Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Calciumfolinat 30 mg HEXAL®

Calciumfolinat 100 mg HEXAL®

Calciumfolinat 200 mg HEXAL®

Calciumfolinat 300 mg HEXAL®

Calciumfolinat 400 mg HEXAL®

Calciumfolinat 500 mg HEXAL®

Calciumfolinat 800 mg HEXAL®

Calciumfolinat 1000 mg HEXAL®

Injektionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Calciumfolinat 30 mg HEXAL

1 Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält 30 mg Folinsäure als Calciumfolinat 5 H₂O (38,1 mg).

Calciumfolinat 100 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 100 mg Folinsäure, als Calciumfolinat 5 H₂O (127,1 mg).

Calciumfolinat 200 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung enthält 200 mg Folinsäure, als Calciumfolinat 5 H₂O (254,1 mg).

Calciumfolinat 300 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 30 ml Injektionslösung enthält 300 mg Folinsäure, als Calciumfolinat 5 H₂O (381,2 mg).

Calciumfolinat 400 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 40 ml Injektionslösung enthält 400 mg Folinsäure, als Calciumfolinat 5 H₂O (508,3 mg).

Calciumfolinat 500 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält 500 mg Folinsäure, als Calciumfolinat 5 H₂O (635,5 mg).

Calciumfolinat 800 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 80 ml Injektionslösung enthält 800 mg Folinsäure, als Calciumfolinat 5 H₂O (1016,5 mg).

Calciumfolinat 1000 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Folinsäure, als Calciumfolinat 5 H₂O (1271 mg).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natriumchlorid, Natriumhydroxid Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Calciumfolinat ist indiziert:

•    um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als „Calciumfolinat-Rescue”.

•    in Kombination mit Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie.

Zusätzliches Anwendungsgebiet für Calciumfolinat 30 mg HEXAL

•    zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind

Hinweise

-    Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B₁₂-Mangel differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden.

-    Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwendung von Folsäure ausreichend.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Im Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.

Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % NatriumchloridLösung oder 5 % Glucose-Lösung verdünnt werden. Siehe auch Abschnitte 6.3 und 6.6.

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen von über 25-50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m² Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100-500 mg/m² Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6-12 mg/m²) 12-24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die

Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene MethotrexatSpiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 pmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener MethotrexatBlutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung:	Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der MethotrexatSpiegel niedriger ist als 0,05 gmol/l:
> 0,5 gmol/l	15 mg/m2
> 1,0 gmol/l	100 mg/m2
> 2,0 gmol/l	200 mg/m2

In Kombination mit Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.

Zweimonatiges Therapieprotokoll

Calciumfolinat mit 200 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-FU als Bolus mit 400 mg/m² und 22 Stunden Infusion von 5-FU (600 mg/m²) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll

Calciumfolinat 20 mg/m als i.v. Bolusinjektion oder 200-500 mg/m als i.v. Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m² Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion zur Mitte oder zum Ende der Calciumfolinat-Infusion.

Monatliches Therapieprotokoll

Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m² als i.v. Bolusinjektion oder 200-500 mg/m² i.v. Infusion, unmittelbar gefolgt von Fluorouracil in einer Dosierung von 425 oder 370 mg/m² als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen.

Unter der Kombinationstherapie mit Fluorouracil kann eine Modifizierung der FluorouracilDosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der CalciumfolinatDosierung ist nicht notwendig.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des Arztes.

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin

T rimetrexat-T oxizität Prävention

Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m² über 5-10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m² gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m² in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Uberdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung)

Nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m² i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.

T rimethoprim-T oxizität

Nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3-10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-T oxizität

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5-50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.

Für Calciumfolinat 30 mg HEXAL Behandlung von Folsäuremangelzuständen

5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile

•    Perniziöse Anämie oder andere megaloblastische Anämien durch Vitamin B₁₂-Mangel

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen mit Calciumfolinat und Methotrexat oder Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 und die Fachinformation von Methotrexat- und Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin B12-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung der des Antiepilektikums empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Calciumfolinat/Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Calciumfolinat und Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung, auftreten kann. Wenn Diarrhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorhergehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von Fluorouracil zu beginnen.

Calciumfolinat darf nicht mit Fluorouracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion gemischt werden.

Bei Patienten, die eine kombinierte Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Fachinformation von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in den Nieren Bei Patienten, mit einer verzögerten frühen MethotrexatElimination, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation für Methotrexat). Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransports legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z. B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

Sonstige Bestandteile

Calciumfolinat 30 mg HEXAL

Calciumfolinat 30 mg HEXAL enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle.

Calciumfolinat 100 mg/200 mg/300 mg/400 mg/500 mg/800 mg/1000 mg HEXAL 1 ml Injektionslösung enthält 0,13 mmol (3,03 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder vollständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte der antiepileptischen Arzneimittel Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch Abschnitte 4.4. und 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die Wirksamkeit und Toxizität von Fluorouracil verstärkt wird (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird. Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Fachinformation für Methotrexat- und andere FolsäureAntagonisten- und Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinflusst.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000) (< 1/10.000)

Alle therapeutischen Indikationen

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen (einschließlich Schock), allergische Reaktionen und Urtikaria

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe auch Abschnitt 4.5)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Fieber

Bei Patienten, die Calciumfolinat in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhielten, die bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen verbunden sind, wurden Fälle von StevensJohnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet, einige davon tödlich. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Calciumfolinat zum Auftreten von SJS/TEN beigetragen hat.

Kombinationstherapie mit Fluorouracil

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch Fluorouracil induzierten Toxizitäten. Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kombination mit Fluorouracil:

Monatliches Therapieprotokoll

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Mukositis einschließlich Stomatitis, Cheilitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Proktitis

Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität (hauptsächlich Mukositis und Diarrhö) und Myelosuppression sind Todesfälle aufgetreten. Bei Patienten mit Diarrhö kann eine rasche, zum Tode führende klinische Verschlechterung auftreten.

Keine Verstärkung der anderen durch Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z. B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von Fluorouracil befolgt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanz, die der Toxizität einer zytostastischen Behandlung entgegenwirkt ATC-Code: V03AF03

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit der Folinsäure und ein essenzielles Coenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen Therapie.

Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie Methotrexat herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und Folat-Antagonisten teilen sich denselben Membrantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zellen vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des Pools reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als vorreduzierte Quelle von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für die verschiedenen Coenzym-Formen der Folsäure darstellen.

Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-FU) genutzt, um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt die Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären Folat-Pools, was den 5-FU/TS-Komplex stabilisiert und dessen Aktivität erhöht. Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur Prävention und Behandlung des Folatmangels angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsäure vorgebeugt bzw. dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger parenteraler Ernährung und schweren Malabsorptionsstörungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der Megaloblastenanämie durch Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung nicht möglich ist.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften Absorption

Nach intramuskulärer Anwendung der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit der der intravenösen Anwendung vergleichbar. Jedoch werden niedrigere SpitzenSerumwerte (C_max) erreicht.

Metabolismus

Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L-5-formyl-THF) das aktive Enantiomer ist.

Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure ist 5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF), die vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt.

Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz (D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden 10 Minuten nach i.v. Anwendung erreicht.

Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von 25 mg 28,4 ± 3,5 mgmin/l und 129 ± 112 mgmin/l. Das inaktive D-Isomer liegt in höheren Konzentrationen vor als L-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit ist 32-35 Minuten für die aktive L-Form und 352-485 Minuten für die inaktive D-Form.

Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6 Stunden (nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).

Ausscheidung

Zu 80-90 % mit dem Urin (5- und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5-8 % mit den Fäces.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Es gibt keine präklinischen Daten, die über die Daten, die in anderen Abschnitten der Fachinformation genannt sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Sicherheit angesehen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

•    Natriumchlorid

•    Natriumhydroxid

•    Salzsäure 10 %

•    Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren Formen von Droperidol, Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in einen Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.

Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5 % in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch Nach Anbruch Rest verwerfen.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Aseptische Arbeitsweise vorausgesetzt, gelten folgende Stabilitätsangaben (physikalisch-chemisch) für zubereitete Infusionslösungen (jeweils mit und ohne Lichtschutz):

Bedingung	Calciumfolinat Konzentration [mg/ml]	Dauer
Raumtemperatur	0,2 und 4	48 Stunden
2-8 °C	0,2	48 Stunden in Glucose 5 % 28 Tage in NaCl 0,9 %
2-8 °C	4	28 Tage

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Ampulle bzw. Durchstechflasche aus Braunglas (Typ I)

Calciumfolinat 30 mg HEXAL

Originalpackungen mit 1 und 5 Ampullen mit je 3 ml Injektionslösung Calciumfolinat 100 mg HEXAL

Originalpackungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen mit je 10 ml Injektionslösung Calciumfolinat 200 mg HEXAL

Originalpackungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen mit je 20 ml Injektionslösung

Calciumfolinat 300 mg HEXAL

Originalpackungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen mit je 30 ml Injektionslösung Calciumfolinat 400 mg HEXAL

Originalpackungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen mit je 40 ml Injektionslösung Calciumfolinat 500 mg HEXAL

Originalpackungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen mit je 50 ml Injektionslösung Calciumfolinat 800 mg HEXAL

Originalpackungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen mit je 80 ml Injektionslösung Calciumfolinat 1000 mg HEXAL

Originalpackungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen mit je 100 ml Injektionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder Infusion sollte eine klare, farblose bis blassgelbe Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden. Calciumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer(n)

Calciumfolinat 30 mg HEXAL

37124.01.00

Calciumfolinat 100 mg HEXAL

37124.02.00

Calciumfolinat 200 mg HEXAL

37124.03.00

Calciumfolinat 300 mg HEXAL

37124.04.00

Calciumfolinat 400 mg HEXAL

37124.05.00

Calciumfolinat 500 mg HEXAL

45800.04.00

Calciumfolinat 800 mg HEXAL

37124.07.00

Calciumfolinat 1000 mg HEXAL

45800.06.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Calciumfolinat 30 mg/100 mg/200 mg/300 mg/400 mg/500 mg/800 mg HEXAL

Datum der Erteilung der Zulassungen: 07. Juli 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 26. Mai 2003

Calciumfolinat 500 mg/1000 mg HEXAL

Datum der Erteilung der Zulassungen: 05. Juni 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 24. Juni 2008

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig