Buprenorphin Sanofi 8 Mg Sublingualtabletten

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Buprenorphin Sanofi 2 mg Sublingualtabletten Buprenorphin Sanofi 8 mg Sublingualtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Buprenorphin Sanofi 2 mg Sublingualtabletten 1 Sublingualtablette enthält 2,16 mg Buprenorphinhydrochlorid (entsprechend 2 mg Buprenorphin).

Buprenorphin Sanofi 8 mg Sublingualtabletten 1 Sublingualtablette enthält 8,64 mg Buprenorphinhydrochlorid (entsprechend 8 mg Buprenorphin).

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Enthält Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Sublingualtablette

Cremefarbene bis bräunliche, ovale, biplanare Sublingualtabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Buprenorphin Sanofi ist zur Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen bestimmt.

Buprenorphin Sanofi ist zur Behandlung von Erwachsenen über 18 Jahre bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Als partieller Opioidagonist/-antagonist ist Buprenorphin weniger stark wirksam als ein voller p-Rezeptoragonist wie z. B. Methadon. Buprenorphin sollte daher insbesondere für die erste Substitutionstherapie von Opioidabhängigen mit kürzerer Dauer der Suchterkrankung und weniger verfestigten Suchterkrankungen eingesetzt werden.

Buprenorphin Sanofi sollte unter Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der Erfahrung in der Behandlung Drogenabhängiger besitzt und, wann immer möglich, in Zentren erfolgen, die sich auf die Behandlung der Drogenabhängigkeit spezialisiert haben.

Dosierung

Die Dosierung von Buprenorphin Sanofi orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden.

Generell gilt, dass nach Einstellung der Dosis die niedrigst mögliche Erhaltungsdosis anzustreben ist.

Zur Substitutionsbehandlung mit Buprenorphin Sanofi stehen zwei Dosierungsstärken zur Verfügung (Buprenorphin Sanofi 2 mg und 8 mg Sublingualtabletten):

Buprenorphin Sanofi 2 mg Sublingualtabletten sind für die Dosierung zu Behandlungsbeginn sowie zur Anpassung der Erhaltungsdosis vorgesehen.

Buprenorphin Sanofi 8 mg Sublingualtabletten sind für die höher dosierte Erhaltungsphase vorgesehen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Therapie

Vor Einleitung der Therapie sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit positivem Virushepatitisbefund, bei Patienten, die Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5), und/oder bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht das Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin Sanofi erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) anzeigt, als Richtwert verwendet werden):

- Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhängigen Patienten sollte die erste Dosis Buprenorphin Sanofi bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung verabreicht werden.

- Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der Therapie mit Buprenorphin Sanofi auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Therapie mit Buprenorphin Sanofi ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen. Die erste Dosis Buprenorphin Sanofi sollte erst beim Auftreten von Entzugserscheinungen, frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, verabreicht werden. Buprenorphin Sanofi kann bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.

Anfangsdosierung

Die Initialdosis beträgt 0,8 mg bis 4 mg Buprenorphin als tägliche Einzeldosis.

Falls eine Initialdosis unter 2 mg erforderlich ist, sollte ein anderes Buprenorphin-Präparat für diese Dosierung angewendet werden, da Buprenorphin Sanofi nur in der 2-mg- oder 8-mg-Darreichungsform zur Verfügung steht.

Opioidabhängige Patienten ohne vorherige Entzugsbehandlung

Buprenorphin Sanofi wird frühestens 6 Stunden nach der letzten Anwendung des Opioids oder bei den ersten Entzugserscheinungen sublingual angewendet.

Dosisanpassung und Erhaltungsdosis

Die Dosis von Buprenorphin Sanofi ist entsprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten zunehmend zu erhöhen und darf eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin nicht übersteigen. Eine Dosiseinstellung erfolgt auf Grundlage einer Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten.

Alternierende Gabe

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Buprenorphin kann die klinische Wirksamkeit von Buprenorphin Sanofi abhängig von der Dosierung 48 bis 72 Stunden anhalten. Nach Erreichen einer stabilen Erhaltungsdosis kann dem Patienten alternierend die doppelte (für ein 2-Tagesintervall) oder dreifache (für ein 3-Tagesintervall) Tagesdosis von Buprenorphin unter Aufsicht verabreicht werden. Die Dosiseinstellung ist unter ärztlicher Aufsicht durchzuführen. Während der Einstellung auf die doppelte bzw. dreifache Dosis sollte der Patient 3-4 Stunden auf mögliche Überdosierungssymptome hin überwacht werden. Vor der Erhöhung der Buprenorphin-Dosis muss die gleichzeitige Anwendung von anderen zentral dämpfenden Stoffen (z. B. Benzodiazepinen) sicher ausgeschlossen werden.

Individuell sind optimierte Dosierungen anzuwenden. In Einzelfällen können geringere Dosierungen ausreichend sein.

In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Buprenorphin für die alternierende Gabe jeden 2. Tag in Dosen von 8 bis 34 mg/70 kg Körpergewicht BuprenorphinLösung sublingual bzw. bei alternierender Gabe für ein 3-Tagesintervall in Dosen von 12 bis 44 mg/70 kg Körpergewicht Buprenorphin-Lösung sublingual gezeigt.

Take-Home- Verschreibung

Im Falle einer Take-Home-Verschreibung hat der Arzt dafür Sorge zu tragen, dass die aus der Mitgabe des Substitutionsmittels resultierenden Risiken einer Selbst- oder Fremdgefährdung so weit wie möglich ausgeschlossen werden und der Patient das ihm verschriebene Substitutionsmittel bestimmungsgemäß verwendet. Bei missbräuchlicher, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung durch den Patienten ist die Take-Home-Verschreibung sofort einzustellen. Eine missbräuchliche Anwendung liegt vor, wenn der Patient ihn gefährdende Stoffe wie z. B. Benzodiazepine (siehe Abschnitt 4.4) verwendet oder Buprenorphin i. v. injiziert.

Zeichen und Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Anwendung

Die Interaktionen zwischen der Ausbildung und dem Weiterbestehen der Opioidtoleranz und der Buprenorphin-Dosis können komplex sein. Eine Reduktion der Dosis von Buprenorphin Sanofi wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Zeichen und Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.

Buprenorphin-Entzug

Falls die verordnete Buprenorphin-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 24-Stunden-Dosierungsintervalls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion der Nase, abdominale Symptome, Diarrhö, Muskelschmerzen, Angstgefühle).

Behandelnde Ärzte sollten sich des potenziellen Erfordernisses bewusst sein, die Dosis von Buprenorphin Sanofi abzuändern, wenn Patienten über Entzugssymptome berichten.

Dosisreduktion und Beenden der Therapie

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisationsphase kann die Dosis von Buprenorphin Sanofi allmählich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. Wenn es angemessen erscheint, kann die Therapie mit Buprenorphin Sanofi bei einigen Patienten beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Dosierungsstärken bei Buprenorphin Sanofi von 2 mg und 8 mg Buprenorphin ermöglichen eine schrittweise Reduzierung der Dosis. Falls ein langsames Ausschleichen in kleineren Schritten erforderlich erscheint, stehen andere Buprenorphin-Präparate zur Substitution mit Darreichungsformen geringeren Wirkstoffgehaltes zur Verfügung. Nach Beendigung der Buprenorphin-Therapie sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Bestimmte Patientengruppen

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Anwendung von Buprenorphin Sanofi Sublingualtabletten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei älteren Patienten über 65 Jahre liegen keine Daten vor. Gegebenenfalls ist zu berücksichtigen, dass Patienten im höheren Lebensalter und Patienten mit schlechtem körperlichem Allgemeinzustand empfindlicher auf Opioide reagieren können. Die Dosiseinstellung soll dementsprechend, mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin sind nicht bekannt. Da Buprenorphin extensiv metabolisiert wird, ist der Plasmaspiegel bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung voraussichtlich höher.

Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verändert sein kann, werden bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung niedrigere Initialdosen, eine vorsichtige Dosistitration und eine geringere Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Buprenorphin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion zu empfehlen.

Art der Anwendung

Die Anwendung von Buprenorphin Sanofi erfolgt sublingual. Zum Entnehmen der Tablette ist die Folie abzuziehen. Die Tablette wird bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten. Dies geschieht üblicherweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten. Gegebenenfalls sollte zuvor die Mundschleimhaut angefeuchtet werden, um die Auflösung der Sublingualtablette zu erleichtern. Die Patienten dürfen nicht schlucken und keine Speisen oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat.

Die Tabletten dürfen nicht aufgelöst und injiziert werden, da dies zu schweren Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf (Atemdepression, schwere Leberschäden) und zu schweren lokalen Reaktionen, manchmal septischer Art, führen kann.

Der Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die sublinguale Einnahme die einzig zulässige und sichere Anwendungsart für dieses Arzneimittel ist und ihn mit entsprechender Deutlichkeit über mögliche Folgen eines Missbrauches informieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

- schwere respiratorische Insuffizienz, Atemdepression, Obstruktion der Atemwege,

- akute abdominelle Krankheitszustände, Ileus, gastrointestinale Motilitätsstörungen,

- schwere Leberinsuffizienz,

- Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

- akuter Alkoholismus oder Delirium tremens,

- schwere Kopfverletzungen und erhöhter Himdruck wegen der atemdepressiven Wirkung von Opioiden und der Gefahr einer weiteren Erhöhung des cerebrospinalen Drucks,

- Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern, auch innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen),

- vor einer Operation oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Operation.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Buprenorphin Sanofi ist nur für die Behandlung einer Opioidabhängigkeit bestimmt.

Besondere Risiken bei Patienten unter Substitutionsbehandlung

Buprenorphin hat ein Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial, das dem anderer starker Opioide entspricht.

Der/die Patient/in ist entsprechend darüber aufzuklären, dass der Konsum von Alkohol, illegalen Opiaten, anderen zentral dämpfenden Substanzen oder Arzneimitteln (wie z. B. Benzodiazepinen oder Hypnotika) bzw. anderen Substitutionsmitteln in Anbetracht der Potenzierung der Atemdepression zum Tod durch Atemstillstand führen kann. Während der Substitutionsbehandlung sind regelmäßig Harnkontrollen (Harnabgabe unter Sicht), u. a. auf Opiate (auch quantitativ), Barbiturate, Methaqualon und Benzodiazepine, falls ratsam auf Kokain und Amphetamine und deren Metaboliten zu veranlassen.

Bei hohen Tagesdosen ist eine besonders engmaschige Überwachung hinsichtlich somatischer und psychischer Beschwerden erforderlich.

Bei Anwendung eines Opioidantagonisten kommt es zu Entzugserscheinungen.

Eine Beendigung der Einnahme soll zur Vermeidung von Entzugserscheinungen nur ausschleichend erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Ein Absetzen der Behandlung kann zu Entzugserscheinungen, die verzögert auftreten können (bis zu 2 Wochen), führen.

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauch

Die aufgelöste Sublingualtablette darf keinesfalls parenteral angewendet werden, da es durch rasche Gewebeanflutung mit hohen Wirkstoffkonzentrationen zu schweren Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf kommen kann.

Mögliche Folgen missbräuchlicher Injektion aufgelöster Tabletten:

- Tod durch Atemstillstand nach zu rascher Aufnahme des Wirkstoffes,

- Überempfindlichkeitsreaktion (periphere Blutdrucksenkung bis hin zum Kreislaufschock),

- lokale Reaktion wie Thrombophlebitis, Abszess an der Einstichstelle,

- systemische Reaktionen wie Thromboembolien bis hin zu Lungenembolien,

- Bakteriämie inklusive Sepsis und Endokarditis,

- Hepatitis, akute Leberschäden.

Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nicht bestimmungsgemäß angewandt werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung sind z. B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Verwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird.

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin/Naloxon erhält, könnte auf unkontrollierte

Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, reagieren.

Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs und Missbrauchs zu minimieren, sollten die Ärzte bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmaßnahmen ergreifen. Daher sollten in der frühen Therapiephase nicht mehrere Dosen gleichzeitig verschrieben und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen Überwachung angesetzt werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Auftreten folgender Erkrankungen während der Anwendung von Buprenorphin Sanofi ist Vorsicht geboten und die Arzneimitteldosis gegebenenfalls herabzusetzen:

- Asthma bronchiale oder respiratorische Insuffizienz (z. B. Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie oder Kyphoskoliose, eine Verkrümmung der Wirbelsäule mit potenziell resultierender Atemnot),

- Bewusstseinsstörungen,

- Hypovolämie,

- obstruktive oder entzündliche Darmerkrankungen,

- Verdacht auf Ileus (siehe Abschnitt 4.3),

- Pankreatitis,

- Harnleiterkoliken,

- Phäochromozytom.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Alkoholismus in der Vorgeschichte.

Atemdepression

Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fachinformation angewandt wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, z. B. Alkohol und anderen Opioiden, berichtet. Bei Verabreichung von Buprenorphin an nicht opioidabhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.

Buprenorphin kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

ZNS-Depression

Buprenorphin kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5). Während der Behandlung mit Buprenorphin Sanofi dürfen keine alkoholischen Getränke oder alkoholhaltigen Arzneimittel eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen erfordert ärztliche Überwachung.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioidabhängigen Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu dokumentierten Fällen von zytolytischer Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom sowie hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnten vorbestehende mitochondriale Störungen (genetische Erkrankung), Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln oder Mitochondrientoxinen (wie z. B. Acetylsalicylsäure, Isoniazid, Valproat, Amiodaron, antiretrovirale Nukleosidanaloga) oder ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Buprenorphin Sanofi und während der Therapie müssen diese zugrunde liegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Bei allen Patienten sollten in regelmäßigen Abständen Leberfunktionstests vorgenommen werden. Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die Metabolisierung von Buprenorphin über die Leber beeinträchtigt sein, wodurch erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin auftreten können. Daher kann eine Reduzierung der Buprenorphin-Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).

Nierenfunktionsstörung

Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Anwendung durch Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kardiovaskuläres System und Arrhythmien

Eine besonders sorgfältige medizinische Überwachung ist in folgenden Fällen erforderlich:

- Patienten mit nachweislichen oder vermuteten EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls im EKG) oder einem Ungleichgewicht des Elektrolythaushalts, vor allem Kaliummangel (Hypokaliämie),

- eine klinisch signifikante Verringerung der Herzfrequenz (Bradykardie) sowie

- eine Behandlung mit bestimmten Arzneimitteln gegen Arrhythmie (Antiarrhythmika der Klassen I und III).

Arrhythmien: Klinische Studien haben Belege dafür erbracht, dass eine Verlängerung des QT-Intervalls sehr oft während einer Behandlung mit reinen p-Opioidrezeptor-Agonisten auftritt, was bedeutet, dass das Risiko des Auftretens einer polymorphen ventrikulären Tachykardie (Torsade de pointes) besteht. Während einer Behandlung mit Buprenorphin, einem partiellen p-Opioidrezeptor-Agonisten, kam es in klinischen Studien häufig zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, deren Ursache noch nicht mit hundertprozentiger Sicherheit geklärt werden konnte.

Bei Patienten, bei denen die potenziellen Vorteile einer Buprenorphin-Therapie das Risiko des Auftretens einer Tachykardie überwiegen, sollte vor Behandlungsbeginn und nach zweiwöchiger Behandlung ein EKG durchgeführt werden, um die Auswirkungen von Buprenorphin auf das QT-Intervall festzustellen und zu beziffern. Dementsprechend ist es auch ratsam, vor und nach einer Dosiserhöhung ein EKG durchzuführen.

Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyndrom

Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin Sanofi muss sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Sublingual verabreichtes Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssvmptomen führen, insbesondere wenn es dem Patienten früher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder eines anderen kurzwirksamen Opioids oder früher als 24 Stunden nach der letzten MethadonDosis verabreicht wird. Patienten sollten in der Umstellungsphase von Methadon auf Buprenorphin genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs von kurz- oder langwirksamen Opioiden nach Einleitung der Behandlung sollte der Patient vor der Dosierungseinleitung objektive Anzeichen und Symptome eines leichten Entzugs haben (siehe Abschnitt 4.2).

Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein.

Allgemeine Warnhinweise für die Verabreichung von Opioiden Buprenorphin kann eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethralstenose angewendet werden.

Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern. Bei Schmerzen unter einer Substitutionsbehandlung ist nach Verifizierung des somatischen Korrelats eine zusätzlich analgetische Medikation erforderlich (gegebenenfalls Betreuung über Spezialeinrichtung).

Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Bei der Verabreichung von Opioiden an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten.

Suizidversuche mit Opioiden, vor allem in Kombination mit trizyklischen Antidepressiva, Alkohol und weiteren auf das ZNS einwirkenden Stoffen, sind Bestandteil des klinischen Zustandsbildes der Substanzabhängigkeit. Individuelle Evaluation und Behandlungsplanung, die eine stationäre Versorgung einschließen kann, sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz angemessener pharmakotherapeutischer Intervention unkontrollierten Drogenkonsum und persistierendes, stark gefährdetes Verhalten zeigen.

