenzial basieren, zeigen kein spezielles Gefährdungspotenzial von Brinzolamid auf.

Aus Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben sich bei einer oralen Brinzolamid-Dosierung von bis zu 6 mg/kg/d (entsprechend dem 125fachen der empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) beim Kaninchen - trotz erheblicher Toxizitätszeichen der Muttertiere

- keine Hinweise auf eine fetotoxische Wirkung. Bei ähnlichen Untersuchungen an Ratten kam es bei Föten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosen von 18 mg/kg/d (entsprechend dem 375fachen der empfohlenen ophthalmischen Dosierung beim Menschen) erhalten hatten, zu einer leicht verminderten Ossifikation von Schädel und Sternumsegmenten; bei einer Dosierung von 6 mg/kg/d wurde dies nicht nachgewiesen.

Die Befunde wurden bei Dosierungen erhoben, die zu metabolischer Azidose führten und mit einer reduzierten Gewichtszunahme der Muttertiere und reduziertem Gewicht der Föten einhergingen. Dosisabhängig bewegte sich die Gewichtsreduktion bei den Nachkommen von Muttertieren, denen Brinzolamid oral verabreicht worden war, zwischen einer nur leichten Abnahme (um ca. 5-6 %) bei 2 mg/kg/d und bis zu fast 14 % bei 18 mg/kg/d.

Während der Säugezeit wurden bei Dosen bis zu 5 mg/kg/d (NOAEL) keine Nebenwirkungen bei den Jungtieren festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid Natriumedetat (Ph. Eur.)

Mannitol (Ph. Eur.)

Carbomer (974P)

Tyloxapol

Natriumchlorid

Salzsäure (1N) und Natriumhydroxid-Lösung (6N) (zur pH-Einstellung) Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: 4 Wochen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml und 10 ml LDPE Flaschen mit LDPE-Tropfeinsatz und manipulationssicherer PP-Schraubkappe (DROP-TAINER).

Packungsgrößen: Faltschachtel mit 1 x 5 ml, 3 x 5 ml und 1 x 10 ml Flaschen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching Telefon: 089/6138825-0 Telefax: 089/6138825-65 E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

92855.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

18. November 2014

10. STAND DER INFORMATION

November 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig