Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bupivacainhydrochlorid Accord 2,5 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 2,5 mg Bupivacainhydrochlorid (als Bupivacainhydrochlorid 1 H₂O). 5 ml Injektionslösung enthalten 12,5 mg Bupivacainhydrochlorid (als Bupivacainhydrochlorid 1 H2O).

10 ml Injektionslösung enthalten 25 mg Bupivacainhydrochlorid (als Bupivacainhydrochlorid 1 H2O).

20 ml Injektionslösung enthalten 50 mg Bupivacainhydrochlorid (als Bupivacainhydrochlorid 1 H2O).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 ml Injektionslösung enthält 0,15 mmol (3,4 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose oder fast farblose Lösung.

Der pH-Wert der Lösung beträgt 4,0 bis 6,5.

Die Osmolalität der Lösung beträgt 270 bis 320 mOsmol/kg H₂O.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bupivacain wird angewendet:

•    zur Anästhesie bei chirurgischen Eingriffen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren

•    zur akuten Schmerzbehandlung bei Erwachsenen, Kleinkindern und Kindern ab 1 Jahr

Bupivacain wird zur länger anhaltenden lokalen Betäubung durch perkutane Infiltration, intraartikuläre Blockade, periphere Nervenblockade und zentrale Nervenblockade (kaudal oder epidural) angewendet. Bupivacain wird auch zur Schmerzlinderung während der Entbindung angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die folgende Tabelle gibt Richtlinien für die Dosierung bei häufig verwendeten Techniken bei durchschnittlichen Erwachsenen. Angegeben sind jeweils die durchschnittlich erwarteten erforderlichen Dosisbereiche. Faktoren, die bei den spezifischen Blockadetechniken eine Rolle spielen, sowie die individuellen Patientenerfordernisse sind Standard-Referenzwerken zu entnehmen.

Hinweis: Wenn eine länger anhaltende Blockade durch Dauerinfusion oder wiederholte Bolusgaben erforderlich ist, ist das Risiko von toxischen Plasmakonzentrationen oder lokalen Nervenschädigungen zu berücksichtigen.

Die Erfahrung des Arztes und seine Kenntnis des physischen Allgemeinzustands des Patienten sind bei der Berechnung der erforderlichen Dosis wichtig. Es ist die niedrigst mögliche Dosis anzuwenden, die zur Erreichung einer ausreichenden Anästhesie erforderlich ist. Wirkungseintritt und -dauer können individuell variieren.

Tabelle 1 Dosisempfehlungen bei Erwachsenen

	Konzentration mg/ml	Volumen ml	Dosis mg	Wirkungs eintritt Minuten	Wirkungs dauer (Stunden)71
CHIRURGISCHE ANÄSTHESIE
Thorakale Epiduralanästhesie1-1
Chirurgische Eingriffe	2,5	5-15	12,5-37,5	10-15	1,5-2
Kaudale Periduralanästhesie1-1
	2,5	20-30	50-75	20-30	1-2
Feldblockanästhesie
(z.B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration)	2,5	<60	<150	1-3	3-4

AKUTE SCHMERZBEHANDLUNG	Konzentration mg/ml	Volumen ml	Dosis mg	Wirkungs eintritt Minuten	Wirkungs dauer (Stunden) 7)
Lumbale Epiduralanästhesie
Intermittierende Injektionen 3)	2,5	6-15;	15-37,5;	2-5	1-2
(z.B. postoperative Schmerzlinderung)		Mindestabstand 30 Minuten	Mindestabstand 30 Minuten
Lumbale Epiduralanästhesie
Kontinuierliche Infusion 4)	1,25	10-15/h	12,5-18,8/h	-	-
	2,5	5-7,5/h	12,5-18,8/h	-	-

Lumbale Epiduralanästhesie
Kontinuierliche Infusion, Wehenschmerzbehandlung 4)	1,25	5-10/h	6,25-12,5/h	-	-
Thorakale Epiduralanästhesie
Kontinuierliche Infusion 4)	1,25	5-10/h	6,3-12,5/h	-	-
	2,5	4-7,5/h	10-18,8/h	-	-
Intraartikuläre Blockade 6)
(z.B. Einzelinjektion nach Kniearthroskopie)	2,5	<40	<1005)	5-10	2-4 h nach Auswaschung
Feldblockanästhesie
(z.B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration)	2,5	<60	<150	1-3	3-4

1) Dosis einschließlich Testdosis

3)    Insgesamt <400 mg/24 h.

4)    Diese Lösung wird häufig in Kombination mit einem geeigneten Opioid für die epidurale Anwendung zur Schmerzbehandlung angewendet. Insgesamt <400 mg/24 h.

