Buprenaddict 0,4 Mg Sublingualtabletten

Document: 02.07.2013 Fachinformation (deutsch) change

Zul.-Nr. 79920.00.00/79921.00.00/79922.00.00; UK/H/1941/001-003

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Buprenaddict® 0,4 mg Sublingualtabletten

Buprenaddict® 2 mg Sublingualtabletten

Buprenaddict® 8 mg Sublingualtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Buprenaddict 0,4 mg

Jede Tablette enthält 0,4 mg Buprenorphin (als Buprenorphinhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: 44,8 mg Lactose-Monohydrat

Buprenaddict 2 mg

Jede Tablette enthält 2 mg Buprenorphin (als Buprenorphinhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: 73,2 mg Lactose-Monohydrat

Buprenaddict 8 mg

Jede Tablette enthält 8 mg Buprenorphin (als Buprenorphinhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: 292,7 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Sublingualtablette

Buprenaddict 0,4 mg

Weiße bis cremefarbene, ovale Tabletten (8,0 x 4,0 mm)

Buprenaddict 2 mg

Weiße bis cremefarbene, ovale Tabletten mit beidseitiger Bruchkerbe (9,4 x 4,0 mm)

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

Buprenaddict 8 mg

Weiße bis cremefarbene, ovale Tabletten mit beidseitiger Bruchkerbe (13,5 x 6,6 mm)

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen.

Die Therapie ist zur Behandlung Erwachsener und Jugendlicher ab 15 Jahren vorgesehen, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung muss unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung Opiat-/
Suchtabhängiger hat.

Der Behandlungserfolg hängt ab von der verschriebenen Dosis und den kombinierten medizinischen, psychotherapeutischen, sozialen und erzieherischen Maßnahmen bei der Überwachung des Patienten.

Bei Einleitung einer Therapie mit Buprenorphin sollte sich der Arzt bewusst sein, dass Buprenorphin ein partiell agonistisches Wirkprofil besitzt und bei opioidabhängigen Patienten Entzugssymptome hervorrufen kann. Buprenorphin bindet an µ- und k-Opiat-Rezeptoren.

Die Anwendung erfolgt sublingual. Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung dieses Arzneimittels darstellt. Die Tablette wird bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten. Dies dauert in der Regel 5-10 Minuten.

Initialtherapie

Vor Einleitung der Therapie sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit positivem Virushepatitis-Befund, bei Patienten, die Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5), und/oder bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht das Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen.

Die Anfangsdosis beträgt zwischen 0,8 und 4 mg als tägliche Einzeldosis.

Opioidabhängige Patienten ohne vorherigen Entzug: Eine Dosis Buprenorphin-Tablette(n) wird sublingual mindestens 6 Stunden nach der letzten Anwendung des Opioids angewendet oder wenn die ersten Anzeichen eines Entzugs auftreten.
Patienten, die Methadon erhalten: Vor Beginn der Buprenorphin-Therapie sollte die Methadon-Dosis auf maximal 30 mg pro Tag reduziert werden. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen Patienten Entzugssymptome auslösen. Daher sollte Buprenorphin nicht früher als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis angewendet werden.

Dosisanpassung und Erhaltungstherapie

Die Dosis von Buprenorphin sollte entsprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten schrittweise erhöht werden.

Die mittlere Erhaltungsdosis beträgt 8 mg. Die Mehrheit der Patienten wird keine höhere Dosis als 16 mg pro Tag benötigen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Buprenorphin Tabletten wurden in klinischen Studien jedoch mit Dosen bis zu 24 mg pro Tag getestet.

Die Dosierung wird entsprechend des klinischen Status und der allgemeinen Behandlung des Patienten eingestellt. Nicht ausreichende Stabilisierung mit 16 mg pro Tag kann mit einem möglichen Missbrauch oder psychiatrischer Komorbidität in Zusammenhang stehen. In diesen Fällen sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Besonders zu Beginn der Behandlung wird eine tägliche Ausgabe von Buprenorphin an den Patienten empfohlen. Später kann nach der Stabilisierung des Patienten ein Vorrat für mehrere Behandlungstage ausgegeben werden. Es wird jedoch empfohlen, die Menge des Arzneimittels auf maximal 7 Tage oder entsprechend den lokalen Bestimmungen zu begrenzen.

Seltenere als 1-mal tägliche Gabe

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Dosierungshäufigkeit auf ein 2-Tages-Intervall herabgesetzt werden, wobei der Patient die doppelte individuell titrierte Tagesdosis erhält. Beispiel: Ein Patient, der auf eine Tagesdosis von 8 mg stabil eingestellt ist, kann demnach an jedem 2. Tag 16 mg erhalten. An den dazwischenliegenden Tagen erfolgen keine Dosisgaben. In bestimmten Fällen kann die Häufigkeit der Anwendung nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung auf eine 3-mal wöchentliche Gabe reduziert werden (z. B. montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die Mittwochs-Dosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis. Die Freitags-Dosis sollte das 3-fache der individuell titrierten Tagesdosis betragen. An den übrigen Tagen erfolgen keine Dosisgaben. Allerdings sollte die Tagesdosis 24 mg nicht überschreiten. Für Patienten, die eine titrierte Tagesdosis über 8 mg benötigen, kann dieses Dosisschema nicht angemessen sein.

Dosisreduktion und Beenden der Therapie

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisationsphase kann die Dosis allmählich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden; gegebenenfalls kann bei entsprechender Einschätzung durch den Arzt die Therapie bei manchen Patienten beendet werden.

Die zur Verfügung stehenden Sublingualtabletten in den Dosisstärken 0,4 mg, 2 mg (teilbar in 2 x 1 mg) und 8 mg (teilbar in 2 x 4 mg) ermöglichen eine schrittweise Reduzierung der Dosis. Nach Beendigung der Buprenorphin-Therapie sollte der Patient überwacht werden, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht. Die Patienten müssen auch über den Verlust der Opioidtoleranz nach Beendigung der Therapie informiert werden, welcher im Falle eines Rückfalls eine gefährliche Auswirkung hat.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin ist nicht bekannt. Da Buprenorphin extensiv metabolisiert wird, sind die Plasmaspiegel bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung voraussichtlich höher.

Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei Patienten mit Leberinsuffizienz verändert sein kann, werden bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung niedrigere Initialdosen und eine sorgfältige Dosistitration empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Änderung der Buprenorphin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CL_cr< 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder einen der sonstigen Bestandteile
Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren
schwere respiratorische Insuffizienz
schwere Leberinsuffizienz
akuter Alkoholismus oder Delirium tremens

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Buprenorphin-Sublingualtabletten werden nur zur Behandlung der Opioidabhängigkeit empfohlen.

Es wird außerdem empfohlen, dass die Therapie von einem Arzt verordnet wird, der eine umfassende Versorgung des drogenabhängigen Patienten sicherstellt.

Besondere Risiken bei der Substitutionstherapie

Der Patient muss darüber informiert werden, dass bei Kombination von zentral dämpfenden Stoffen wie Alkohol, illegalen Opiaten, Benzodiazepinen oder Hypnotika mit Buprenorphin ein möglicherweise tödliches Risiko besteht.
Der Patient muss über die möglichen Risiken eines intravenösen Missbrauchs informiert werden: Atemstillstand, Schock, Thrombophlebitis, Embolie, Endokarditis, Sepsis, Leberschädigung.
Der Arzt sollte, insbesondere zu Beginn der Behandlung, das Risiko eines Missbrauchs bzw. nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs (z. B. i.v.-Anwendung) berücksichtigen. Aufgrund des Missbrauchsrisikos, insbesondere bei intravenöser Anwendung, und der Dosisanpassung sollte die Verschreibungsdauer besonders bei Behandlungsbeginn kurz sein. Wenn möglich, sollte eine kontrollierte oder partielle Abgabe erfolgen, um auch die Behandlungs-Compliance zu unterstützen.
Bei Anwendung hoher Dosen sind besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich, um eine Entwendung des Arzneimittels zu vermeiden.
Bei gleichzeitig vorliegenden anderen Erkrankungen können aufgrund der analgetischen Wirkung von Buprenorphin die Symptome maskiert sein; daher ist eine entsprechende Überwachung erforderlich.
Atemdepression: Es wurden einige Todesfälle infolge einer Atemdepression berichtet, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Produktinformation angewendet wurde.
Hepatitis, hepatische Ereignisse: Schwerwiegende Fälle von akuten Leberschäden wurden im Zusammenhang mit einem Missbrauch (speziell intravenöse Anwendung) des Arzneimittels berichtet. Diese Leberschäden wurden hauptsächlich nach hohen Dosen beobachtet und könnten ihre Ursache in einer mitochondrialen Toxizität haben. Bereits bestehende oder erworbene Mitochondrienschäden [genetische Erkrankungen, Virusinfektionen (insbesondere chronische Hepatitis C), Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige Gabe von Mitochondrientoxinen (z. B. Acetylsalicylsäure, Isoniazid, Valproinsäure, Amiodaron, antiretrovirale Nukleosid-Analoga)] könnten das Auftreten von Leberschäden fördern. Diese Co-Faktoren müssen vor der Verordnung und während der Behandlung mit Buprenorphin berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende physiologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Abhängig vom Befund kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, möglichst so, dass ein Entzugssyndrom oder die Rückkehr zur Drogenabhängigkeit vermieden wird. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Dieses Arzneimittel kann Opioid-Entzugssymptome auslösen, wenn es an Drogenabhängige weniger als 4 Stunden nach dem letzten Drogenkonsum verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Das Absetzen der Behandlung kann zu einem Entzugssyndrom führen, das verzögert auftreten kann.
Dieses Arzneimittel kann zu Benommenheit führen, die durch andere zentral wirkende Mittel, wie z. B. Alkohol, Tranquilizer, Sedativa und Schlafmittel, verstärkt werden kann (siehe Abschnitt 4.5).
Dieses Arzneimittel kann eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Sowohl Tierstudien als auch klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass Buprenorphin ein Abhängigkeitspotential hat, das allerdings geringer als bei Morphin ist. Daher ist es wichtig, den Empfehlungen zur Therapieeinleitung, Dosisanpassung und Überwachung des Patienten zu folgen (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung bei Kindern

Für Kinder unter 15 Jahren stehen keine Daten zur Verfügung, daher sollte Buprenorphin bei Kindern unter 15 Jahren nicht angewendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit

Asthma oder respiratorischer Insuffizienz (Fälle von Atemdepression wurden unter Buprenorphin berichtet)
Niereninsuffizienz (30 % der verabreichten Dosis werden renal eliminiert; daher kann die Ausscheidung über die Nieren verlängert sein)
Leberinsuffizienz (der hepatische Metabolismus von Buprenorphin kann verändert sein).

Wie bei anderen Opioiden ist bei der Anwendung von Buprenorphin Vorsicht geboten bei Patienten mit

Kopfverletzungen und erhöhtem Hirndruck
Hypotonie
Prostatahypertrophie und Harnröhrenstenose.

Sportler sollten sich bewusst sein, dass es durch die Anwendung dieses Arzneimittels zu positiven „Dopingtests“ kommen kann.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht empfohlene Kombinationen

Naltrexon: Risiko eines Entzugssyndroms
Alkohol: Alkohol verstärkt die sedative Wirkung von Buprenorphin, was das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen gefährlich macht.

Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen

Die Kombination mit Benzodiazepinen kann aufgrund einer zentral bedingten Atemdepression zum Tod führen. Daher sollte die niedrigste Dosis angewendet werden; diese Kombination sollte bei Patienten mit Missbrauchsrisiko nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine angemessene ärztliche Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollte vor der Verordnung dieser Kombination durchgeführt werden.
Andere zentral dämpfende Arzneimittel: andere Opioid-Derivate (Analgetika und Antitussiva), bestimmte Antidepressiva, H₁-Rezeptor-Antagonisten mit sedierender Wirkung, Barbiturate, Benzodiazepine, andere Anxiolytika als Benzodiazepine, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen: diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Dies kann zu verminderter Aufmerksamkeit führen, welche beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen gefährlich sein kann.
MAO-Hemmer (Monoaminoxidase-Hemmer): Mögliche Steigerung der Wirkungen von Opioiden, aufgrund der Erfahrungen mit Morphin.
CYP3A4-Inhibitoren: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte C_max- und AUC-Werte für Buprenorphin (ungefähr 70 % bzw. 50 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Buprenorphin in Kombination mit einem starken CYP3A4-Hemmer erhalten (z. B. Protease-Hemmer, wie Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir, bzw. Azol-Antimykotika, wie Ketoconazol oder Itraconazol) sind engmaschig zu überwachen; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
CYP3A4-Induktoren: Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4-Induktoren wurde nicht untersucht. Daher wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin erhalten, engmaschig zu überwachen, wenn sie Enzym-Induktoren (wie z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten werden.
Wirkungen von Buprenorphin auf andere Arzneimittel: Es hat sich gezeigt, dass Buprenorphin in vitro ein Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 ist. Das Risiko einer Hemmung scheint bei therapeutischen Konzentrationen gering zu sein, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Kombination von Buprenorphin (vorwiegend bei hohen Dosen) mit Arzneimitteln, welche CYP2D6- oder CYP3A4-Substrate sind, können die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel ansteigen und dosisabhängige Nebenwirkungen können auftreten. CYP2C19 wird in vitro nicht gehemmt. Die Wirkung auf andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme wurde nicht untersucht.

Bisher wurde keine erkennbare Wechselwirkung von Buprenorphin mit Kokain beobachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen zurzeit keine ausreichenden Erfahrungen vor, um eine potentiell missbildende oder fetotoxische Wirkung von Buprenorphin, wenn es in der Schwangerschaft angewendet wird, zu bewerten.

Am Ende der Schwangerschaft können hohe Dosen auch nach kurzer Anwendungsdauer beim Neugeborenen Atemdepression hervorrufen. Während der letzten 3 Schwangerschaftsmonate kann eine Daueranwendung von Buprenorphin für ein Entzugssyndrom beim Neugeborenen verantwortlich sein. Daher wird die Anwendung von Buprenorphin während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Buprenorphin und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Daher sollte während der Behandlung mit Buprenorphin nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Buprenorphin kann Benommenheit verursachen, insbesondere wenn es mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln angewendet wird. Daher sollte dem Patienten abgeraten werden, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitt 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Die nach der Einnahme von Buprenorphin aufgetretenen Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und nach der Markteinführung beobachtet (siehe Tabelle unten).

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten

anaphylaktischer Schock, Angioödem

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Insomnie

Angst, Nervosität, Benommenheit

Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Schwindel, Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Häufig

Tränenflussstörung

Herzerkrankungen

Häufig

QT-Verlängerung

Gefäßerkrankungen

Häufig

Ohnmacht, orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Gelegentlich

Sehr selten

Rhinitis

Atemdepression

Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Lebernekrose, Hepatitis*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Schwitzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Häufig

Asthenie, Entzugssyndrom

Rückenschmerzen, Schüttelfrost

* In Fällen intravenösen Missbrauchs wurden lokale, mitunter septische Reaktionen und eine möglicherweise schwere akute Hepatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Im Fall einer versehentlichen Überdosierung sind allgemeine supportive Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle des respiratorischen und kardialen Zustands des Patienten. Das Hauptsymptom, bei dem eine Intervention erforderlich ist, ist eine Atemdepression, die zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.

Behandlung

Intensivmedizinische Standardmaßnahmen und eine symptomatische Behandlung der Atemdepression sind einzuleiten. Offene Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient sollte in eine Einrichtung verbracht werden, die über eine komplette Ausrüstung zur Wiederbelebung verfügt. Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird empfohlen, trotz des möglicherweise mäßigen Effekts zur Behebung der Atemdepression durch Buprenorphin verglichen mit der Wirkung bei Opioid-Vollagonisten.