Die Anwendung von Buprenorphin Sanofi kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Zudem kann es bei Missbrauch von Buprenorphin Sanofi als Dopingmittel zu einer Gefährdung der Gesundheit kommen.

Buprenorphin Sanofi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Buprenorphin Sanofi zusammen mit:

- alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln:

Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung von Buprenorphin (siehe Abschnitt 4.7).

- Benzodiazepinen:

Diese Kombination kann eine zentrale Atemdepression auslösen, die zum Tode führt. Deshalb müssen die Dosen begrenzt und diese Kombination in Fällen, in denen ein Missbrauchsrisiko besteht, vermieden werden. Die Patienten sollten gewarnt werden, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind außerdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt 4.4).

- anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H₁-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepinen, Antiepileptika (z. B. Valproat), Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen:

Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen. Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Daher besteht die Möglichkeit der Überdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden, oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.

- Naltrexon:

Naltrexon ist ein Opioidantagonist, der die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren kann. Bei opioidabhängigen Patienten, die derzeit mit Buprenorphin behandelt werden, kann der Antagonist Naltrexon zum plötzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opioidentzugssymptome führen. Bei Patienten, die derzeit mit Naltrexon behandelt werden, können die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen der Buprenorphingabe durch den Antagonisten Naltrexon blockiert werden.

- Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern):

Ausgehend von der Erfahrung mit Morphin ist eine Wirkungssteigerung von Opioiden möglich (siehe Abschnitt 4.3).

- CYP3A4-Hemmern:

In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte C_max- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Buprenorphin erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Gestoden, den ProteaseHemmern Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B. Ketoconazol, Makrolidantibiotika oder Itraconazol) möglicherweise einer Dosisreduzierung.

- CYP3A4-Induktoren:

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

Bisher wurde keine erkennbare Wechselwirkung mit Kokain beschrieben, der Substanz, die von Konsumenten verschiedener Drogen am häufigsten zusammen mit Opioiden angewendet wird.

Eine vermutete Wechselwirkung zwischen Buprenorphin Sanofi und Phenprocoumon, welche eine Purpura zur Folge hatte, ist berichtet worden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Buprenorphin Sanofi sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Buprenorphin Sanofi bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zum Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.

Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenophin sollte das ungeborene Kind gegen Ende der Schwangerschaft mehrere Tage lang überwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms bei Neugeborenen vorzubeugen.

Zudem sollte der Einsatz von Buprenorphin während der Schwangerschaft durch den Arzt sorgfältig überprüft werden. Buprenorphin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Buprenorphin und dessen Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Deshalb sollte während der Behandlung mit Buprenorphin Sanofi nicht gestillt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilität unter hohen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Buprenorphin Sanofi hat geringen bis moderaten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es opioidabhängigen Patienten verabreicht wird. Das Arzneimittel kann Benommenheit, Schwindel oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder Mitteln angewandt wird, die eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen zu bedienen. Nach Erreichen einer stabilen Dosis kann der Arzt darüber befinden, ob der Patient ein Fahrzeug führen oder eine Maschine bedienen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studien beschrieben wurden, waren Obstipation und Symptome, die im Allgemeinen mit Entzugssymptomen assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Bestimmte berichtete Fälle von Krampfanfällen, Erbrechen, Diarrhö und erhöhten Leberfunktionswerten wurden als schwerwiegend beurteilt.

Übersicht therapiebedingter Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aus zulassungsrelevanten klinischen Studien zusammengefasst.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1	Therapiebedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zu Buprenorphin beobachtet wurden (kategorisiert nach Systemorganklassen)
Systemorganklasse	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Sehr selten (< 1/10.000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Bronchitis, Infektion, Influenza, Pharyngitis, Rhinitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Lymphadenopathie
Erkrankungen des Immunsystems				anaphylaktis cher Schock, angioneuroti sches Ödem (QuinckeÖdem)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Appetitlosigkeit
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit	Unruhe, Angst, Depression, Feindseligkeit, Nervosität, Benommenheit, Paranoia, anomales Denken	Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Vertigo, Schwindel, Hypertonie, Migräne, Parästhesie, Schläfrigkeit, Synkope, Tremor
Augenerkrankungen		Lakrimationsstörung, Mydriasis
Herzerkrankungen		Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, Palpitationen
Gefäßerkrankungen		orthostatischer Blutdruckabfall, Vasodilatation

Erkrankungen der Atemwege. des Brustraums und Mediastinums		Nasenfluss. Husten. Dyspnoe. Gähnen	Atemdepression	Bronchospas mus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit.	Obstipation. Diarrhö. Mundtrockenheit. Dyspepsie. gastrointestinale Störungen. Flatulenz. Zahnerkrankungen. Erbrechen. Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen			Lebernekrose. Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hyperhidrosis	Hautausschlag
Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankunge n		Arthralgie. Rückenschmerzen. Knochenschmerzen. Muskelspasmen. Myalgie. Nackenschmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Dysmenorrhö
Allgemeine Erkrankungen	Asthenie. Arzneimittelent zugssyndrom. Schmerzen	Brustschmerzen. Schüttelfrost. Unwohlsein. periphere Ödeme. Pyrexie

Beschreibung weiterer ausgewählter Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden

Nachfolgend eine Zusammenfassung von weiteren nach Markteinführung berichteten

Nebenwirkungsmeldungen. die als schwerwiegend oder aus anderem Grund nennenswert betrachtet

werden:

- In Fällen intravenösen Missbrauchs von Medikamenten wurden lokale. in manchen Fällen septische Reaktionen (Abszess. Cellulitis) und eine potenziell schwerwiegende akute Hepatitis sowie andere akute Infektionen. wie Pneumonie und Endokarditis. beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

- Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem Arzneimittelentzugssyndrom führen. das dem für Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ähnlich ist. wenn es angewendet wird. bevor die agonistischen Wirkungen. die ein vor Kurzem stattgefundener Opioidgebrauch oder -missbrauch ausgelöst hat. abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

- Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen einer Überempfindlichkeit zählen Hautausschläge. Urtikaria und Pruritus. Fälle von Bronchospasmus. Atemdepression. Angioödem und anaphylaktischem Schock sind ebenfalls berichtet worden (siehe Abschnitt 4.3).

- Transaminasenerhöhung. Hepatitis. akute Hepatitis. zytolytische Hepatitis. Ikterus. hepatorenales Syndrom. hepatische Enzephalopathie und hepatische Nekrose sind aufgetreten (siehe Abschnitt 4.4).

- Ein neonatales Arzneimittelentzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden. deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten hatten. Dieses Syndrom kann leichter und langwieriger sein als ein durch g-Opioid-Vollagonisten bedingtes Entzugssyndrom. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Vorgeschichte des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt 4.6).

- Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Synkope, Schwindelgefühl und Arzneimittelabhängigkeit wurden berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Besonders bei nichttoleranten Personen (v. a. Kindern) können bereits bedrohliche Vergiftungen (Intoxikationen) durch niedrigere als in der Substitutionstherapie übliche Dosen hervorgerufen werden.

Zeichen und Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung sind durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet. Das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine Atemdepression infolge einer Depression des Zentralnervensystems, da diese zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Zu den ersten Zeichen einer Überdosierung können auch Somnolenz, Amblyopie, Miosis, Hypotension, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen zählen.

Es sind allgemeine supportive Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle der Atem-und Herzfunktionen des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmaßnahmen sind einzuleiten. Freie Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient ist in eine Einrichtung mit kompletter Reanimationsausrüstung zu überweisen.

Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.

Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird trotz des im Vergleich zur Wirkung bei Opioid-Vollagonisten möglicherweise mäßigen Effekts bei der Behebung der Atemsymptome durch Buprenorphin empfohlen.

Wird Naloxon verwendet, ist bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphin ausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann. Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Verabreichung erforderlich sein. Die NaloxonInitialdosen können bis zu 2 mg betragen und alle 2-3 Minuten wiederholt werden, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, wobei eine Anfangsdosis von 10 mg nicht überschritten werden sollte. Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäß anzupassen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem; Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen; Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit;

ATC-Code: N07 BC01.

Buprenorphin ist ein partieller Opioidagonist/-antagonist, der an die p- und K-Rezeptoren des ZNS bindet. Seine Wirksamkeit bei der Opioid-Erhaltungstherapie beruht auf seiner langsam reversiblen Bindung an die p-Rezeptoren, die über einen längeren Zeitraum das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen weitgehend reduziert.

Buprenorphin weist ein relativ breites therapeutisches Fenster auf, das auf seine Wirksamkeit als primärer Agonist/Antagonist zurückgeführt wird.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei oraler Anwendung unterliegt Buprenorphin einem First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N-Dealkylierung und Glukuronidierung kommt. Die orale Anwendung ist für dieses Arzneimittel daher ungeeignet.

Die Plasmaspitzenkonzentration wird 90 Minuten nach der sublingualen Anwendung erreicht. Das Verhältnis von Dosis zu maximaler Plasmakonzentration ist im Dosisbereich zwischen 2 mg und 24 mg Buprenorphin (Sublingualtabletten) dosisabhängig, aber nicht dosisproportional.

Das Verhältnis von Dosis zum Ausmaß der Bioverfügbarkeit (AUC) ist im Dosisbereich zwischen 2 mg und 16 mg Buprenorphin (Sublingualtabletten) dosisproportional, im Dosisbereich zwischen 16 und 24 mg dosisabhängig, aber nicht dosisproportional.

Die relative Bioverfügbarkeit von Buprenorphin-Sublingualtabletten im Vergleich zu BuprenorphinLösung beträgt nach einer an 24 Probanden durchgeführten Bioverfügbarkeitsstudie etwa 70 %.

Verteilung

Auf die Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase. Die Halbwertszeit beträgt 2 bis 5 Stunden.

Metabolismus und Eliminierung

Buprenorphin wird durch 14-N-Dealkylierung und Glukuronidierung des Stammmoleküls und des dealkylierten Metaboliten metabolisiert. N-Dealkylbuprenorphin ist ein p-Agonist mit schwacher intrinsischer Aktivität.

Die Eliminierung von Buprenorphin verläuft mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20 bis 25 Stunden bi- oder tri-exponentiell. Dies ist zum einen auf die Rückresorption von Buprenorphin nach der Hydrolyse des konjugierten Derivats im Darm und zum anderen auf den ausgeprägten lipophilen Charakter des Moleküls zurückzuführen.

Buprenorphin wird nach biliärer Exkretion der glukuronidierten Metaboliten hauptsächlich (zu 70 %) über die Faeces ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilität unter hohen Dosen gezeigt (systemische Exposition > 2,4-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen

Höchstdosis von 24 mg Buprenorphin, basierend auf den AUC-Werten). Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben Hinweise auf Fetotoxizität und Postimplantationsverluste ergeben.

Studien an Ratten haben ein vermindertes intrauterines Wachstum, Entwicklungsverzögerungen einiger neurologischer Funktionen und eine hohe peri- und postnatale Sterblichkeit der Neugeborenen nach Behandlung der Muttertiere während der Trächtigkeit bzw. der Laktation ergeben. Es liegen Hinweise darauf vor, dass Geburtsschwierigkeiten und eine reduzierte Milchproduktion zu diesen Effekten beigetragen haben. Anzeichen für Embryotoxizität einschließlich Teratogenität gab es weder bei Ratten noch bei Kaninchen.

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zum mutagenen Potenzial von Buprenorphin zeigten keine klinisch relevanten Effekte.

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat Mannitol (Ph. Eur.)

Maisstärke Povidon K 29/32 Citronensäure Natriumcitrat (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Edetinsäure

Ascorbinsäure

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus opakem PVC/PVDC, versiegelt mit Aluminiumfolie.

Packungen zu 7 Sublingualtabletten Packungen zu 28 Sublingualtabletten Klinikpackungen zu 70 (7 x 10) Sublingualtabletten Klinikpackungen zu 280 (10 x 28) Sublingualtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 65926 Frankfurt am Main

Postanschrift:

Postfach 80 08 60 65908 Frankfurt am Main

Telefon: (01 80) 2 22 20 10* Telefax: (01 80) 2 22 20 11* E-Mail: medinfo.de@sanofi.com

Mitvertrieb:

Winthrop Arzneimittel GmbH 65927 Frankfurt am Main

8. ZULASSUNGSNUMMERN

79243.00. 00

79244.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

28. Juli 2010

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel 0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max 0,42 €/min (Mobilfunk).