5)    Wenn bei dem gleichen Patienten mittels einer anderen Technik zusätzlich Bupivacain angewendet wird, darf die Gesamtdosis 150 mg nicht überschreiten.

6)    Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die postoperativ intraartikuläre Dauerinfusionen von Lokalanästhetika erhielten, über Chondrolyse berichtet. Bupivacain ist für diese Indikation nicht zugelassen (siehe auch Abschnitt 4.4).

7)    Bupivacain ohne Adrenalin.

Die chirurgische Anästhesie (z.B. epidurale Anwendung) erfordert allgemein die Anwendung höherer Konzentrationen und Dosen. Wenn eine weniger intensive Blockade erforderlich ist (z.B. zur Linderung von Wehenschmerzen), ist eine niedrigere Konzentration angezeigt. Das Volumen des angewendeten Arzneimittels bestimmt die Ausdehnung der Anästhesie.

Um eine intravasale Injektion zu vermeiden, ist die Aspiration vor und während der Anwendung der Hauptdosis zu wiederholen. Diese muss langsam oder in ansteigenden Dosen mit einer Geschwindigkeit von 25-50 mg/min injiziert werden. Dabei sind die Vitalfunktionen des Patienten engmaschig zu überwachen und es muss ein ständiger verbaler Kontakt mit dem Patienten gehalten werden. Eine versehentliche intravasale Injektion ist an einem vorübergehendem Anstieg der Herzfrequenz und eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion an den Anzeichen einer Spinalblockade zu erkennen. Bei Auftreten von toxischen Symptomen muss die Injektion sofort abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8.)

Bisherige Erfahrungen zeigen, dass eine Anwendung von 400 mg über 24 Stunden von durchschnittlichen Erwachsenen gut vertragen wird.

Kinder und Jugendliche von 1 bis 12 Jahren

Regionalanästhetische Verfahren bei Kindern und Jugendlichen müssen von Ärzten durchgeführt werden, die über die entsprechenden Kenntnisse verfügen und mit dieser Patientengruppe und der Technik vertraut sind.

Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen sind als Richtlinie für die Anwendung bei Kindern zu betrachten. Individuelle Schwankungen können auftreten. Bei übergewichtigen Kindern ist oft eine stufenweise Dosisreduzierung notwendig; die Dosierung muss anhand des idealen Körpergewichts bestimmt werden. Faktoren, die bei den spezifischen Blockadetechniken eine Rolle spielen, sowie die individuellen Patientenerfordernisse sind Standard-Referenzwerken zu entnehmen.

Es ist die niedrigst mögliche Dosis anzuwenden, die zur Erreichung einer ausreichenden Schmerzlinderung erforderlich ist.

Tabelle 2 Dosisempfehlungen bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren

	Konzentration mg/ml	Volumen ml/kg	Dosis mg/kg	Wirkungs eintritt Minuten	Wirkungs dauer (Stunden)
AKUTE SCHMERZBEHANDLUNG (peri- und postoperativ)
Kaudale Epiduralanästhesie	2,5	0,6-0,8	1,5-2	20-30	2-6
Lumbale Epiduralanästhesie	2,5	0,6-0,8	1,5-2	20-30	2-6
Thorakale Epiduralanästhesie a)	2,5	0,6-0,8	1,5-2	20-30	2-6
Feldblockanästhesie (z.B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration)	2,5		0,5-2,0
	5,0		0,5-2,0
Periphere Nervenblockade (z.B. N. ilioinguinalis und N. iliohypogastricus)	2,5		0,5-2,0	b)
	5,0		0,5-2,0	b)

a)    Bei der thorakalen Epiduralanästhesie muss die Dosis schrittweise erhöht werden, bis der gewünschte Grad der Anästhesie erreicht ist.

b)    Einsetzen und Dauer der peripheren Nervenblockade hängen von der Art der Blockade und der angewendeten Dosis ab.

Bei Kindern ist die Dosis anhand des Gewichts (bis zu 2 mg/kg) zu berechnen.

Um eine intravasale Injektion zu vermeiden, muss die Aspiration vor und während der Anwendung der Hauptdosis wiederholt werden. Diese muss, insbesondere bei der lumbalen und thorakalen Epiduralanästhesie, langsam in ansteigenden Dosen injiziert werden. Dabei müssen die Vitalfunktionen des Patienten kontinuierlich und genau überwacht werden.

Eine peritonsilläre Infiltration wurde bei Kindern über 2 Jahren mit Bupivacain 2,5 mg/ml in einer Dosierung von 7,5-12,5 mg pro Tonsille durchgeführt.

Ilioinguinal-iliohypogastrische Blockaden wurden bei Kindern im Alter von 1 Jahr oder älter mit Bupivacain 2,5 mg/ml mit einer Dosis von 0,1-0,5 ml/kg, entsprechend 0,25-1,25 mg/kg, durchgeführt. Kinder im Alter von 5 Jahren oder älter erhielten Bupivacain 5 mg/ml in einer Dosis von 1,25-2 mg/kg.

Für Blockaden am Penis wurde Bupivacain 5 mg/ml in Gesamtdosen von 0,2-0,5 ml/kg, entsprechend 1-2,5 mg/kg, angewendet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bupivacainhydrochlorid Accord mit und ohne Adrenalin wurde bei Kindern unter 1 Jahr nicht untersucht. Es liegen nur begrenzte Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer intermittierenden epiduralen Bolus-Injektion oder einer kontinuierlichen Infusion wurden nicht untersucht. Es liegen nur begrenzte Daten vor.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Lokalanästhetika vom Amidtyp oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Intravenöse Regionalanästhesie (Bier-Block)

-    Parazervikalblockade bei der Geburt

-    Die Injektion von adrenalinhaltigen Bupivacainlösungen in den Bereich von Endarterien (z.B. Peniswurzel, Oberst-Block) kann ischämische Gewebenekrosen verursachen.

Bei der Epiduralanästhesie gelten unabhängig vom angewendeten Lokalanästhetikum folgende zusätzliche Kontraindikationen:

-    akute Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Meningitis, Poliomyelitis, intrakranielle Blutungen, subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks aufgrund von perniziöser Anämie und Hirn- und Rückenmarktumoren

-    Rückenmarktuberkulose

-    pyogene Hautinfektion an oder in der Nähe der Stelle der Lumbalpunktion

-    kardiogener oder hypovolämischer Schock

-    Gerinnungsstörungen oder laufende Antikoagulationstherapie

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Anwendung von Bupivacain zur Epiduralanästhesie oder peripheren Nervenblockade wurde über Fälle von Herzstillstand berichtet, bei denen die Reanimation schwierig war und längere Reanimationsmaßnahmen notwendig waren, bis der Patient ansprach. In einigen Fällen schlug die Reanimation trotz einer scheinbar angemessenen Vorbereitung und korrekten Durchführung fehl.

Wie alle Lokalanästhetika kann auch Bupivacain akute toxische Effekte auf das zentrale Nervensystem und das kardiovaskuläre System verursachen, wenn es für lokale Anästhesieverfahren eingesetzt wird, die zu hohen Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut führen. Dies ist besonders nach einer versehentlichen intravasalen Anwendung oder bei Injektion in Gebiete mit hoher Gefäßdichte der Fall. In Zusammenhang mit hohen systemischen Konzentrationen von Bupivacain wurde über ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern, plötzlichen kardiovaskulären Kollaps und Tod berichtet.

Bei der lokalen wie bei der allgemeinen Anästhesie muss stets die entsprechende Ausrüstung zur Reanimation bereitstehen. Der verantwortliche Arzt muss die notwendigen Vorkehrungen zur Vermeidung einer intravasalen Injektion treffen (siehe Abschnitt 4.2).

Vor jeder Art von Nervenblockade muss ein intravenöser Zugang für eventuelle Reanimationsmaßnahmen gelegt werden. Der Arzt muss in dem durchzuführenden Verfahren angemessen geschult und mit der Diagnose und der Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen vertraut sein (siehe Abschnitte 4.9 und 4.8).

Bei der Blockade großer peripherer Nerven kann die Anwendung großer Volumina von Lokalanästhetika in stark vaskularisierte Gebiete, oftmals in der Nähe von großen Gefäßen, erforderlich sein. Dabei besteht ein erhöhtes Risiko einer intravasalen Injektion und/oder systemischen Resorption. Dies kann zu hohen Plasmakonzentrationen führen.

Eine Überdosierung oder versehentliche intravenöse Injektion kann zu toxischen Reaktionen führen.

Die Injektion wiederholter Dosen von Bupivacainhydrochlorid kann durch die langsame Akkumulation des Wirkstoffs zu signifikant erhöhten Konzentrationen im Blut führen. Die Verträglichkeit ist vom Zustand des Patienten abhängig.

Wenngleich eine Regionalanästhesie oft die geeignetste Anästhesietechnik ist, ist bei manchen Patienten besondere Vorsicht geboten, um das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen zu reduzieren:

•    Bei älteren Patienten und Patienten in schlechtem Allgemeinzustand - bei diesen Patienten muss die Dosis entsprechend dem Allgemeinzustand reduziert werden

•    Bei Patienten mit partiellem oder komplettem Herzblock, da Lokalanästhetika die Erregungsleitung im Myokard unterdrücken können

•    Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder schwerer Nierenfunktionsstörung

•    Bei Patientinnen im späten Stadium der Schwangerschaft

•    Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron) behandelt werden, müssen genau beobachtet und per EKG überwacht werden, da sich die kardialen Effekte addieren können.

Patienten mit einer Allergie gegen Lokalanästhetika vom Estertyp (Procain, Tetracain, Benzocain etc.) zeigten keine Kreuzsensibilität für Wirkstoffe vom Amidtyp wie Bupivacain.

Bestimmte lokalanästhetische Verfahren können unabhängig vom angewendeten Lokalanästhetikum mit schweren Nebenwirkungen einhergehen.

•    Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzkreislauffunktion dürfen Lokalanästhetika nur mit Vorsicht zur Epiduralanästhesie angewendet werden. Solche Patienten können funktionale Änderungen, die durch die Verlängerung der (atrioventrikulären) AV-Überleitung durch diese Arzneimittel entstehen, möglicherweise schlechter kompensieren.

•    Die durch eine zentrale Nervenblockade hervorgerufenen physiologischen Effekte sind bei Vorliegen einer Hypotonie besonders stark ausgeprägt. Bei Patienten mit einer Hypovolämie jeglicher Ursache kann es während einer Epiduralanästhesie zu einer plötzlichen und schweren Hypotonie kommen. Daher muss bei Patienten mit unbehandelter Hypovolämie oder einem signifikant beeinträchtigten venösen Rückfluss eine Epiduralanästhesie vermieden oder mit entsprechender Vorsicht angewendet werden.

•    Retrobulbäre Injektionen können in sehr seltenen Fällen in den kranialen Subarachnoidalraum gelangen und zu zeitweiliger Erblindung, zu kardiovaskulärem Kollaps, Apnoe, Krampfanfällen etc. führen.

•    Bei retro- und peribulbären Injektionen von Lokalanästhetika besteht ein geringes Risiko einer andauernden Fehlfunktion des Augenmuskels. Zu den Hauptursachen gehören Verletzungen und/oder lokale toxische Effekte an Muskeln und/oder Nerven. Der Schweregrad solcher Gewebereaktionen ist abhängig vom Ausmaß der Verletzung, von der Konzentration des Lokalanästhetikums und von der Einwirkzeit des Lokalanästhetikums auf das Gewebe. Aus diesem Grund muss, wie bei allen Lokalanästhetika, die niedrigste wirksame Konzentration und Dosis des Lokalanästhetikums angewendet werden.

•    Vasokonstriktoren können Gewebereaktionen verstärken und dürfen daher nur angewendet werden, wenn sie indiziert sind.

•    Die Injektion kleiner Dosen eines Lokalanästhetikums im Kopf- und Halsbereich, einschließlich retrobulbärer, dentaler und Ganglion-Stellatum-Blockaden, kann bei einer unbeabsichtigten intraarteriellen Injektion eine systemische Toxizität verursachen.

•    Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die postoperativ intraartikuläre Dauerinfusionen von Lokalanästhetika erhielten, über Chondrolyse berichtet. Die Mehrzahl der berichteten Fälle betraf das Schultergelenk. Aufgrund zahlreicher Einflussfaktoren und von widersprüchlichen Angaben in der Fachliteratur zum Wirkmechanismus konnte kein kausaler Zusammenhang hergestellt werden.

Bei Anwendung von Bupivacain als intraartikuläre Injektion ist Vorsicht geboten, wenn Verdacht auf ein kürzliches größeres intraartikuläres Trauma besteht oder wenn eine größere raue Oberfläche innerhalb des Gelenkes besteht, die durch das chirurgische Verfahren entstanden ist. Dies kann die Resorption beschleunigen und zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Eine Epiduralanästhesie mit jedem Lokalanästhetikum kann zu Hypotonie und Bradykardie führen. Diese Erscheinungen müssen antizipiert und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Dies kann eine Vorabgabe von kristalloiden oder kolloiden Lösungen einschließen. Eine auftretende Hypotonie ist mit einem Vasopressor wie Ephedrin 10-15 mg intravenös zu behandeln. Eine schwere Hypotonie kann durch Hypovolämie infolge einer Blutung oder Dehydratation entstehen oder auch durch einen aortokavalen Verschluss bei Patienten mit massivem Aszites, großen abdominellen Tumoren oder fortgeschrittener Schwangerschaft. Bei Patienten mit kardialer Dekompensation ist eine ausgeprägte Hypotonie zu vermeiden.

Bei Patienten mit einer Hypovolämie jeglicher Ursache kann es während einer Epiduralanästhesie zu einer plötzlichen und schweren Hypotonie kommen.

Eine Epiduralanästhesie kann eine interkostale Paralyse verursachen; bei Patienten mit Pleuraerguss können Atembeschwerden auftreten. Eine Sepsis in der postoperativen Phase kann das Risiko für die Entstehung intraspinaler Abszesse erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bupivacainhydrochlorid wurde bei Kindern unter 1 Jahr nicht untersucht. Es liegen nur begrenzt Daten vor.

Die Anwendung von Bupivacain für intraartikuläre Blockaden ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 12 Jahren nicht dokumentiert.

Die Anwendung von Bupivacain für Hauptnervenblockaden ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 12 Jahren nicht dokumentiert.

Für eine Epiduralanästhesie bei Kindern ist die dem Alter und Gewicht entsprechende Dosis fraktioniert anzuwenden, da insbesondere eine Epiduralanästhesie in Brusthöhe zu schwerer Hypotonie und Atembeschwerden führen kann.

Jeder ml Injektionslösung enthält ca. 0,15 mmol (3,4 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bupivacain ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die andere Lokalanästhetika oder mit Lokalanästhetika vom Amidtyp strukturverwandte Wirkstoffe (z.B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin) erhalten, weil sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren.

Spezifische Wechselwirkungsstudien mit Bupivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt, bei der gleichzeitigen Anwendung ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung von Bupivacain während der Schwangerschaft beim Menschen liegen nur in begrenztem Umfang vor. Tierstudien haben eine reduzierte Überlebensrate der Nachkommen und embryotoxische Effekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Eine Injektion von Bupivacain sollte daher in der Schwangerschaft nicht durchgeführt werden, außer es wird angenommen, dass der Nutzen die Risiken überwiegt.

Die Anwendung von Bupivacain-Lösungen zur Parazervikalblockade in der Geburtshilfe ist kontraindiziert, da nach der Parazervikalblockade eine fetale Bradykardie auftreten kann (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Bupivacain geht in die Muttermilch über, jedoch nur in so geringen Mengen, dass bei therapeutischen Dosierungen kein Risiko einer Beeinträchtigung des Kindes besteht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bupivacain hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Neben der direkten anästhetischen Wirkung können Lokalanästhetika, auch in Abwesenheit einer offensichtlichen ZNS-Toxizität, einen sehr geringen Effekt auf die mentale Funktion und die Koordination haben und vorübergehend die motorische Beweglichkeit und die Aufmerksamkeit beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Eine versehentliche subarachnoidale Injektion kann zu einer sehr starken Spinalanästhesie, möglicherweise mit Apnoe und schwerer Hypotonie, führen.

Das Nebenwirkungsprofil von Bupivacain ist dem von anderen lang wirksamen Lokalanästhetika ähnlich. Die durch das Arzneimittel selbst verursachten unerwünschten Wirkungen lassen sich nur schwer von den physiologischen Effekten der Nervenblockade (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie) und von direkt (z.B. Nerventrauma) oder indirekt (z.B. epiduraler Abszess) durch die Punktion hervorgerufenen Ereignissen unterscheiden.

Neurologische Schädigungen sind seltene, aber gut bekannte Folgeerscheinungen der regionalen, speziell der epiduralen und spinalen, Anästhesie. Dies kann auf verschiedene Ursachen zurückzuführen sein, z.B. eine direkte Verletzung des Rückenmarks oder der Spinalnerven, ein Arteria-spinalis-anterior-Syndrom oder die Injektion einer reizenden Substanz oder einer unsterilen Lösung. Dies kann zu lokal begrenzter Parästhesie oder Anästhesie, motorischer Schwäche, einem Verlust der Sphinkterkontrolle und Paraplegie führen. Gelegentlich sind diese Erscheinungen dauerhaft.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die aufgrund von klinischen Studien mit verwandten Substanzen und von Anwendungsbeobachtungen als zumindest möglicherweise mit der Bupivacain-Behandlung zusammenhängend eingestuft wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3

Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW)

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen/ anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Parästhesie, Schwindel
	Gelegentlich	Anzeichen und Symptome von ZNS-Toxizität (Konvulsionen, zirkumorale Parästhesie, Taubheit der Zunge, Hyperakusis, Sehstörungen, Bewusstlosigkeit, Tremor, Benommenheit, Tinnitus, Dysarthrie, Muskelzuckungen)
	Selten	Neuropathie, periphere Nervenverletzung, Arachnoiditis, Parese und Paraplegie
Augenerkrankungen	Selten	Diplopie
Herzerkrankungen	Häufig	Bradykardie (siehe Abschnitt 4.4.)
	Selten	Herzstillstand (siehe Abschnitt 4.4), kardiale Arrhythmien
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4.)
	Häufig	Hypertonie (siehe Abschnitt 4.5)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Selten	Atemdepression
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Übelkeit
	Häufig	Erbrechen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Harnverhaltung

Leberfunktionsstörung mit reversibler Erhöhung von SGOT, SGPT, alkalischen Phosphatasen und Bilirubin wurden nach wiederholten Injektionen oder Langzeit-Infusionen mit Bupivacain beobachtet. Wenn bei der Behandlung mit Bupivacain Anzeichen einer Leberfunktionsstörung beobachtet werden, darf das Arzneimittel nicht weiter angewendet werden.

Kinder

Die Nebenwirkungen bei Kindern sind mit denen bei Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern können frühe Anzeichen einer Toxizität von Lokalanästhetika jedoch schwer erkennbar sein, wenn der Block während einer Allgemeinnarkose gesetzt wird.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei einer unbeabsichtigten intravasalen Injektion von Lokalanästhetika können sofort (innerhalb von Sekunden bis zu einigen Minuten) systemische Toxizitätsreaktionen auftreten. Im Fall einer Überdosierung tritt die systemische Toxizität wegen des langsameren Anstiegs der Blutkonzentration des Lokalanästhetikums erst später (15-60 Minuten nach der Injektion) auf.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen vor allem das Zentralnervensystem (ZNS) und das Herz-Kreislauf-System. Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen von Lokalanästhetika verursacht, die bei einer (versehentlichen) intravasalen Injektion, bei Überdosierung oder bei einer außergewöhnlich schnellen Resorption aus stark vaskularisierten Bereichen auftreten können (siehe Abschnitt 4.4). Die ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ stärker von dem jeweiligen Arzneimittel abhängen.

Die ZNS-Toxizität verläuft graduell mit Symptomen und Anzeichen von zunehmendem Schweregrad. Die ersten Symptome sind meist Benommenheit, zirkumorale Parästhesie, Taubheit der Zunge, Hyperakusis, Tinnitus und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzucken oder Tremor sind schwerwiegendere Symptome und gehen dem Einsetzen generalisierter Krämpfe voran. Diese Anzeichen dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Bewusstlosigkeit und epileptische Anfälle (Grand Mal) können folgen und zwischen einigen Sekunden und mehreren Minuten anhalten. Nach Krämpfen treten aufgrund der erhöhten Muskelaktivität in Verbindung mit einer Störung der Atmung und einem möglichem Verlust der Atemwegsfunktion rasch Hypoxie und Hyperkapnie auf. In schweren Fällen kann eine Apnoe auftreten. Azidose, Hypokaliämie und Hypoxie verstärken und verlängern die toxische Wirkung von Lokalanästhetika.

Zur Erholung kommt es durch die Neuverteilung des Lokalanästhetikums aus dem Zentralnervensystem und die darauffolgende Metabolisierung und Ausscheidung. Solange keine großen Mengen des Arzneimittels injiziert wurden, kann die Erholung schnell erfolgen.

Toxische Wirkungen auf das kardiovaskuläre System können in schweren Fällen auftreten; ihnen gehen allgemein Anzeichen von ZNS-Toxizität voran. Bei Patienten unter starker Sedierung oder Vollnarkose können prodromale ZNS-Symptome ausbleiben. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmien und sogar Herzstillstand können als Folge hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika auftreten. In seltenen Fällen wurde ein Herzstillstand ohne prodromale ZNS-Effekte beobachtet.

Bei Kindern lassen sich frühe Anzeichen einer toxischen Wirkung von Lokalanästhetika möglicherweise schwer feststellt, wenn die Blockade während einer Vollnarkose durchgeführt wird.

Behandlung von akuter Toxizität

Wenn Anzeichen einer akuten systemischen Toxizität auftreten, muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort abgebrochen werden.

Die Behandlung von systemischer Toxizität besteht in der Lösung von Krämpfen und der Sicherstellung einer ausreichenden Sauerstoffversorgung, ggf. durch assistierte oder kontrollierte Ventilation (Beatmung). Wenn Krämpfe auftreten, müssen diese sofort durch intravenöse Injektion von Thiopental 100-200 mg oder Diazepam 5-10 mg behandelt werden.

Länger anhaltende Krämpfe können die Ventilation und Sauerstoffversorgung gefährden. In einem solchen Fall erleichtert die Injektion eines Muskelrelaxans (z. B. Succinylcholin 1 mg/kg KG) die Ventilation, und die Sauerstoffversorgung kann gesteuert werden. In derartigen Situationen ist eine frühzeitige endotracheale Intubation in Erwägung zu ziehen.

Nachdem die Krämpfe unter Kontrolle gebracht und eine ausreichende Lungenventilation sichergestellt wurde, ist allgemein keine weitere Behandlung erforderlich. Bei Auftreten einer Hypotonie muss ein Vasopressor, vorzugsweise mit positiv-inotroper Wirkung, z. B. Ephedrin 15-30 mg, intravenös angewendet werden.

Im Falle eines Kreislaufstillstands müssen sofort kardiopulmonale Reanimationsmaßnahmen eingeleitet werden. Eine optimale Sauerstoffzufuhr, Ventilation und Kreislaufunterstützung sowie eine Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.

Bei Auftreten einer kardiovaskulären Depression (Hypotonie, Bradykardie) ist eine geeignete Behandlung mit intravenösen Flüssigkeiten, einem Vasopressor, inotropen Substanzen und/oder einer Lipidemulsion in Betracht zu ziehen. Kinder müssen eine ihrem Alter und Gewicht entsprechende Dosierung erhalten.

Es kann vorkommen, dass ein durch Bupivacain ausgelöster Herzstillstand nur zögerlich auf elektrische Defibrillation anspricht und dass länger anhaltende energische Reanimationsmaßnahmen erforderlich sind.

Eine hohe oder totale Spinalblockade bei der Epiduralanästhesie mit daraus resultierender respiratorischer Paralyse und Hypotonie ist durch Freihaltung der Atemwege und die Zufuhr von Sauerstoff durch assistierte oder kontrollierte Beatmung zu behandeln.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lokalanästhetika; Amide; ATC-Code: N01BB01 Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Bupivacainhydrochlorid ist ein lang wirkendes Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhesierender als auch analgetischer Wirkung. In hohen Dosen erzeugt es eine chirurgische Anästhesie, in niedrigeren Dosierungen eine sensorische Blockade (Analgesie) mit weniger ausgeprägter motorischer Blockade.

Eintritt und Dauer der lokalanästhetischen Wirkung hängen von der Dosis und vom Applikationsort ab.

Bupivacain bewirkt wie andere Lokalanästhetika eine reversible Blockade der Impulsausbreitung entlang der Nervenfasern, indem es den Einstrom von Natriumionen durch die Zellmembran der Nervenfasern verhindert. Es wird angenommen, dass die Natriumkanäle der Nervenmembranen Rezeptoren für die Lokalanästhetika-Moleküle sind.

Lokalanästhetika können eine ähnliche Wirkung auf andere erregbare Membranen, z.B. im Gehirn und im Myokard, ausüben. Wenn übermäßige Mengen des Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf gelangen, können Symptome und Anzeichen einer ZNS- und kardiovaskulären Toxizität auftreten.

Den kardiovaskulären Erscheinungen gehen in der Regel ZNS-toxische Effekte (siehe Abschnitt 4.8) voran, da die zentralnervöse Toxizität bereits bei geringen Plasmakonzentrationen auftritt. Direkte Auswirkungen des Lokalanästhetikums auf das Herz sind eine verlangsamte Reizleitung, negative Inotropie und schließlich Herzstillstand.

Indirekte kardiovaskuläre Auswirkungen (Hypotonie, Bradykardie) können nach epiduraler Anwendung abhängig vom Ausmaß der gleichzeitigen Sympathikusblockade auftreten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bupivacain hat einen pKs-Wert von 8,2 und einen Verteilungskoeffizienten von 346 (n-Octanol/ Phosphat-Pufferlösung pH-Wert 7,4 bei 25°C). Die pharmakologische Wirkung der Metaboliten ist geringer als die von Bupivacain.

Die Plasmakonzentration von Bupivacain ist von der Dosis, vom Verabreichungsweg und vom Gefäßreichtum des Injektionsortes abhängig.

Bupivacain wird vollständig und zweiphasig aus dem Epiduralraum resorbiert, mit Halbwertszeiten der beiden Phasen von 7 Minuten bzw. 6 Stunden. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor bei der Elimination von Bupivacain; dies erklärt, warum die scheinbare Halbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger ist als nach intravenöser Anwendung.

