Document: 19.08.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 29.12.2011   Fachinformation (deutsch)
• 19.08.2011   Fachinformation (deutsch)

---

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 79878.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Buprenorphin-HEXAL sublingual 0,2 mg Sublingualtabletten

Buprenorphin-HEXAL sublingual 0,4 mg Sublingualtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Buprenorphin-HEXAL sublingual 0,2 mg

Jede Tablette enthält 0,2 mg Buprenorphin (als Buprenorphinhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: 45,0 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)

Buprenorphin-HEXAL sublingual 0,4 mg

Jede Tablette enthält 0,4 mg Buprenorphin (als Buprenorphinhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: 44,8 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Sublingualtablette

Buprenorphin-HEXAL sublingual 0,2 mg

Weiße, runde Tabletten

Buprenorphin-HEXAL sublingual 0,4 mg

Weiße, ovale Tabletten

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Buprenorphin-HEXAL sublingual wird angewendet als starkes Analgetikum bei starken Schmerzzuständen, z. B. nach Operationen oder Verletzungen, bei Herzinfarkt und Tumoren.

Keine Anwendungsgebiete für Buprenorphin-HEXAL sublingual sind Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Migräne oder andere Schmerzzustände, die mit peripher wirkenden Analgetika und/oder mit Spasmolytika behandelt werden können.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung von Buprenorphin-HEXAL sublingual sollte grundsätzlich der Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patientenangepasst werden.

Als Einzeldosis empfiehlt sich bei Patienten mit einem Körpergewicht von über 45 kg die Gabe von 0,2 mg - 0,4 mg Buprenorphin.

Nach sublingualer Anwendung tritt die Wirkung gewöhnlich nach 30 Minuten ein.

Die Wirkdauer beträgt im Mittel 6-8 Stunden.

Falls erforderlich, können alle 6-8 Stunden 0,2 mg - 0,4 mg Buprenorphin angewendet werden.

Bei starken chronischen Schmerzen sollte Buprenorphin-HEXAL sublingual der Schmerzintensität angepasst und regelmäßig nach festem Zeitschema - entsprechend der Wirkdauer - angewendet werden.

Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 35 kg und 45 kg sollten als Einzeldosis 0,2 mg Buprenorphin erhalten, bei Bedarf alle 6-8 Stunden. Dies entspricht einer durchschnittlichen Einzeldosis von 5 Mikrogramm/kg Körpergewicht.

Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 16 kg und 35 kg sollten als Einzeldosis 100 Mikrogramm Buprenorphin erhalten, bei Bedarf alle 6-8 Stunden. Die Sublingualtabletten sind nicht teilbar. Andere Buprenorphin enthaltende Arzneimittel decken die Dosierung von 100 Mikrogramm ab.

Buprenorphin sollte nicht bei Kindern unter 2 Jahren oder bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 16 kg angewendet werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Buprenorphin wird in der Leber metabolisiert. Ausmaß und Dauer seiner Wirkung können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verändert sein. Deshalb sollte die Dosis von Buprenorphin-HEXAL sublingual bei diesen Patienten entsprechend angepasst werden.

Art der Anwendung

Die Sublingualtabletten werden unter die Zunge gelegt und lösen sich dort innerhalb von 5-10 Minuten auf. Bei sehr trockener Mundschleimhaut können einige Tropfen Flüssigkeit den Lösungsvorgang beschleunigen.

Die Sublingualtabletten dürfen nicht gelutscht, gekaut oder geschluckt werden.

Ambulante Patienten sollten zu Beginn der Behandlung während und für 1-2 Stunden nach der Anwendung von Buprenorphin-HEXAL sublingual ruhen.

Dauer der Anwendung

Buprenorphin-HEXAL sublingual darf nicht länger als unbedingt notwendig angewendet werden. Wenn eine länger dauernde Schmerzbehandlung erforderlich ist, sollte regelmäßig und in kurzen Abständen überprüft werden (gegebenenfalls durch Anwendungspausen), ob und in welcher Dosis Buprenorphin-HEXAL sublingual weiter gegeben werden kann.

