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• 01.08.2008   Fachinformation (deutsch)
• 31.08.2005   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Broncho Inhalat

Wirkstoff: Salbutamolsulfat

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Broncholytikum/Antiasthmatikum/β₂-Sympathomimetikum

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 ml (entspr. 20 Tropfen) Lösung enthält 6 mg Salbutamolsulfat (Ph.Eur.) entsprechend 5 mg Salbutamol

3.3 Sonstige Bestandteile

Gereinigtes Wasser, Benzalkoniumchlorid, Schwefelsäure (10 %) zur pH-Einstellung

4. Anwendungsgebiete

Zur Verhütung und Behandlung von Atemwegserkrankungen mit reversibler Obstruktion, wie z.B. Asthma bron­chiale oder chronische Bronchitis.

Hinweise:

Eine längerfristige Behandlung soll symptomorientiert und nur in Verbindung mit einer entzündungshemmenden Dauertherapie erfolgen.

Broncho Inhalat ist nur angezeigt, wenn sich niedriger dosierte β₂-Sympatho­mimetika-haltige Arzneimittel zur Inhala­tion bei der Behandlung der Atemnot als nicht aus­reichend erwiesen haben.

5. Gegenanzeigen

Broncho Inhalat darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Salbutamol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Broncho Inhalat sollte nur bei strenger Indikationsstellung und mit Vorsicht angewendet werden bei:

- schweren Herzerkrankungen, insbesondere frischem Herzinfarkt, koronarer Herzkrankheit, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie und tachykarden Arrhythmien

• Einnahme von Herzglykosiden

• schwerer und unbehandelter Hypertonie

• Aneurysmen

• Hyperthyreose

• schwer kontrollierbarem Diabetes mellitus

• Phäochromozytom

• Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Salbutamol passiert die Plazentaschranke.

In den ersten drei Monaten der Schwangerschaft soll Broncho Inhalat nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden.

Obwohl nicht völlig auszuschließen, ist eine toko­lytische Wirkung bei inhalativer Anwendung von Salbutamol unwahrscheinlich.

Da Salbutamol in die Muttermilch übergeht, wird die Anwendung in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung empfohlen.

(Siehe auch Punkt 13.2 Toxikologische Eigenschaften).

6. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle.

Hinweise:

Verschlimmert sich die Atemnot nach der Inhalation akut (paradoxe Bronchospastik), so sollte die Behandlung sofort abgesetzt und der Behandlungsplan überprüft werden.

Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen:

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reak­tionen, insbesondere bei höherer Dosierung, kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behand­lungsbeginn sowie bei Zusammenwirken mit Alkohol oder Beruhigungs- und Schlafmitteln.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Broncho Inhalat und β-Rezeptorenblockern führt zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung, wobei die Gabe von β-Rezeptorenblockern bei Patienten mit Asthma bronchiale das Risiko der Auslösung schwerer Bronchospasmen birgt.

Weiterhin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika bei Behandlung mit Broncho Inhalat vermindert werden. Hiermit ist jedoch im Allgemeinen erst bei höheren Dosen zu rechnen, wie sie bei systemischer Gabe (als Tabletten oder Injektion/Infusion) üblich sind.

Eine wechselseitige Wirkungsverstärkung und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen sind möglich bei gleichzeitiger Gabe von Broncho Inhalat und Methyl­xanthinen (wie z.B. Theophyllin) oder anderen Sympathomimetika.

Ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen ist möglich bei gleichzeitiger Gabe von Broncho Inhalat und Digitalisglykosiden.

Bei der Anwendung halogenierter Anästhetika, wie z.B. Halothan, Methoxyfluran oder Enfluran, muss bei Patienten, die mit Broncho Inhalat behandelt werden, mit einem erhöhten Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen und Blutdrucksenkung gerechnet werden (siehe „Hinweise“).

Hinweise:

Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Salbutamol innerhalb von mindestens 6 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendet wird.

Bei der Inhalation von Broncho Inhalat in hohen Dosen kann der Blutzuckerspiegel ansteigen. Bei Diabetikern sollten engmaschige Blutzuckerkontrollen durchgeführt werden.

Bei hochdosierter Therapie mit Broncho Inhalat kann eine Hypo­kaliämie auftreten.

Diese kann bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arz­neimittel, insbesondere Methylxanthinen (z.B. Theo­phyllin), Kortikoiden, Diuretika oder Digitalisglykosiden, oder bei gleichzeitig bestehender Hypox­ämie noch verstärkt werden. Eine Kontrolle der Blut­salze ist angezeigt, damit ggf. Kalium zugeführt werden kann.

Bei Patienten mit tachykarden Herzrhythmusstörungen darf die Anwendung von Broncho Inhalat nur unter besonderen Vorsichts­maßnahmen (z.B. Überwachung) erfolgen.

Es ist in einzelnen Fällen über die Auslösung von Glaukomanfällen bei Patienten mit Engwinkelglaukom berichtet worden, die mit einer Kombination von Salbutamol und Ipratropiumbromid bzw. Oxitropiumbromid behandelt wurden. Die kombinierte Behandlung wurde hierbei jedoch in Form von Vernebler-Inhalationen durchgeführt, bei denen es infolge von Undichtigkeiten der Inhalationsmaske zu Kontaminationen des Auges kam. Bei Vorliegen eines Engwinkelglaukoms sollte daher bei einer kombinierten Behandlung von Salbutamol mit Anticholinergika besonders darauf geachtet werden, dass das Inhalat nicht mit den Augen in Berührung kommt.

8. Warnhinweise

Benzalkoniumchlorid kann Bronchospasmen hervorrufen.

Siehe auch Ziffer 10. Dosierung

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine bekannt

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene und Kinder ab dem 8. Lebensjahr:

1 Einzeldosis = 5 – 10 Tropfen (entsprechend 1,25 mg – 2,5 mg Salbutamol)

Kinder bis zum 8. Lebensjahr:

1 Einzeldosis = 1 Tropfen pro Lebensjahr (entsprechend 0,25 mg Salbutamol pro Lebensjahr); Höchstdosis: 8 Tropfen (entsprechend 2,0 mg Salbutmol)

Bei Auftreten von Atemnot wird eine Einzeldosis mit 3 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Die verdünnte Lösung wird über etwa 15 Minuten inhaliert.

- Zur gezielten Vorbeugungbei Anstrengungsasthma oder vorhersehbarem Allergenkontakt wird eine Einzeldosis mit 3 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und, wenn möglich, etwa 10 – 15 Minuten vorher inhaliert.

Bei einem akuten Anfall von Luftnot führt in den meisten Fällen bereits das einmalige Inhalieren zu einer raschen Erleichterung der Atmung. Sollte sich die Atemnot 5 - 10 Minuten nach Inhalation der ersten Einzeldosis nicht spürbar gebessert haben, kann eine weitere Einzeldosis inhaliert werden. Kann ein schwerer Anfall von Luftnot auch durch eine zweite Einzeldosis nicht behoben werden, können weitere Einzeldosen erforderlich werden. In diesen Fällen muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.

Falls eine Dauerbehandlung mit ₂-Sympathomimetika für notwendig befunden wird, beträgt die Dosierung 1 - 2 Einzeldosen, verdünnt mit 3 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung, 3 - 4mal pro Tag. Sie sollte von einer entzündungshemmenden Dauertherapie begleitet werden. Der Abstand der einzelnen Inhalationen soll mindestens 4 Stunden betragen.

Die Tagesgesamtdosis soll bei Erwachsenen 60 Tropfen (entsprechend 15 mg Salbutamol) und bei Kindern 30 Tropfen (entsprechend 7,5 mg Salbutamol) nicht überschreiten, da eine höhere Dosierung im Allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten lässt, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen erhöht werden kann.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Inhalieren mit einem elektrischen Verneblergerät bestimmt.