Bei der Bestimmung der Dauer der Behandlung, die zur Behebung der Wirkungen einer Überdosis erforderlich ist, ist die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit

ATC-Code: N07BC01

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die µ (my)- und k(kappa)-Rezeptoren des Gehirns bindet. Seine Wirksamkeit in der Opioid-Erhaltungstherapie beruht auf seiner langsamen reversiblen Bindung an die µ-Rezeptoren, die über einen längeren Zeitraum das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen weitgehend reduzieren kann.

Im Rahmen klinisch-pharmakologischer Studien bei Opiatabhängigen wurden bei einer Reihe von Parametern, darunter positive Stimmung, „gute Wirkung“ und Atemdepression, Ceiling-Effekte von Buprenorphin nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei oraler Anwendung unterliegt Buprenorphin einem hepatischen First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N-Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Die orale Anwendung ist für dieses Arzneimittel daher ungeeignet.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Buprenorphin nach sublingualer Anwendung ist nicht genau bekannt, doch es wird angenommen, dass sie zwischen 15 und 30 % liegt.

Plasmaspitzenkonzentrationen werden 90 Minuten nach sublingualer Anwendung erreicht. Das maximale Dosis-Konzentrations-Verhältnis ist zwischen 2 mg und 16 mg linear.

Verteilung

Der Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase mit einer Halbwertszeit von 2-5 Stunden.

Metabolismus und Ausscheidung

Buprenorphin wird oxidativ durch 14-N-Dealkylierung über Cytochrom P450 CYP3A4 und durch Glukuronidierung des Stammmoleküls und des dealkylierten Metaboliten zu N-Dealkylbuprenorphin (auch Norbuprenorphin genannt) metabolisiert. Norbuprenorphin ist ein µ (my)-Agonist mit einer schwachen intrinsischen Aktivität.

Die Eliminierung von Buprenorphin verläuft bi- oder triexponentiell mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20-25 Stunden. Dies ist teilweise durch eine Reabsorption von Buprenorphin nach hydrolytischer Spaltung des Konjugats im Darm und teilweise durch den ausgeprägten lipophilen Charakter des Moleküls bedingt.

Buprenorphin wird durch biliäre Exkretion der glukuronidierten Metaboliten (70 %) hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Buprenorphin nach oraler und parenteraler Gabe wurde bei Mäusen und Ratten untersucht. Die mediane letale Dosis (LD₅₀) bei Mäusen betrug bei intravenöser, intraperitonealer bzw. oraler Verabreichung jeweils 26, 94 bzw. 261 mg/kg. Der LD₅₀-Wert bei Ratten betrug bei intravenöser, intraperitonealer bzw. oraler Verabreichung jeweils 35, 243 bzw. 600 mg/kg.

Nach einer 1-monatigen kontinuierlichen subkutanen Gabe bei Beagle-Hunden, nach 1-monatiger oraler Verabreichung an Rhesusaffen und nach 6 Monaten intramuskulärer Gabe bei Ratten und Pavianen führte Buprenorphin zu einer bemerkenswert geringen Gewebe- und biochemischen Toxizität.

Aus teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen wurde geschlossen, dass Buprenorphin nicht embryotoxisch oder teratogen ist und keine ausgeprägten Effekte auf die Entwöhnung hat. Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die allgemeine reproduktive Funktion festgestellt, dennoch führte die höchste intramuskuläre Dosis (5 mg/kg/Tag) bei den Muttertieren zu Schwierigkeiten beim Gebären und zu einer hohen neonatalen Mortalität.

Bei Hunden trat nach 52-wöchiger oraler Verabreichung von 75 mg/kg/Tag eine minimale bis mäßige Gallengangshyperplasie mit assoziierter peribiliärer Fibrose auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure

Lactose-Monohydrat

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

vorverkleisterte Stärke (Mais)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen 7, 10, 20, 24, 28, 30, 48, 49, 50 oder 70 Sublingualtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

79920.00.00

79921.00.00

79922.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN

03.08.2011

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel

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07/2013 ÄA