Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Bupensan 4 mg Sublingualtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 4,32 mg Buprenorphinhydrochlorid entsprechend 4 mg Buprenorphin.

Sonstiger Bestandteil: Lactose 91,086 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Sublingualtablette

Weiße, ovale, flache Tabletten mit abgeschrägten Seitenkanten und einer Bruchrille auf beiden Seiten.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Sublinguale Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen umfassender, angemessen überwachter medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen.

Bupensan ist zur Behandlung von Erwachsenen über 18 Jahren bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Patienten benötigen eine sorgfältige Überwachung und Unterstützung.

Die Behandlung darf nur von einem Arzt durchgeführt werden, der eine umfassende Betreuung und Überwachung von Drogenabhängigen sicherstellen kann.

Bei Behandlungsbeginn ist eine mindestens einmal wöchentliche Überwachung der Patienten notwendig.

Zur Verminderung des Missbrauchsrisikos wird empfohlen, die Einnahme des Arzneimittels täglich in der Arztpraxis/Apotheke unter Aufsicht vorzunehmen. Von der täglichen Einnahme in der Arztpraxis /Apotheke sollte nur in begründeten Ausnahmefällen (z.B. Arbeit) abgewichen werden.

Anfangsdosierung:

Die Initialdosis beträgt 0,8 mg bis 4 mg Buprenorphin täglich als Einzeldosis.

Falls eine Initialdosis unter 2 mg erforderlich ist, sollte ein anderes Buprenorphin-Präparat für diese Dosierung angewendet werden, da Bupensan nur in den Stärken 2 mg, 4 mg und 8 mg erhältlich ist.

Zu Beginn der Behandlung sollte die Buprenorphin-Dosis mindestens 4 Stunden nach der letzten Opioidanwendung, oder wenn erste Entzugserscheinungen auftreten, eingenommen werden.

Vor der Bupensan-Therapie sollte die Methadondosis auf ein Maximum von 30 mg/Tag reduziert werden. Bupensan kann bei Patienten mit Methadonabhängigkeit Entzugssymptome auslösen.

Die Umstellung der Substitutionsbehandlung von Methadon auf ein anderes Substitutionsmittel sollte grundsätzlich vom Arzt, der die neue Behandlung beginnt, mit dem Arzt, der bisher die Substitutionsbehandlung durchgeführt hat, abgesprochen und die Weiterbehandlung festgelegt werden.

Dosisanpassung und Erhaltungsdosis:

Die Buprenorphin-Dosis sollte allmählich, je nach dem klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten, erhöht werden. Sie darf eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten. Eine tägliche Abgabe der Einzeldosis wird empfohlen.

Dosisreduktion und Beenden der Therapie:

Wenn sich eine zufriedenstellende Periode der Stabilisierung eingestellt hat, kann die Dosis mit Zustimmung des Patienten und unter enger Überwachung schrittweise reduziert werden, bis die Therapie ganz abgesetzt werden kann. Die zur Verfügung stehenden Dosierungsstärken von 2 mg, 4 mg und 8 mg ermöglichen eine schrittweise Reduzierung der Dosis. Falls ein langsames Ausschleichen in kleineren Schritten erforderlich erscheint, sollten andere Buprenorphin Sublingualtabletten in geringeren Stärken verwendet werden.

Nach Beendigung der Buprenorphin-Therapie sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Substitutionsmittel sind grundsätzlich auf einem BtM-Rezept mit dem Vermerk dass sie zur Substitutionstherapie und, falls zutreffend, zur täglichen Einnahme in der Arztpraxis / Apotheke bestimmt sind, zu verschreiben.

Eine Dosisänderung sollte vom weiterbehandelnden Arzt nur nach Rücksprache mit dem einstellenden Arzt durchgeführt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin ist nicht bekannt. Da der Wirkstoff extensiv metabolisiert wird, sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Leberinsuffizienz höhere Plasmaspiegel zu erwarten. Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei Patienten mit Leberinsuffizienz verändert sein kann, werden für Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz niedrigere Anfangsdosierungen sowie eine sorgfältige Dosistitration empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CL_CR<30 ml/min) wird Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Jugendliche

Bupensan wird für die Anwendung bei Jugendlichen (unter 18 Jahren) nicht empfohlen, da nur unzureichende Erfahrungen in der Behandlung dieser Patienten vorliegen.

Art der Anwendung

Die Anwendung erfolgt sublingual. Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die sublinguale Anwendung die einzig wirksame und sichere Art der Anwendung für dieses Arzneimittel ist.

Die Tablette muss unter der Zunge behalten werden, bis sie sich aufgelöst hat (normalerweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten).

Die Tabletten dürfen nicht aufgelöst und injiziert werden, da dies zu schweren Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf (Atemdepression, schwere Leberschäden) und zu schweren lokalen Reaktionen, manchmal septischer Art, führen kann.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegenüber Buprenorphin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (auch innerhalb der letzten 2 Wochen).

• Schwere respiratorische Insuffizienz.

• Schwere Leberinsuffizienz.

• Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Bupensan wird nur zur Behandlung von Opioidabhängigkeit empfohlen.

Der behandelnde Arzt muss besonders zu Beginn der Behandlung das Risiko von Missbrauch und nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch durch den Patienten (z.B. intravenöse Anwendung) bedenken.

Verbreitung

Der Begriff Verbreitung bezieht sich auf die Einführung von sublingualem Buprenorphin auf dem illegalen Markt, entweder durch Patienten oder durch Personen, die das Arzneimittel durch Diebstahl von Patienten oder aus Apotheken erlangt haben. Diese Verbreitung kann zu neuen Abhängigen führen, die Buprenorphin als Primärdroge anwenden. Dabei besteht das Risiko von Überdosierung, Verbreitung von Virusinfektionen auf dem Blutweg, Atemdepression und Leberschäden.

Bei einer Abhängigkeitsdauer kürzer als ein Jahr sowie bei Personen unter dem 20. Lebensjahr, ist die Indikation zur Substitutionsbehandlung besonders sorgfältig zu stellen.

Eine Substitutionsbehandlung darf nur begonnen werden, wenn der/die Patient/-in über die Behandlungsbedingungen aufgeklärt wurde und sich nachweislich schriftlich damit einverstanden erklärt hat. Vor Behandlungsbeginn muss die Opiatabhängigkeit durch ein positives Urin-Screening auf Opiate bestätigt sein.

Bei Einleitung einer Therapie mit Buprenorphin sollte sich der Arzt bewusst sein, dass Buprenorphin ein partiell agonistisches Wirkprofil besitzt. Buprenorphin bindet an µ- und k-Opiat-Rezeptoren und kann bei opioidabhängigen Patienten Entzugssymptome hervorrufen.

Der Behandlungserfolg hängt ab von der verschriebenen Dosis und den kombinierten medizinischen, psychotherapeutischen, sozialen und erzieherischen Maßnahmen bei der Überwachung des Patienten.

Es wird empfohlen Bupensan Sublingualtabletten nur für einen kurzen Zeitraum zu verordnen. Dies erleichtert eine Dosisanpassung, verbessert die Compliance und reduziert das Risiko eines Missbrauchs (besonders die intravenöse Anwendung).

Während der Substitutionsbehandlung sind regelmäßig Urinkontrollen (Urinabgabe unter Aufsicht) auf Opiate (auch quantitativ), Barbiturate, Methaqualon und Benzodiazepine, ggf. auf Kokain und Amphetamine und deren Metabolite zu veranlassen. Der/die Patientin sollte auf Einstichstellen untersucht werden.

Auch während der Substitutionsbehandlung können Patienten eine Schmerzsymptomatik aufweisen. Nach der Verifizierung des somatischen Korrelates bedarf es einer zusätzlichen analgetischen Medikation durch Spezialeinrichtungen.

Das Absetzen der Behandlung kann zu einem Entzugssyndrom führen, das verzögert auftreten kann.

Atemdepression: Über einige Todesfälle aufgrund von Atemdepression ist berichtet worden, insbesondere bei kombinierter Anwendung mit Benzodiazepinen und Alkohol (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht bestimmungsgemäß angewendet wurde (z.B. parenterale Anwendung).

Hepatitis, hepatische Ereignisse: Schwerwiegende Fälle von akuten Leberschäden wurden im Zusammenhang mit einem Missbrauch (speziell intravenöse Anwendung) des Arzneimittels berichtet. Diese Leberschäden wurden hauptsächlich nach hohen Dosen beobachtet und könnten ihre Ursache in einer mitochondrialen Toxizität haben. Bereits bestehende oder erworbene Mitochondrienschäden [genetische Erkrankungen, Virusinfektionen (insbesondere chronische Hepatitis C), Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige Gabe von Mitochondrientoxinen (z. B. Acetylsalicylsäure, Isoniazid, Valproinsäure, Amiodaron, antiretrovirale Nukleosid-Analoga)] könnten das Auftreten von Leberschäden fördern. Diese Co-Faktoren müssen vor der Verordnung und während der Behandlung mit Buprenorphin berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende physiologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Abhängig vom Befund kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, möglichst so, dass ein Entzugssyndrom oder die Rückkehr zur Drogenabhängigkeit vermieden wird. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Dieses Arzneimittel kann Opioid-Entzugssymptome auslösen, wenn es an Drogenabhängige weniger als 4 Stunden nach dem letzten Konsum von Heroin oder anderen kurz wirksamen Opioiden verabreicht wird oder innerhalb von weniger als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis (siehe Abschnitt 4.2).

Umgekehrt können Entzugssymptome auch bei suboptimaler Dosierung auftreten.

Bupensan kann zu Benommenheit führen, die durch andere zentral wirkende Mittel, wie z. B. Alkohol, Tranquilizer, Sedativa und Schlafmittel, verstärkt werden kann (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel kann eine orthostatische Hypotonie verursachen

Sowohl Tierstudien als auch klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass Buprenorphin ein Abhängigkeitspotential hat, das allerdings geringer als bei Morphin ist. Eine bestehende Opiatabhängigkeit kann durch Substitutionsbehandlung nicht rückgängig gemacht werden.

Daher ist es wichtig, den Empfehlungen zur Therapieeinleitung, Dosisanpassung und Überwachung des Patienten zu folgen (siehe Abschnitt 4.2).

Sportler sollten sich bewusst sein, dass es durch die Anwendung dieses Arzneimittels zu positiven „Dopingtests“ kommen kann.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit

• Kopfverletzungen und erhöhtem intrakraniellen Druck

• Krampferkrankungen

• Hypotonie

• Prostatahypertrophie und Harnleiterstenose

• Asthma oder respiratorischer Insuffizienz (Fälle von Atemdepression sind unter Buprenorphin aufgetreten)

• Niereninsuffizienz (30% der verabreichten Dosis werden über die Nieren eliminiert; daher kann die renale Ausscheidung verzögert sein).

• Leberinsuffizienz (der Metabolismus von Buprenorphin in der Leber kann verändert sein).

Da CYP3A4 – Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5) die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin erhöhen können, sollte bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit CYP3A4 – Inhibitoren erhalten, die Dosis besonders sorgfältig titriert werden. Bei diesen Patienten kann eine geringere Dosis ausreichend sein.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer: Bei Gabe von MAO-Hemmern innerhalb der letzten 14 Tage vor Gabe des Opioids Pethidin sind lebensbedrohliche Wechselwirkungen beobachtet worden, die das Zentralnervensystem (Atmungs- und Kreislauffunktionen) betrafen. Ähnliche Wechselwirkungen sind auch mit Buprenorphin nicht auszuschließen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlene Kombinationen

Alkohol: Alkohol verstärkt die sedative Wirkung von Buprenorphin, was das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen gefährlich macht. Bupensan sollte nicht zusammen mit alkoholischen Getränken oder alkoholhältigen Arzneimitteln angewendet werden.

Todesfälle durch Überdosierung nach gleichzeitiger Einnahme von Buprenorphin, Benzodiazepinen und Alkohol wurden berichtet.

Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen

Die Kombination mit Benzodiazepinen kann eine zentral bedingte Atemdepression verstärken, mit dem Risiko eines Atemstillstandes und dem Tod des Patienten. Daher muss die Dosis verringert werden bzw. muss die Kombination bei Patienten mit Missbrauchsrisiko vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere zentral dämpfende Arzneimittel: Andere Opioid-Derivate (Analgetika und Antitussiva wie Methadon, Dextropropoxyphen, Codein, Dextromethorphan und Noscapin), bestimmte Antidepressiva, sedierende H1-Rezeptor-Antagonisten, Barbiturate, Anxiolytika (andere als Benzodiazepine), Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen. Diese Kombinationen verstärken die zentral dämpfenden Effekte.

Die Wirkung von reinen Opioid-Agonisten wie Morphin und verwandten Analgetika kann aufgrund der antagonistischen Wirkungen von Buprenorphin verringert sein.

Phenprocoumon: Eine mögliche Wechselwirkung zwischen injiziertem Buprenorphin und Phenprocoumon mit Purpura als Folge, wurde berichtet.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Buprenorphin

Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6:

Buprenorphin wird über CYP3A4 metabolisiert. In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte C_max- und AUC-Werte für Buprenorphin (ungefähr 70 % bzw. 50 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen.

Die gemeinsame Anwendung von Buprenorphin mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Azol- Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol, Erythromycin, Gestoden, Troleandomycin, HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) können zu deutlich erhöhten Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und Norbuprenorphin führen. Die Kombination sollte daher vermieden oder engmaschig überwacht werden, da eine Dosisreduktion notwendig sein kann.

Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4-Induktoren wurde nicht untersucht. Daher wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin erhalten, engmaschig zu überwachen, wenn sie gleichzeitig mit Enzym-Induktoren (wie z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) behandelt werden.

Wirkungen von Buprenorphin auf andere Arzneimittel

Es hat sich gezeigt, dass Buprenorphin in vitro ein Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 ist. Das Risiko einer Hemmung scheint bei therapeutischen Konzentrationen gering zu sein, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Kombination von Buprenorphin mit Arzneimitteln, welche CYP2D6- oder CYP3A4-Substrate sind, können die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel ansteigen und dosisabhängige Nebenwirkungen können auftreten. CYP2C19 wird in vitro nicht gehemmt. Die Wirkung auf andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme wurde nicht untersucht.

Nennenswerte Wechselwirkungen mit Kokain, das von Drogenabhängigen sehr häufig gemeinsam mit Opioden verwendet wird, wurden bisher nicht beobachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Buprenorphin G.L bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Gegen Ende der Schwangerschaft können hohe Dosen auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine längerfristige Anwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu einem Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen. Daher wird die Anwendung von Buprenorphin während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Buprenorphin und seine Metabolite werden beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Buprenorphin die Milchproduktion hemmt.

Daher sollte während der Behandlung mit Bupensan nicht gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Buprenorphin auf die Fertilität beim Menschen vor. Studien an Ratten haben keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3)