Verteilung und Elimination

Bupivacain hat nach intravenöser Anwendung eine Gesamt-Plasmaclearance von 0,58 l/Minute, ein Verteilungsvolumen im Steady State von 73 Litern, eine terminale Halbwertszeit von 2,7 Stunden und ein mittleres hepatisches Extraktionsverhältnis von 0,38. Es ist hauptsächlich an Alpha-l-saures Glykoprotein gebunden; die Plasmabindung beträgt 96%. Bupivacain wird fast vollständig über die Leber metabolisiert und ist für Veränderungen der intrinsischen Leberenzymfunktion empfindlicher als für Veränderungen der Leberperfusion.

Kinder

Die Pharmakokinetik bei Kindern ist mit der bei Erwachsenen vergleichbar.

Bei der kontinuierlichen epiduralen Infusion wurde eine Erhöhung der GesamtPlasmakonzentration beobachtet. Dies steht mit einem postoperativen Anstieg des alpha-1-sauren Glykoproteins im Zusammenhang. Die ungebundene, d.h. pharmakologisch aktive, Konzentration ist vor und nach dem operativen Eingriff ähnlich.

Bupivacain passiert leicht die Plazentaschranke und es wird schnell ein Gleichgewicht in Bezug auf die ungebundene Konzentration erreicht. Beim Fetus ist der Grad der Plasmaproteinbindung geringer als bei der Mutter; dies führt beim Fetus zu niedrigeren Gesamtplasmakonzentrationen.

Bupivacain wird weitgehend über die Leber metabolisiert. Dies geschieht vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 4-Hydroxy-Bupivacain und N-Dealkylierung zu PPX, jeweils vermittelt durch Cytochrom 450 3A4. Etwa 1% des Bupivacains wird innerhalb von 24 Stunden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden, rund 5% als PPX. Die Plasmakonzentrationen von PPX und 4-Hydroxy-Bupivacain während und nach kontinuierlicher Anwendung von Bupivacain sind im Vergleich zu der der Ausgangssubstanz gering.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur akuten und subchronischen Toxizität haben keine speziellen Gefahren aufgezeigt, die über die anderswo in dieser Fachinformation genannten hinausgehen.

Das mutagene und kanzerogene Potential von Bupivacain wurde nicht bestimmt.

Bupivacain passiert die Plazentaschranke. In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Bupivacain-Dosen, die dem Fünf- bzw. Neunfachen der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen entsprachen, bei Ratten ein vermindertes Überleben der Jungtiere und bei Kaninchen eine Embryoletalität beobachtet. Eine Studie an Rhesusaffen wies ein verändertes postnatales Verhalten nach Bupivacain-Exposition bei der Geburt hin.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid-Lösung (0,005 % ) (zur pH-Wert Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach dem Verdünnen: Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Aufbewahrung bei 20°C - 25°C in Nicht-PVC-Behältern für 7 Tage nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird das Arzneimittel nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Diese darf nicht länger als 24 Stunden bis 2 bis 8°C betragen, sofern die Zubereitung/Verdünnung usw. nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampullen aus Klarglas Typ I und Durchstechflaschen aus Klarglas Typ 1 mit Gummistopfen und Flip-off-Verschluss.

•    5 ml Ampullen mit weißer Bande sind in Packungsgrößen mit 5 und 10 Ampullen erhältlich.

•    10 ml Ampullen mit grüner Bande sind in Packungsgrößen mit 5, 10, 15 und 20 Ampullen erhältlich.

•    20 ml Durchstechflaschen mit Chlorbutyl-Gummistopfen und orangefarbenem Flip-off-Verschluss sind in Packungsgrößen mit 1 Durchstechflasche erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nach dem Öffnen sofort anzuwenden.

Nur klare, praktisch partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.

Nicht verwendete Lösung ist zu entsorgen.

Zubereitung einer Lösung mit einer Konzentration von 1,25 mg/ml:

•    250 ml Verdünnungsmittel aus einem/einer PVC-freien 500 ml Beutel/Flasche mit Verdünnungsmittel entnehmen und 250 ml Bupivacain 2,5 mg/ml Injektionslösung in den/die PVC-freien 500 ml Verdünnungsmittelbeutel/-flasche injizieren, so dass eine Endkonzentration von 1,25 mg/ml entsteht.

•    Verdünnungsmittelbeutel/-flasche vorsichtig schütteln, um eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erzielen.

Bupivacain ist kompatibel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung und Ringer-Lactat-Lösung. Das Arzneimittel darf jedoch nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road HA1 4HF North Harrow, Middlesex Vereinigtes Königreich

8.    ZULASSUNGSNUMMER

93748.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 19.02.2016

10. STAND DER INFORMATION 02/2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig