Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Briserin N 5 mg/0,1 mg überzogene Tabletten

Clopamid / Reserpin

2. Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge)

1 überzogene Tablette enthält: 5,0 mg Clopamid und 0,1 mg Reserpin

Sonstige Bestandteile: Siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

überzogene Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bei allen Formen des Bluthochdrucks

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung wird mit einer überzogenen Tablette täglich begonnen und nur erfor­derlichenfalls auf 2 oder 3 überzogene Tablette täglich erhöht. In den meisten Fällen genügt es jedoch, eine überzogene Tablette täglich einzunehmen.

Bei Patienten, die weniger als eine überzogene Tablette Briserin N pro Tag benötigen, empfiehlt sich Briserin N mite.

Art und Dauer der Anwendung:

Die überzogenen Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit geschluckt.

Eine Begrenzung der Anwendungsdauer ist nicht vorgesehen.

Ältere Patienten

Die überzogenen Tabletten können unabhängig vom Alter angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine ausreichenden Therapieerfahrungen bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren vor. Deshalb wird die Anwendung von Briserin N und bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Reserpin, Clopamid, Sulfonamiden, Erd­nuss, Soja oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels;

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“);

- Niereninsuffizienz mit stark eingeschränkter Harnproduktion und akuter Glomerulo­nephritis;

- schwere Leberfunktionsstörungen (Leberversagen mit Bewußtseinsstörungen);

- frischer Herzinfarkt,

- Depressionen in der Vorgeschichte

- therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hyperkalzämie

- Ulcus pepticum

- Colitis ulcerosa

- Anwendung während einer Elektroschocktherapie

- Vorbehandlung oder gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“)

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit schwerer Koronarinsuffizienz und schwerer zerebrovaskulärer Insuf­fizienz kommt es ganz besonders darauf an, den Blutdruck nur allmählich zu senken und die Reaktion des Patienten sorgfältig zu überwachen, deshalb ist hier die Dosierung sehr langsam aufzubauen.

Clopamid kann, wie andere Diuretika auch, eine diabetische Stoffwechsellage beeinflus­sen. Bei Diabetikern sollte daher der Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert und, falls erforderlich, die Dosierung der Antidiabetika neu eingestellt werden.

Bei Gichtpatienten ist Briserin N mit Vorsicht zu verabreichen, da der Harnsäurespie­gel weiter ansteigen kann.

Bei Niereninsuffizienz kann die blutdrucksenkende Wirkung von Briserin N weniger ausgeprägt sein. Die Nierenfunktion ist sorgfältig zu überwachen, da sie durch die Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln weiter herabgesetzt werden kann.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Briserin N nicht einnehmen.

Erdnussöl kann selten schwere allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitigem Alkoholgenuß oder zusätzlicher Einnahme von Mitteln, die ebenfalls den Blutdruck senken oder zentral dämpfend wirken, kann die Wirkung von Briserin N verstärkt werden.

Glucocorticoide und Abführmittel können zu einer vermehrten Kaliumausscheidung führen. Bei gleichzeitiger Gabe von Briserin N sollte deshalb der Kaliumspiegel sorgfältig über­wacht werden.

Da nichtsteroidale Antirheumatika und Glucocorticoide die Ausscheidung von Natrium und Wasser reduzieren, muss bei gleichzeitiger Verabreichung solcher Mittel möglicher­weise die Dosis von Briserin N erhöht werden.

Die Wirkung von Lithiumsalzen kann verstärkt werden. Die Lithium-Dosis sollte deshalb bei gleichzeitiger Verabreichung von Briserin N reduziert werden. Die Wirkung von blutgerinnungshemmenden Arzneimitteln (orale Antikoagulantien), Antidiabetika und harnsäuresenkenden Pharmaka kann durch thiazidhaltige Diuretika reduziert werden.

Briserin N können die therapeutische Wirkung von Levodopa ver­ringern. Je nach therapeutischer Notwendigkeit ist entweder die Dosierung von Briserin N herabzusetzen oder die Dosis von Levodopa zu erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern kann es zu einer Verstärkung der zentral dämpfenden Wirkung sowie zu mittelschwerem bis schwerem Bluthochdruck und hohem Fieber kommen.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Reserpin oder Clopamid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben für Reserpin bei hohen Dosen in manchen Spezies eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicher­heit“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es ist nicht bekannt, ob Reserpin oder Clopamid in die Muttermilch übergehen. Stillende Mütter dürfen deshalb Briserin N nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenan­zeigen“).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesen Arzneimitteln bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Beschreibungen für die Häufigkeiten von Nebenwirkungen werden verwendet: Sehr häufig ( 1/10),

häufig ( 1/100, < 1/10),

gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100),

selten ( 1/10.000, < 1/1.000),

sehr selten (< 1/10.000, einschließlich Einzelfälle).