Über eine längerfristige Anwendung von Buprenorphin-HEXAL sublingual bei Kindern liegen bisher keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin, zentral wirksame Analgetika oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.1)

• opioidabhängige Patienten und zur Drogensubstitution

• schwere Ateminsuffizienz

• schwere Leberinsuffizienz

• Patienten, die gleichzeitig MAO-Hemmer erhalten oder diese in den vorausgegangenen 2 Wochen erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5)

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Buprenorphin-HEXAL sublingual darf nur unter sorgfältiger Überwachung und mit besonderer Vorsicht angewendet werden

• bei eingeschränkter Atemfunktion (z. B. bei akutem Asthmaanfall, obstruktiven Lungenerkrankungen, Cor pulmonale, Hypoxie, Hyperkapnie oder bereits bestehender Atemdepression)

• bei Patienten mit Kopfverletzungen, Schädigungen des Gehirns oder bereits bestehendem erhöhtem Hirndruck. Wie andere starke Analgetika kann Buprenorphin-HEXAL sublingual den Liquordruck erhöhen. Dieser Effekt in Kombination mit der atemdepressiven Wirkung kann bei Kopfverletzungen merklich verstärkt werden. Da Buprenorphin-HEXAL sublingual außerdem Miosis hervorrufen und den Grad des Bewusstseins verändern kann, kann der klinische Verlauf bei Patienten mit Kopfverletzungen verschleiert und die Beurteilung des Krankheitsbildes erschwert werden.

Buprenorphin sollte nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden

• bei älteren und geschwächten Patienten

• bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Niereninsuffizienz (z. B. Addison-Krankheit)

• bei Patienten mit Myxödem oder Hypothyreose

• bei toxischer Psychose, zentralnervöser Depression oder Koma

• bei akutem Alkoholismus oder Delirium tremens

• bei Kyphoskoliose mit restriktiven Atemwegsstörungen

• bei Patienten, die erst kürzlich mit Narkoanalgetika behandelt wurden.

Kontrollierte Studien beim Menschen und bei Tieren zeigen, dass Buprenorphin ein geringeres Abhängigkeitspotential als reine Opioidagonisten hat. Beim Menschen wurden mit Buprenorphin geringe euphorisierende Wirkungen beobachtet. Dies könnte zu einem gewissen Missbrauch des Arzneimittels führen. Bei der Verordnung von Buprenorphin an Patienten mit anamnestisch bekanntem oder vermutetem Drogenmissbrauch ist daher Vorsicht geboten.

Buprenorphin sollte ferner mit besonderer Vorsicht und in reduzierter Dosis bei Prostatahypertrophie, Harnwegsverengung und Gallenwegserkrankungen gegeben werden.

Wie bei allen Opioiden, kann es bei chronischer Anwendung von Buprenorphin zur Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit kommen. Entzugserscheinungen (Abstinenzsyndrom), wenn sie überhaupt auftreten, sind im Allgemeinen leicht, beginnen nach 2 Tagen und können bis zu 2 Wochen anhalten. Entzugssymptome sind u. a. Erregtheit, Angstzustände, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Störungen.

Die Anwendung von Buprenorphin-HEXAL sublingual kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Buprenorphin-HEXAL sublingual zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Es liegen Berichte über nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch von Buprenorphin vor. Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch bezieht sich auf die Einführung von Buprenorphin in den illegalen Markt entweder durch Patienten oder Personen, die durch Diebstahl an Patienten oder aus Apotheken an das Arzneimittel gelangen. Diese illegale Verwendung kann zu neuen Abhängigen führen, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, mit den Risiken einer Überdosierung, der Ausbreitung von hämatogen übertragenen Virusinfektionen und einer Atemdepression.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Buprenorphin sollte nicht zusammen mit alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln angewendet werden, da Alkohol die sedierende Wirkung von Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt 4.7).

Eine Abnahme der Leberdurchblutung, die durch bestimmte Allgemeinanästhetika (z. B. Halothan) und andere Arzneimittel induziert werden kann, kann die hepatische Elimination von Buprenorphin verlangsamen.

Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Buprenorphin-HEXAL sublingual zusammen mit:

• Benzodiazepinen: Diese Kombination kann eine zentral ausgelöste Atemdepression verstärken und zum Tode führen.

• anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H₁-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen: Diese Kombination verstärkt die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem.

• Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer): Ausgehend von der Erfahrung mit Morphin ist eine Wirkungssteigerung von Opioiden möglich (siehe Abschnitt 4.3).

Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4-Induktoren wurde bislang nicht untersucht. Daher wird empfohlen, dass Patienten, die CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, bei der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin-HEXAL sublingual genau überwacht werden.

In einem Fall wurde über eine mögliche Interaktion von intravenös verabreichtem Buprenorphin und Phenprocoumon berichtet, die zur Purpura führte.