Die Lösung darf nicht zur Injektion oder Einnahme verwendet werden.

Warnhinweis:

Kommt es trotz der verordneten Behandlung zu keiner befriedigenden Besserung oder gar zu einer Verschlechterung des Leidens, ist ärztliche Beratung erforderlich, um die Therapie gegebenenfalls durch eine Kombination mit anderen Arzneimitteln - entzündungshemmenden wie Kortikoiden, die Bronchien erweiternden wie Theophyllin - oder eine Änderung der Dosierung neu festzulegen. Bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Eine erhebliche Überschreitung, insbesondere der vorgeschriebenen Einzeldosen beim akuten Anfall, aber auch der Tagesdosis, kann gefährlich sein wegen der Wirkungen auf das Herz (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckanstieg) in Verbindung mit Veränderungen der Salzkonzentrationen in Körperflüssigkeiten (Elektrolytverschiebung) und muss deshalb vermieden werden.

Es ist wiederholt über ein erhöhtes Risiko für schwere Komplikationen und Todesfälle bei der Behandlung des Asthma bronchiale mit β-Sympathomimetika zur Inhalation berichtet worden, ohne dass die ursächlichen Zusammenhänge bisher hinreichend geklärt werden konnten.

Spezielle Therapiehinweise:

Die Behandlung von Bronchialasthma sollte dem Schweregrad entsprechend stufenweise erfolgen. Der Erfolg der Therapie sollte durch regelmäßige ärztliche Untersuchungen überprüft werden.

Es ist für den Patienten möglicherweise gefährlich, den Gebrauch von β₂-Sympatho­mi­metika wie Broncho Inhalat selbst zu erhöhen.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Asthmabeschwerden kann lebensbedrohlich sein, deshalb muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.

Ein ansteigender Bedarf von β₂-Sympathomimetika wie Broncho Inhalat ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Erkrankung. In dieser Situation muss der Therapieplan durch den Arzt überdacht und ggf. durch eine Kombination mit entzündungshemmenden Arzneimitteln, eine Dosisanpassung einer bereits bestehenden entzündungshemmenden Therapie oder die zusätzliche Gabe weiterer Arzneimittel neu festgesetzt werden.

Zur ärztlichen Beurteilung des Krankheitsverlaufes sowie des Therapieerfolges der atemwegserweiternden und entzündungshemmenden Behandlung ist eine tägliche Selbstkontrolle nach ärztlicher Anleitung wichtig. Dies erfolgt z.B. durch regelmäßige Messung der maximalen Atemstoßstärke mittels Peak-Flow-Meter.

Anwendung von Broncho Inhalat in Verbindung mit künstlicher Beatmung:

Broncho Inhalat kann auch im Verhältnis 1:50 oder 1:100 mit steriler, physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden (0,1 mg oder 0,05 mg Salbutamol/ml). Die verdünnte Lösung kann mit einem elektrischen Aerosolgerät in Verbindung mit einem Überdruckbeatmungsgerät oder einer geeigneten Inhalationsmaske verabreicht werden.

Bei Patienten mit schwerem Bronchialkrampf empfiehlt sich die Verabreichung von 1-2 mg Salbutamol pro Stunde durch künstliche Überdruckbeatmung mit Unterbrechungen (intermittierende Überdruckbeatmung) und mit sauerstoffangereicherter Luft. Die Luftmenge je Atemzug (Atemzugvolumen) sollte mindestens 300 - 400 ml betragen. Hierzu kann eine Erhöhung des Einatmungsdruckes bis zu 40 cm Wassersäule erforderlich sein. Wenn der Bronchialkrampf nachlässt - im Allgemeinen nach etwa 15 Minuten - und das Befinden des Patienten sich bessert, sollte der Einatmungsdruck auf 15 bis 20 cm Wassersäule herabgesetzt werden.

11. Art und Dauer der Anwendung

Broncho Inhalat ist ausschließlich zum Inhalieren mit einem elektrischen Verneblergerät bestimmt. Die Lösung darf nicht zur Injektion oder Einnahme verwendet werden.

Zur Art der Anwendung siehe Ziffer 10. Dosierung.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und ist vom Arzt individuell zu entscheiden.

Hinweise:

Um eine falsche Anwendung zu vermeiden, ist eine gründliche Einweisung des Patienten in den korrekten Gebrauch vorzunehmen. Kinder sollten dieses Arzneimittel nur unter Aufsicht eines Erwachsenen und nach Vorschrift des Arztes anwenden.

Übermäßiger Gebrauch von ß₂-Sympathomimetika-Inhalaten wie Broncho Inhalat kann gesundheitsschädigend sein (siehe Warnhinweis unter „Dosierung“).

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome einer Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung treten die bereits benannten Nebenwirkungen sehr schnell und ggf. in verstärktem Umfang in Erscheinung.

Typische Symptome sind:

Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Brustschmerzen und heftiger Tremor insbesondere an den Händen, aber auch am ganzen Körper. Gelegentlich sind nach exzessiven Salbutamol-Dosen psychotische Reaktionen beobachtet worden.

Bei Überdosierung von Salbutamol kann es verstärkt zu Verschiebungen von Kalium in den Intrazellularraum mit der Folge einer Hypokaliämie sowie zu Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hyperketonämie kommen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Die Behandlung nach β-sympathomimetischer Überdosierung erfolgt hauptsächlich symptomatisch. Nachfolgend sind eine Reihe zu empfehlender Maßnahmen angeführt:

- Für den Fall, dass große Mengen des Arzneimittels geschluckt wurden, sollte eine Magenspülung erwogen werden. Aktivkohle und Abführmittel können die unerwünschte Resorption des β-Sympathomimetikums günstig beeinflussen.

- Die kardialen Symptome können mit einem kardioselektiven β-Rezeptorenblocker behandelt werden, hierbei ist jedoch ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Bronchospastik bei Patienten mit Asthma bronchiale zu beachten.

- Zur kardialen Überwachung ist EKG-Monitoring angezeigt.

- Im Falle von ausgeprägteren Blutdrucksenkungen ist eine Volumensubstitution (z.B. Plasmaersatzmittel) zu empfehlen.

Es muss mit der Entwicklung einer Hypokaliämie gerechnet werden, so dass entsprechende Kontrollen des Elektrolythaushaltes und ggf. Substitutionen zu empfehlen sind. Zu beachten ist dabei auch eine eventuell vorausgehende Behandlung mit anderen Pharmaka, die eine Hypokaliämie verursachen können.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Salbutamol ist ein direkt wirkendes Sympathomimetikum. Es ist ein überwiegend selektiver β₂-Adrenozeptor-Agonist, der sowohl die glatte als auch die quergestreifte Muskulatur beeinflußt. Die muskulären Wirkungen bestehen u.a. in Relaxation der Bronchial- und Gefäßmuskulatur, des Uterus sowie Tremor der Skelettmuskulatur. Die Relaxation der glatten Muskulatur ist dosisabhängig und soll über Effekte auf das Adenylatcyclase-cAMP-System in der Weise ausgelöst werden, dass sich das Pharmakon über den β-adrenergen Rezeptor an die Zellmembran bindet und hierdurch eine Umwandlung von ATP in cAMP und, vermittelt über Guanosin-bindendes Nukleotid-Protein, eine Aktivierung der Proteinkinase-A bewirkt. Dies wiederum hat eine Vermehrung des Anteils an gebundenem intrazellulärem Calcium durch erhöhte Proteinphosphorylierung zur Folge, so dass das intrazellulär ionisierte Calcium nur vermindert verfügbar ist. Dies inhibiert die Aktin-Myosin-Bindung, so dass ein verminderter Spannungszustand der kontraktilen Elemente zu einer muskulären Relaxation führt.

β₂-Agonisten, wie Salbutamol, haben außerdem einen antiallergischen Effekt über eine Hemmung der Freisetzung bronchokonstriktorischer Mediatoren aus Mastzellen wie Histamin, neutrophile chemotactive factor (NCF) und Prostaglandin D₂ (PGD-2). Diese Effekte sind sowohl durch In-vitro-Studien mit humanen Mastzellen als auch durch In-vivo-Untersuchungen mit Mediatorbestimmungen in Antigen-Provokations-Tests nachgewiesen worden. Ebenso wie bei der β-Adrenozeptor-Wirkung auf die Bronchialmuskulatur wird es bei der Regulierung der Mastzell-Funktion als wahrscheinlich angesehen, dass das cAMP-System als second messenger in Erscheinung tritt.

Als weitere Wirkung auf das Bronchialsystem konnte eine Steigerung der mukoziliären Clearance nachgewiesen werden, wobei Wirkungsmechanismus und klinische Relevanz noch nicht eindeutig geklärt sind.

Eine Stimulation von β₂-Rezeptoren der Gefäßwände durch Salbutamol führt zu einer Vasodilatation vor allem in der Peripherie und infolgedessen zur reflektorischen Steigerung der Herzfrequenz, das Herzschlagvolumen wird hingegen nur wenig beeinflusst. Die Chronotropie von Salbutamol ist erheblich geringer im Vergleich zu β₁-rezeptorstimulierenden Substanzen, wie etwa Isoprenalin. Verschiedene Untersuchungen haben nach Vernebler-Inhalations- sowie parenteraler Anwendung von Salbutamol eine Senkung des diastolischen Blutdrucks gezeigt, während hinsichtlich des systolischen Blutdrucks uneinheitliche Anstiege bzw. Senkungen beobachtet wurden.

Darüber hinaus sind weit gefächerte metabolische Wirkungen von Salbutamol durch eine Erregung von ₂-Rezeptoren nachgewiesen worden. Hierzu zählen Anstiege der Blutkonzentrationen von freien Fettsäuren, Glycerol, Insulin, Laktat und Glukose sowie ein Absinken der Kaliumionenkonzentration. Der hypokaliämische Effekt ist nicht direkt mit dem Anstieg des Insulinspiegels korreliert und soll Folge einer direkten β₂-Rezeptorstimulation sein, deren Wirkung über eine membrangebundene Na⁺-K⁺-ATPase vermittelt werden soll.

Nach Inhalation von Salbutamol tritt die bronchodilatatorische Wirkung nach 5 - 15 Minuten ein, was auf eine lokale Wirkung hindeutet, während zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration ein vergleichsweise geringer therapeutischer Effekt festzustellen ist. Eine maximale Verbesserung der Lungenfunktion wurde in verschiedenen Untersuchungen 1 - 2 Stunden nach der Inhalation gemessen, die Wirkungsdauer wurde mit 3 - 4 Stunden festgestellt.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von 20 Monaten kann die Wirkung von Salbutamol verringert sein oder fehlen.

Untersuchungen hinsichtlich der Möglichkeit eines Wirksamkeitsverlustes (Tachyphylaxie) bei Langzeitanwendung von Salbutamol kamen zu keinem übereinstimmenden Ergebnis.

Im Falle eines Wirksamkeitsverlustes bei längerfristiger Anwendung kann die kombinierte Anwendung mit Glukokortikoiden die verminderte Ansprechbarkeit der β₂-Rezeptoren wieder erhöhen.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Die Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe auch Punkt 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel).