Allgemeine Erkrankungen:
Selten:	Gefühl der verstopften Nase

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Sehr selten:

Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Hyperkalzämien

Gastrointestinale Beschwerden:

Sehr selten:	Übelkeit, Erbrechen, krampfartige Beschwer­den, Verstopfung, Durchfall
Gefäßerkrankungen:
Selten:	Orthostatische Beschwerden (bei höherer Dosierung)

Störungen des Immunsystems

Sehr selten:	Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Hautausschlag)
Psychiatrische Erkrankungen
Selten:	Depressive Verstimmungen

Weitere mögliche Nebenwirkungen:

Unter langfristiger, kontinuierlicher Einnahme kann es zu Elektrolytverlusten (Natrium, Kalium, Magnesium, Chlorid) mit Muskelverspannungen und Wadenkrämpfen kommen. Um insbesondere einer Verminderung des Blut-Kalium-Gehalts vorzubeugen, ist eine kaliumreiche Ernährung (getrocknete Früchte, Gemüse, Obst) empfehlenswert.

Folgende diuretikabedingten Nebenwirkungen sind möglich: Mundtrockenheit, Kopf­schmerzen, Herzklopfen, Thromboseneigung (insbesondere bei Venenerkrankungen), Sehstörungen, Erhöhung der Blutfette, Harnstoff- und Kreatininanstieg, Gelbsucht, akute Cholecystitis bei bestehender Cholelithiasis und Pankreatitis.

Erdnussöl kann selten schwere allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe; Hitzegefühl, Kopfschmerzen, Schwindel; Durst, Hypokali­ämie, Muskelschwäche; Hypotonie, Bradykardie, Herzarrhythmien, Depression, Verwirrt­heit und Koma können auftreten.

Therapie von Intoxikationen

Elimination des Präparates mittels Magenspülung und Verabreichung von Aktivkohle. Sofern indiziert, unterstützende symptomatische Behandlung einschließlich Überwach­ung des Herzkreislaufsystems und des Flüssigkeitsstatus; Wiederherstellung des Elektrolytgleichgewichts.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Reserpin und Diuretikum (ATC-Code: C02L A01)

Clopamid:

Clopamid ist ein Diuretikum vom Thiazid-Typ, das wie andere Diuretika dieser Gruppe primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmo­tisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Clopamid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumreabsorption, wobei maxi­mal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht etwa dem der Natriumausscheidung. Durch Clopamid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen).

Durch hohe Clopamid-Dosen kann Bikarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhy­drase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Urin alkalisiert wird.

Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung von Clopamid nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird geringgradig vermindert.

Während der Langzeittherapie mit Clopamid wird die Kalziumausscheidung über die Niere reduziert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Bei hypertensiven Patienten hat Clopamid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Me­chanismus ist bisher noch nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u. a., dass die ge­fäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumkonzen­tration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Nor­adrenalin bedingt ist.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (GFR unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Clopamid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Clopamid antidiuretisch.

Reserpin:

Reserpin ist das Hauptalkaloid aus Rauwolfia serpentina und wirkt blutdrucksenkend. Reserpin bewirkt eine Entleerung der Speicher und die Aufhebung des Speichervermö­gens für Katecholamine in den postganglionär sympathischen Nervenendigungen und dem Zentralnervensystem. Daraus folgt die Hemmung der Erregungsübertragung der sympathischen Erregungsleitung und damit eine Herabsetzung des Sympathikotonus. Der Parasympathikus wird in seiner Aktivität nicht beeinträchtigt. Es kommt zu einer langanhaltenden Senkung des erhöhten Blutdrucks bei gleichzeitiger Herabsetzung der Herzfrequenz.

Die Wirkung tritt schonend ein, das Maximum der Wirkung wird im Normalfall nach 2-3 Wochen erreicht. Nach Absetzen der Medikation lässt die Wirkung innerhalb von 2-4 Wochen nach.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Clopamid

Clopamid wird rasch und nahezu vollständig (> 90 %) im Magendarmtrakt resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden 1-2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 Stunden. Die Elimination erfolgt zur Hauptsache über die Nieren, ca. 30 % in unveränderter Form. Die Proteinbindung beträgt 46 % und das Verteilungsvolumen 1,5 l/kg.

Reserpin:

Reserpin wird nach oraler Verabreichung zu ca. 40 % resorbiert. Die maximalen Plas­maspiegel werden 1-3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Eliminationshalbwerts­zeit beträgt 4,5 Stunden (-Phase) bzw. ca. 50 Stunden (ß-Phase). Weniger als 1 % der Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden; der größere Teil wird weitgehend in der Leber metabolisiert, und die Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Clopamid:

Die LD₅₀-Werte betragen nach oraler Verabreichung > 8000 mg/kg bei der Maus, > 5000 mg/kg bei Ratte und Kaninchen sowie 5000 mg/kg beim Meerschweinchen.

Reserpin:

Die LD₅₀-Werte für die orale Applikation bei der Maus betragen 390 mg/kg.

Chronische und subchronische Toxizität

Clopamid:

An Hunden wurde die Verträglichkeit von Clopamid in hoher Dosierung und über mehrere Wochen geprüft. Die Na- und Cl-Serumkonzentration aller Tiere wurde leicht vermindert. Das Allgemeinbefinden der Versuchstiere war am Ende des Versuchs sehr gut.

Reserpin:

In Langzeitstudien über 26 Wochen wurde Reserpin an Ratten oral in Dosen bis zu 8 mg/kg/Tag verabreicht. Dabei wurden dosisabhängig Sedierung und bei der höchsten Dosis eine verminderte Nahrungsaufnahme beobachtet.

Orale Gaben von 0,026 mg/kg/Tag über 26 Wochen an Hunden riefen Sedierung und leichte Diarrhöen hervor, die bei Dosiserhöhung stark zunahmen. Veränderungen hämatologischer Parameter wurden bis zu einer Dosis von 0,035 mg/kg/Tag nicht beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Clopamid:

Eine Prüfung auf teratogene Wirkung zeigte folgendes Ergebnis:

Bei Kaninchen, die vom 2. bis 12. Trächtigkeitstag täglich 100 mg/kg Clopamid per os erhielten, zeigten sich bei den Feten keine äußeren Missbildungen. Ebenso zeigten die Feten von Ratten, die während der ganzen Tragzeit mit 60 mg/kg Clopamid täglich belastet wurden, keine äußeren Missbildungen.

Reserpin:

Bei Ratten wurde bis zu einer Dosis von 2 mg/kg weder bei den Muttertieren noch bei den Föten eine nachteilige Wirkung beobachtet. Ab einer Dosis von 10 mg/kg für die Muttertiere war jedoch die Letalität der Embryonen signifikant erhöht. Bei dieser Hoch­dosis-Gruppe, und zu einem geringeren Teil auch bei einer Dosis von 5 mg/kg, zeigten die überlebenden Föten ein verzögertes Wachstum. Äußere Missbildungen wurden nicht beobachtet.

Bei Kaninchen wurden bis zu einer Dosis von 1 mg/kg weder bei den Muttertieren noch für den Föten nachteilige Wirkungen beobachtet. Bei höheren Dosierungen (1,5 mg/kg und 2 mg/kg), die zwischen dem 6 und 18 Trächtigkeitstag gegeben wurden, wurde eine dosisabhängige embryotoxische Wirkung in Verbindung mit einer ausgeprägten mater­naltoxischen Wirkung beobachtet.

Mutagenität und Kanzerogenität

Bisherige Studien zur genetischen Toxikologie mit Reserpin und Clopamid ergaben keine Hinweise auf ein klinisch relevantes genotoxisches Potential.

Aus Studien an Ratten liegen widersprüchliche Ergebnisse zum Tumorerzeugenden Potential vor.

In einer Studie bei Mäusen wurde in Dosierungen, die 100-300fach über der Human­dosis lagen, die Entstehung von Tumoren beobachtet. Es wird angenommen, dass Reserpin über einen dosisabhängig, endokrinen Mechanismus als epigenetisches Karzinogen wirken könnte. Für die Anwendung therapeutischer Dosen beim Menschen, dürfte dieser Befund aber ohne Bedeutung sein.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Arabisches Gummi,

Hydriertes Erdnussöl,

Hexadecan-1-ol,

Hochdisperses Siliciumdioxid,

Lactose-Monohydrat,

Macrogol 6000,

Maisstärke,

Mikrokristalline Cellulose,

Povidon K30,

Sucrose,

Stearinsäure, pflanzlich (Ph. Eur),

Talkum,

Titandioxid (E171),

Karminrot 43 % (E120)

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel ist im Umkarton aufzubewahren!

Nicht über 30 °C aufbewahren!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art des Behältnisses

Aluminium-PVC-Blisterpackungen

Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 30 (N1), 60 (N2) und 100 (N3) überzogenen Tabletten

Klinikpackung mit 600 (10 x 60) überzogenen Tabletten

6.6 Hinweise zur Handhabung und Entsorgung

Keine besonderen Gebrauchsanweisungen.

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Novartis Pharma GmbH

90327 Nürnberg

Hausadresse:

Roonstr. 25

90429 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653

Internet/E-Mail: www.novartispharma.de

Info-Service:

Telefon: (0 18 02) 23 23 00

Telefax: (09 11) 273-12 160

8. Zulassungsnummer

6521354.00.00

9. Datum der Zulassung/Datum der letzten Verlängerung der Zulassung

17. August 2005

10. Stand der Information

September 2005

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.