Bislang wurden keine erwähnenswerten Wechselwirkungen mit Kokain beobachtet, der Substanz, die von Mehrfach-Drogenkonsumenten am häufigsten zusammen mit Opioiden angewendet wird.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Über die Anwendung von Buprenorphin in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Hohe Dosierungen von Buprenorphin zum Ende der Schwangerschaft, wenn auch nur für eine kurze Dauer, können zu einer Atemdepression beim Neugeborenen führen. Chronische Anwendung von Buprenorphin während der letzten 3 Monate der Schwangerschaft kann möglicherweise für Entzugserscheinungen beim Neugeborenen verantwortlich sein. Buprenorphin-HEXAL sublingual wird nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen.

Buprenorphin darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es nach sorgfältiger Abwägung der potentiellen Risiken gegen den erwarteten Nutzen unbedingt erforderlich erscheint. Dabei muss eine engmaschige Überwachung der Schwangeren, des Fetus und des Neugeborenen durch den Arzt erfolgen.

Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmen kann. Da Buprenorphin und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, sollte die Mutter während der Behandlung mit Buprenorphin-HEXAL sublingual nicht stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Buprenorphin kann bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass z. B. die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen während der Anwendung von Buprenorphin nicht empfohlen wird. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Anwendungvon zentral wirksamen Mitteln, einschließlich Alkohol, Beruhigungsmitteln, Sedativa und Hypnotika. Eine individuelle Empfehlung sollte vom behandelnden Arzt gegeben werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Buprenorphin ist Müdigkeit. Schlaf, aus dem der Patient leicht geweckt werden kann, tritt vor allem bei Anwendung in der postoperativen Phase auf.

Mit der Behandlung in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen:

Bei der Anwendung von Buprenorphin zur Substitutionstherapie wurden darüber hinaus folgende Nebenwirkungen beobachtet: Nervensystem: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit; Herz-Kreislauf-System: Ohnmacht, Blutdruckabfall; Respirationstrakt: Atemdepression; Leber:Lebernekrose und Hepatitis.

Initial kann es nach der Anwendung von Buprenorphin zu Kreislaufregulationsstörungen kommen.

Nach der Anwendung von Buprenorphin kann es zu lokaler Reizung der Mundschleimhaut (teilweise mit Geschwürbildung und Blutungsneigung) kommen.

Bei opioidabhängigen Patienten kann die erste Anwendung von Buprenorphin zu Entzugssymptomen führen, die mit denen bei der Anwendung von Naloxon vergleichbar sind.

Das Sicherheitsprofil von Buprenorphin bei Kindern ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

FO 4.9 Überdosierung

Bei überempfindlichen Personen (vor allem Kinder) können bereits bedrohliche Vergiftungen (Intoxikationen) durch therapeutische Dosen hervorgerufen werden. Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung sind durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und (möglicherweise) Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet. Weitere Symptome einer Überdosierung sind Atemdepression (Verringerung der Atemfrequenz und/oder des Atemvolumens, Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose), extreme Schläfrigkeit, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Miosis, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut, Bradykardie und Hypotension.

Massive Vergiftungen können Atemstillstand, Kreislaufversagen, Herzstillstand und den Tod hervorrufen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung ist der kardiale und respiratorische Zustand des Patienten engmaschig zu überwachen, und es sind entsprechende unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Ein spezifischer Opioidantagonist wie Naloxon kann die Wirkungen von Buprenorphin aufheben. Hierfür sind in der Regel höhere Dosen als bei anderen Opioiden notwendig. Es muss darauf geachtet werden, dass die Wirkungsdauer von Opioiden länger sein kann, als die von Naloxon, wodurch ein Wiederauftreten der Atemdepression möglich ist.

Bei oraler Einnahme größerer Mengen Buprenorphin-HEXAL sublingual sollte eine Magenspülung erwogen werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Opioide; Oripavin-Derivate

ATC-Code: N02A E01

Buprenorphin ist ein starkes, zentral wirkendes Analgetikum mit opioidagonistischen und opioidantagonistischen Eigenschaften. Die analgetische Wirkung beruht auf der Interaktion mit spezifischen Opioidrezeptoren (im Wesentlichen µ-Rezeptoren) im Zentralnervensystem. Die lange Wirkdauer von 6-8 Stunden wird durch die langsame Dissoziation des Buprenorphin vom Rezeptor sowie durch die begrenzte Aufhebbarkeit der Wirkung durch Morphin-Antagonisten aufgrund der hohen Affinität von Buprenorphin zum Rezeptor erklärt.

Buprenorphin kann einen Abfall oder - selten - auch einen Anstieg von Herzfrequenz und Blutdruck verursachen und wirkt außerdem antitussiv und atemdepressorisch.

