Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage/Gebrauchsinformation sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. - Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dasselbe Krankheitsbild haben wie Sie.

1. Was ist Calciumfolinat ribosepharm und wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Calciumfolinat ribosepharm beachten?

3. Wie ist Calciumfolinat ribosepharm anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Calciumfolinat ribosepharm aufzubewahren?

Calciumfolinat ribosepharm

Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Calciumfolinat.

1 ml Injektionslösung enthält 10,8 mg Calciumfolinat, entsprechend 10 mg Folinsäure.

Die nachfolgende Tabelle zeigt das Volumen und die Wirkstoffmenge der sich auf dem Markt befindlichen Durchstechflaschen Calciumfolinat ribosepharm:

Durchstechflasche mit Injektionslösung	enthält Calciumfolinat	entsprechend Folinsäure
10 ml	108 mg	100 mg
15 ml	162 mg	150 mg
20 ml	216 mg	200 mg
30 ml	324 mg	300 mg
35 ml	378 mg	350 mg
40 ml	432 mg	400 mg
50 ml	540 mg	500 mg
60 ml	648 mg	600 mg
70 ml	756 mg	700 mg
80 ml	864 mg	800 mg
90 ml	972 mg	900 mg
100 ml	1080 mg	1000 mg

^{Die sonstigen Bestandteile sind:}

^{Trometamol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.}

^{Calciumfolinat ribosepharm ist in Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflasche(n) zu 10 ml, 15 ml, 20 ml, 30 ml, 35 ml, 40 ml, 50 ml, 60 ml, 70 ml, 80 ml, 90 ml und 100 ml Injektionslösung erhältlich.}

1. WAS IST Calciumfolinat ribosepharm UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

^{Calciumfolinat ribosepharm gehört zu der Arzneimittelgruppe der Antidote (Substanz, die der Toxizität einer zytostatischen Behandlung entgegenwirkt).}

^von:

ribosepharm GmbH

Postfach 80 15 09

81615 München

Tel.: 089-45 45 00, Fax: 089-45 45 05 66

hergestellt von:

Wasserburger Arzneimittelwerk

Dr. Madaus GmbH

Herderstr. 2, 83512 Wasserburg

Calciumfolinat ribosepharm wird angewendet:

• um die Toxizität und der Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als „Calciumfolinat-Rescue“.

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Calciumfolinat ribosepharm beachten?

2.1 Calciumfolinat ribosepharm darf nicht angewendet werden

- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Calciumfolinat oder einem der sonstigen Bestandteile von Calciumfolinat ribosepharm sind

- bei perniziöser Anämie oder anderen Anämien (Blutarmut) durch Vitamin-B₁₂-Mangel

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe 2.2 „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Calciumfolinat ribosepharm ist erforderlich - Schwangerschaft und Stillzeit“ und die Gebrauchsinformation von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

2.2 Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Calciumfolinat ribosepharmist erforderlich

Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein
Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin-B₁₂-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen (siehe auch Abschnitt 2.3 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln“).

Calciumfolinat/Methotrexat
Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität sollten die Angaben zur Anwendung von Methotrexat beachtet werden.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten, mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte die Angaben zur Anwendung von Methotrexat beachten). Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Methotrexat herabsetzen können („Over-Rescue“). Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z. B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit
Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird. Es besteht keine Einschränkung zur Anwendung bei Schwangeren oder Stillenden für die unter „Anwendungsgebiete“ aufgeführten Folsäure-Mangelzustände oder Vergiftungserscheinungen. Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Gebrauchsinformation von Methotrexat- und anderen Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil-enthaltenden Arzneimitteln.

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinflusst.

Wichtige Warnhinweise über bestimmte Bestandteile von Calciumfolinat ribosepharm Calciumfolinat ribosepharm enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu natriumfrei.

2.3 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder vollständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch die Abschnitte 2.2 „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Calciumfolinat ribosepharm ist erforderlich“ und 4.1 „Nebenwirkungen“).

Mittels einer Verstärkung der Hemmung der Thymidilatsynthetase kann die gleichzeitige Gabe von Calciumfolinat und 5-Fluorouracil bzw. oralen Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin) zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer Erhöhung der zellschädigenden Wirkung von 5-Fluorouracil bzw. oralen Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin) führen. Dies kann sich z. B. in schweren Durchfällen äußern.

3. Wie ist Calciumfolinat ribosepharmanzuwenden?

3.1 Arten der Anwendung

Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
Zur intravenösen Injektion oder Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-Lösung auf eine Endkonzentration von 0,5-4 mg Calciumfolinat/mlverdünnt werden.
Im Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als 160 mg Calciumfolinat/Minute injiziert werden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden. Calciumfolinat-Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Inkompatibilitäten
Wegen chemischer Unverträglichkeit sollen Calciumfolinat-Lösungen nicht mit Hydrogencarbonat-haltigen Infusionen gemischt werden.

Calciumfolinat ribosepharm darf nur mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, wenn die Stabilität der Mischung für den vorgesehenen Verwendungszeitraum überprüft worden ist.

Droperidol

1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: Sofortige Ausfällung bei Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: Sofortige Ausfällung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in einen Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.

5-Fluorouracil
Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5 % in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Für Calciumfolinat ribosepharm konnte nachgewiesen werden, dass eine Mischung aus 100 ml Calciumfolinat ribosepharm (10 mg/ml) und 100 ml Ribofluor(50 mg/ml) mit 50 ml NaCl 0,9 % entsprechend einer Mischung aus 1000 mg Calciumfolinat ribosepharm mit 5000 mg Ribofluor^®, unter realitätsnahen Bedingungen (Pumpe läuft kontinuierlich bei 32 °C) in einer elastomeren Pumpe über 25 Stunden physikalisch-chemisch stabil ist. Untersuchungen zu anderen Präparatekombinationen liegen nicht vor.

Foscarnet
Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Es wurde über Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.

Dosierung

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie
Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen von über 25-50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m²Körperoberfläche (KO) gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100-500 mg/m²KO in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6-12 mg/m²) 12-24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 μmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung:	Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 μmol/l:
≥ 0,5 μmol/l	15 mg/m2
≥ 1,0 μmol/l	100 mg/m2
≥ 2,0 μmol/l	200 mg/m2

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:
Trimetrexat-Toxizität
Prävention:Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m²KO über 5-10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m²KO gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m²KO in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m²KO ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung): Nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m²KO i.v.alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität
Nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3-10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität
Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5-50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.

zusätzlich für Durchstechflasche mit 50 mg Folinsäure

Behandlung von Folsäuremangelzuständen
5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

3.2 Wenn Sie eine größere Menge von Calciumfolinat ribosepharmangewendet haben, als Sie sollten...

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Calciumfolinat ribosepharmNebenwirkungen haben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig	mehr als 1 von 10 Behandelten
häufig	weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
gelegentlich	weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten
selten	weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten
sehr selten	weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle

4.1 Nebenwirkungen

Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoider Reaktionen und Nesselsucht

Psychiatrische Störungen
Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen

Gastrointestinale Störungen
Selten: Gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen

Neurologische Störungen
Selten: Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe auch Abschnitt 2.3 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln“)

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: Nach der Anwendung von Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet

4.2 Gegenmaßnahmen

Setzen Sie sich beim Auftreten von Nebenwirkungen bitte sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung und besprechen Sie das weitere Vorgehen.

5. Wie ist Calciumfolinat ribosepharm aufzubewahren?

Das Verfallsdatum ist auf dem Etikett und der Faltschachtel aufgedruckt.
Diese Packung darf nach diesem Datum nicht mehr verwendet werden.

Bei 2-8 °C lagern (im Kühlschrank).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Anbruch bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) 28 Tage haltbar.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 72 Stunden bei 2-8 °C (Kühlschrank) und bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren.

Stand der Information

September 2005

Versionscode: Z01