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Hund) mit unterschiedlicher Applikationsart (p.o., p. inhal.) durchgeführt. Daraus ergaben sich keine Hinweise auf toxische Effekte.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Unter Langzeitgaben von sehr hohen Dosen an Ratten kommt es, wie auch bei anderen β-Sympathomimetika, zur Ausbildung von gutartigen Leiomyomen des Mesovariums. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit auf den Menschen jedoch nicht gegeben.

Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein gentoxisches Potential.

d) Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Studien an drei Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen) haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben.

Embryo- bzw. fetotoxische Effekte (verringertes Geburtsgewicht, gesteigerte Mortalitätsrate) wurden bei der Ratte bei Tagesdosen von 50 mg/kg beobachtet. Fertilitätsstörungen bei männlichen oder weiblichen Ratten traten bis zu einer Dosis von 50 mg/kg/Tag nicht auf.

Für den Menschen liegen über eine Anwendung während der Schwangerschaft unzureichende Erfahrungen vor. Tachykardie und Hypoglykämie des Neugeborenen sind bei der Anwendung von Salbutamol als Tokolytikum beschrieben worden.

13.3 Pharmakokinetik

Resorption und Metabolisierung von Salbutamol verlaufen in Lunge und Gastrointestinaltrakt unterschiedlich.

Nach der Inhalationgelangen etwa 10 - 20 % des Wirkstoffes in die tieferen Bronchialwege, während sich der Rest im Mund und oberen Abschnitt des Atemtraktes absetzt und sukzessive verschluckt wird. In verschiedenen Untersuchungen wurde nach inhalativer Anwendung von Salbutamol ein im Vergleich zur peroralen Applikation ähnlicher, jedoch zeitlich verzögerter Plasmaspiegelverlauf sowie ein ähnliches Konzentrationsverhältnis von Salbutamol zu seinen Metaboliten gefunden. Der maximale Plasmaspiegel wird demzufolge nach 3 - 5 Stunden erreicht, und das Verhältnis von freiem Wirkstoff zu Metaboliten beträgt etwa 1 : 4, womit es als sehr wahrscheinlich anzusehen ist, dass die gemessenen Plasmakonzentrationen dem nach Verschlucken resorbierten Wirkstoffanteil entsprechen. Nach Inhalation von Salbutamol mit Hilfe eines Verneblers in drei Dosisstufen von 1,5 mg, 3 mg und 7,5 mg wurden mittlere maximale Plasmaspiegel von jeweils 0,2 ng/ml, 1,1 ng/ml und 2,5 ng/ml gemessen. Der Wirkungseintritt sowie der maximale therapeutische Effekt erscheinen nach inhalativer Anwendung im Vergleich zur peroralen Gabe erheblich rascher (Wirkungseintritt 5 - 15 Minuten nach der Inhalation), dabei zeigt der Plasmaspiegel keine Korrelation mit der pharmakodynamischen Zeitwirkungskurve.

Salbutamol wird nach oralerVerabreichung gut (zu ca. 85 %) resorbiert, zwischen 58 und 78 % der Substanz werden innerhalb von 24 Stunden und 65 - 84 % innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die Substanz wird zu einem erheblichen Teil präsystemisch in der Darmwand sowie in der Leber metabolisiert. Im Gegensatz z.B. zu Isoprenalin ist Salbutamol kein Substrat für die Catechol-O-Methyltransferase und Monoamin-Oxidase. Die Metabolisierung erfolgt hingegen im Wesentlichen über eine Sulfat-Konjugation, als Hauptmetabolit wurde ein 4'-O-Sulfatester identifiziert, der wahrscheinlich in der Darmmukosa gebildet wird und pharmakologisch inaktiv ist.

Nach Verabreichung von Salbutamol-Tabletten bei Erwachsenen konnte Salbutamol bereits nach 30 Minuten im Serum nachgewiesen werden, die maximale Plasmakonzentration wurde nach 2 - 3 Stunden festgestellt. Dabei betrug die Ratio von freiem Salbutamol zu Metabolit 1 : 5. Es wurde über maximale Plasmakonzentrationen nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg Salbutamol von 10 - 16,9 ng/ml berichtet, die Plasmahalbwertszeit wurde zwischen 2,7 und 5 Stunden bestimmt.

Die Proteinbindung beträgt etwa 10 %, das spezifische scheinbare Verteilungsvolumen 3,4 +0,6 l/kg. In einer späteren Studie wurde ein mittleres scheinbares Verteilungsvolumen von 156 l ermittelt. Dieses hohe Verteilungsvolumen ist durch eine extensive Verteilung in die Gewebe zu erklären, die durch tierexperimentelle Untersuchungen erhärtet wurde.

Die totale Plasmaclearance nach i.v. Infusion wurde mit 6,6 - 7,7 ml/min/kg bestimmt. Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil über die Nieren, wobei das Verhältnis von freiem Salbutamol zu Metaboliten von der Art der Anwendung abhängig ist. Nach oraler Gabe finden sich dabei vorwiegend die metabolisierte (55 % als Sulfatester), nach i.v. Gabe die nicht-metabolisierte Form. Nach einer Pulver-Inhalation im empfohlenen Dosisbereich folgt das Exkretionsmuster dem nach oraler Gabe, während nach Inhalation höherer Dosen die Ausscheidung eines relativ höheren Anteils der unveränderten Substanz eine größere pulmonale Resorption widerspiegelt.

Die Plazentagängigkeit von Salbutamol wurde in vitro ebenso wie in vivo nachgewiesen.

13.4 Therapeutische Äquivalenzpüfung

Eine im Jahr 1988 durchgeführte Untersuchung zur therapeutischen Äquivalenz an 29 Patienten mit reversiblen obstruktiven Atemwegserkrankungen ergab nach Inhalation von einer Dosis, die je 1,25 mg Salbutamol entsprach, im Vergleich zum Referenzpräparat:

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Lungenfunktionsparameter Broncho Inhalat Vergleichspräparat

[Einheit]:

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FEV₁[l]* 2,08 (± 0,62) 2,38 (± 0,61)

vor Inhalation

FEV₁[l]* 2,56 (± 0,60) 2,89 (± 0,72)

5 min nach Inhalation

FEV₁[l]* 2,62 (± 0,62) 2,97 (± 0,73)

20 min nach Inhalation

FEV₁[l]* 2,68 (± 0,62) 2,97 (± 0,71)

60 min nach Inhalation

FEV₁[l]* 2,44 (± 0,63) 2,80 (± 0,74)

240 min nach Inhalation

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*Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

14. Sonstige Hinweise

Schwangerschaft und Stillzeit

Salbutamol passiert die Plazentaschranke.

Obwohl bisher keine teratogenen Wirkungen beim Menschen bekannt sind, sollte Salbutamol in der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Schwangerschaftdrittels, nur nach besonders kritischer Indikationsstellung angewandt werden.

Es ist unbekannt, ob Salbutamol unerwünschte Wirkungen auf das Neugeborene hat. Da Salbutamol in die Muttermilch übergeht, wird die Anwendung in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung empfohlen.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Nach Anbruch kann die Lösung in der gut verschlossenen Originalflasche drei Monate lang aufbewahrt werden. Danach nicht mehr verwenden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 25 °C aufbewahren.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Packung mit 15 ml Lösung für einen Vernebler (N1)

Packung mit 3 x 15 ml Lösung für einen Vernebler (N2)

Packung mit 6 x 15 ml Lösung für einen Vernebler (N3)

Klinikpackung mit 10 x 15 ml Lösung für einen Vernebler

18. Stand der Information

August 2005

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Astellas Pharma GmbH

Postfach 80 06 28

81606 München

Tel.: (089) 45 44 01

Fax: (089) 45 44 13 29

E-Mail: info@de.astellas.com

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