Wird Buprenorphin nach reinen Opioidagonisten eingesetzt, so kann in Abhängigkeit von der Höhe der Dosis der antagonistische Effekt zum Tragen kommen, d. h. die Wirkung der Agonisten, wie z. B. Morphin, kann abgeschwächt oder aufgehoben werden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Buprenorphin wird nach sublingualer Gabe gut resorbiert. Die analgetische Wirkung setzt nach sublingualer Gabe nach etwa 30 Minuten ein. Die Wirkung erreicht nach 60-120 Minuten ihr Maximum und hält 6-8 Stunden an.

Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von ca. 200 Minuten nach sublingualer Gabe erreicht. Nach intravenöser Injektion von Buprenorphin sinken die Plasmaspiegel in der Anfangsphase mit einer Halbwertszeit von 2-5 Minuten schnell ab (Verteilungsphase). Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden. 10 Minuten nach der i.m.-Injektion entsprechen die Wirkspiegel denen nach i.v.-Injektion. Die terminale Halbwertszeit nach i.m.-Gabe liegt ebenfalls bei 3 Stunden. Wegen der lang anhaltenden Rezeptorbindung korrelieren die pharmakodynamischen Wirkungen nicht mit Blutkonzentrationen oder der Eliminationshalbwertszeit von Buprenorphin.

Im menschlichen Plasma wird Buprenorphin zu 96 % an Proteine gebunden, größtenteils an alpha- und beta-Globuline. Eine Beeinflussung der Proteinbindung von Antikoagulanzien (albumingebunden) ist daher wenig wahrscheinlich.

Metabolismus und Elimination

Buprenorphin wird in der Leber metabolisiert. Es unterliegt einem Phase 1 (N-Dealkylierung)- und einem Phase 2 (O- und/oder N-Glukuronidierung)-Metabolismus.

Unverändertes Buprenorphin und die Metaboliten werden auch biliär ausgeschieden.

Die Ausscheidung erfolgt innerhalb von 7 Tagen hauptsächlich über die Fäzes und zu 27 % über den Urin.

Während in den Fäzes vor allem unverändertes Buprenorphin nachgewiesen wird, finden sich im Urin vor allem Glukuronid-Derivate des Buprenorphins und des N-Dealkylbuprenorphins. Die langsame fäkale Exkretionsrate lässt auf das Bestehen eines enterohepatischen Kreislaufs schließen.

Liquorgängigkeit

Buprenorphin durchdringt die Blut-Hirn-Schranke und ist in allen Gehirnabschnitten nachweisbar. Die Konzentration ist in der Hypophyse am höchsten, im Kleinhirn und Rückenmark niedriger.

Plazentagängigkeit

Untersuchungen bei trächtigen Ratten zeigen, dass Buprenorphin die Plazentaschranke passiert. Die Buprenorphin-Gewebespiegel des Fetus entsprechen zu Beginn der Schwangerschaft den mütterlichen Plasmaspiegeln. Mit fortschreitender Schwangerschaft ist Buprenorphin teilweise im Gastrointestinaltrakt des Fetus nachweisbar.

Erst kurz vor der Geburt kann Buprenorphin von der fetalen Leber abgebaut werden und wird dann in Form von Derivaten im fetalen Magen-Darm-Trakt angetroffen.

Übergang in die Muttermilch

Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin in die Muttermilch übertritt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder auf die allgemeine Reproduktionsfähigkeit beobachtet. Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben Hinweise auf Fetotoxizität und Postimplantationsverluste ergeben.

Studien an Ratten haben ein vermindertes intrauterines Wachstum, Entwicklungsverzögerungen einiger neurologischer Funktionen und eine hohe peri- und postnatale Sterblichkeit der Neugeborenen nach Behandlung der Muttertiere während der Trächtigkeit bzw. der Laktation ergeben. Es liegen Hinweise darauf vor, dass Geburtsschwierigkeiten und eine reduzierte Milchproduktion zu diesen Effekten beigetragen haben. Anzeichen für Embryotoxizität einschließlich Teratogenität gab es weder bei Ratten noch bei Kaninchen.

In-vitro-und In-vivo-Untersuchungen zum mutagenen Potential von Buprenorphin zeigten keine klinisch relevanten Effekte.

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure

Lactose-Monohydrat

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

vorverkleisterte Stärke (Mais)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen 7, 10, 20, 24, 28, 30, 48, 50 oder 70 Sublingualtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassungen

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

F5 8. Zulassungsnummern

79878.00.00

79879.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassungen

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel