Wortlaut der für die Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften) vorgesehenen Angaben.

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

CAMPTO 20 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Das Konzentrat enthält 20 mg / ml Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O (entsprechend 17,33 mg / ml Irinotecan).

Die CAMPTO-Durchstechflaschen enthalten 40 mg, 100 mg oder 300 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O. Zur Angabe der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt „Liste der sonstigen Bestandteile”.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

CAMPTO wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm- / Mastdarmkrebs angewendet:

• in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung

• als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

• In Kombination mit Cetuximab wird CAMPTO bei erwachsenen Patienten mit EGFR(epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierendem Dickdarm- / Mastdarmkrebs angewendet, die auf eine vorangegangene irinotecanhaltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen.

• In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird CAMPTO als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur für Erwachsene. CAMPTO-Infusionslösung soll in die periphere oder zentrale Vene infundiert werden.

Empfohlene Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Dosierung für CAMPTO beträgt 350 mg / m² Körperoberfläche (KO),verabreicht als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten im Abstand von jeweils drei Wochen (siehe auch Abschnitte „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung” und „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung”).

Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CAMPTO in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure wurde mit dem folgenden Regime ermittelt (siehe auch Abschnitt „Pharmakodynamische Eigenschaften”):

Die empfohlene Dosierung für CAMPTO beträgt 180 mg / m² Körperoberfläche, einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren Sie sich bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbeifür Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet, wie in den letzten Zyklen des vorangegangenen irinotecanhaltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens eine Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.

Dosisanpassung

CAMPTO sollte nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen, Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), und nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus sollte die Dosis von CAMPTO und falls nötig, von 5-Fluorouracil, gemäß dem schwersten Grad an Nebenwirkungen, die im vorausgegangenen Therapiezyklus beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung sollte um 1 - 2 Wochen verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Falls angebracht, sollte für die folgenden Nebenwirkungen eine 15 ‑ 20%ige Dosisreduktion von CAMPTO und / oder 5-Fluorouracil durchgeführt werden:

• Hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4, fiebrige Neutropenie (Neutropenie Grad 3 ‑ 4 und Fieber Grad 2 ‑ 4), Thrombozytopenie and Leukopenie (Grad 4)),

• Nichthämatologische Nebenwirkungen (Grad 3 - 4).

• Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan müssen entsprechend der Produktinformation dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Bevacizumab in der Kombinationstherapie mit CAMPTO + 5FU / FS müssen entsprechend der Fachinformation von Bevacizumab berücksichtigt werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit CAMPTO sollte fortgesetzt werden bis eine objektive Progression der Grunderkrankung oder eine unakzeptable Toxizität auftritt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Monotherapie

Bei Patienten mit WHO Performance Status 2 richtet sich die Anfangsdosis von CAMPTO nach dem Bilirubin-Spiegel, sofern dieser das 3fache des oberen Normalwertes nicht überschreitet. Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von größer 50 % ist die Clearance von Irinotecan vermindert (s. auch „Pharmakokinetische Eigenschaften”), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren.

• Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5fachen des oberen Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von CAMPTO 350 mg / m²

• Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1,5fachen und 3fachen des oberen Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von CAMPTO 200 mg / m²

• Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3fachen des oberen Normalwertes sollten nicht mit CAMPTO behandelt werden (s. „Gegenanzeigen” und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Kombinationstherapie

Es liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Patienten mit verminderter Nierenfunktion

CAMPTO wird nicht empfohlen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion, da mit dieser Patientengruppe keine klinischen Studien durchgeführt wurden (siehe „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung” und „Pharmakokinetische Eigenschaften”).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt worden.Jedoch sollte die Dosierung in dieser Patientengruppe wegen häufigerem Auftreten der Verminderung biologischer Funktionen sorgfältig angepasst werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren Überwachung (siehe „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

4.3 Gegenanzeigen

• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und / oder Darmverschluss (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O oder einem der sonstigen Bestandteile von CAMPTO.

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt „Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit” und „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

• Bilirubinwerte über dem 3fachen des oberen Normalwertes (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

• Schwere Störung der Knochenmarkfunktion.

• WHO Performance Status 2.

• Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (s. Abschnitt 4.5)

• Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab informieren Sie sich bitte in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von CAMPTO sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen.

Aufgrund der Art und der Inzidenz des Auftretens von Nebenwirkungen sollte CAMPTO in folgenden Fällen nur nach Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko der Therapie angewandt werden:

• Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei WHO Performance Status = 2

• In seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge bezüglich des Umgangs mit unerwünschten Ereignissen (sofortige und andauernde antidiarrhoische Behandlung zusammen mit Einnahme großer Flüssigkeitsmengen bei Einsetzen einer verzögerten Diarrhö) abzusehen ist, wird eine strikte stationäre Überwachung des Patienten empfohlen.

Als Monotherapie wird CAMPTO in der Regel im Abstand von jeweils drei Wochen verordnet. Jedoch kann bei Patienten, die engmaschigerer Kontrollen bedürfen oder die ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie aufweisen, ein wöchentliches Therapieregime in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften”).

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von CAMPTO und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann, aufmerksam zu machen. Der durchschnittliche Zeitpunkt des Auftretens des ersten flüssigen Stuhlgangs war bei der Monotherapie der 5. Tag nach einer Infusion mit CAMPTO.Beim Auftreten einer Diarrhö sollten die Patienten umgehend ihren Arzt informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.

Zum Patientenkreis mit erhöhtem Diarrhö-Risiko gehören solche mit vorangegangener Strahlenbehandlung des Abdomens / Beckens, mit vorhandener Hyperleukozytose, solche mit einem Performance-Status von 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie lebensbedrohlich sein, besonders bei gleichzeitig bestehender Neutropenie.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen Flüssigkeit mit Elektrolyten zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Diese antidiarrhoische Therapie wird von der Einrichtung verordnet, die CAMPTO verabreicht hat. Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten, sodass sie mit der Behandlung der Diarrhö unmittelbar bei deren Auftreten beginnen können. Außerdem müssen sie sofort den behandelnden Arzt bzw. die Krankenhausabteilung, die CAMPTO verabreicht hat, über das Auftreten der Diarrhö informieren.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen von Loperamid (4 mg als Startdosis, dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung sollte bis 12 Stunden nach Auftreten des letzten flüssigen Stuhls beibehalten und nicht verändert werden. Wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid keinesfalls in dieser Dosierung länger als 48 Stunden ununterbrochen verabreicht werden. Die Therapie mit Loperamid sollte nicht weniger als 12 Stunden betragen.

Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte eine prophylaktische Therapie mit Breitband-Antibiotika erfolgen, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl 500 Zellen / mm³) auftritt.

Zusätzlich zur Antibiotika-Behandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Behandlung der Diarrhö empfohlen:

• falls Diarrhö in Verbindung mit Fieber auftritt

• beim Auftreten einer schweren Diarrhö (erfordert intravenöse Rehydratation)

• falls eine Diarrhö nach entsprechender Hochdosis-Loperamid-Therapie über 48 Stunden anhält.

Loperamid sollte nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen es in vorangegangenen Behandlungszyklen zu einer verzögerten Diarrhö kam.

Für Patienten mit schwerer Diarrhö wird eine Dosisreduktion bei den nachfolgenden Behandlungszyklen empfohlen (siehe Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”)

Blut

Es wird empfohlen, während der CAMPTO-Behandlung einmal wöchentlich das Differentialblutbild zu kontrollieren. Die Patienten sollten über das Risiko der Neutropenie und die Bedeutung von Fieber aufgeklärt werden. Fieberhafte Neutropenie (Körpertemperatur 38 °C und Neutrophile 1000 Zellen / mm³ ) ist dringend mit intravenös zu verabreichenden Breitband-Antibiotika im Krankenhaus zu behandeln.

Bei Patienten, die unter schweren hämatologischen Nebenwirkungen litten, wird bei nachfolgenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko von Infektionen und Hämatotoxizität. Bei Patienten mit schwerer Diarrhö sollte das komplette Blutbild kontrolliert werden.

Verminderte Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit Bilirubin-Spiegeln zwischen dem 1,5- und 3fachen des oberen Normalwertes ist die Clearance von Irinotecan vermindert (s. auch „Pharmakokinetische Eigenschaften”), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren. CAMPTO darf nicht bei Patienten eingesetzt werden, deren Bilirubinwerte über dem 3fachen des oberen Normalwertes liegen (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen”).

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit CAMPTO wird die prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Über Übelkeit und Erbrechen ist häufig berichtet worden. Patienten mit Erbrechen im Zusammenhang mit verzögerter Diarrhö sollten so schnell wie möglich stationär behandelt werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Beim Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms (definiert als früh einsetzende Diarrhö in Verbindung mit anderen Symptomen wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Tränenfluss, Pupillenenge und erhöhter Speichelfluss) sollte Atropinsulfat (0,25 mg subkutan), falls klinisch nicht kontraindiziert, verabreicht werden (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen”). Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten mit akutem schwerem cholinergem Syndrom in der Anamnese wird die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat zusammen mit nachfolgenden Dosen von CAMPTO empfohlen.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten auf. Interstitielle Lungenerkrankungen können letal enden. Risikofaktoren, die mit der Entstehung von interstitiellen Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht werden können, umfassen den Einsatz von lungentoxischen Arzneimitteln, Strahlenbehandlung und kolonie­stimulierenden Faktoren. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Ältere Patienten

Aufgrund der größeren Häufigkeit eingeschränkter biologischer Funktionen, insbesondere eingeschränkter Leberfunktion, sollte die Dosierung bei älteren Patienten vorsichtig angepasst werden (siehe Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Patienten mit Darmverschluss

Solange der Darmverschluss nicht beseitigt ist, dürfen Patienten nicht mit CAMPTO behandelt werden (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen”).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In dieser Gruppe wurden keine klinischen Studien durchgeführt (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung” und „Pharmakokinetische Eigenschaften”).

Sonstiges

Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, ist es bei erblicher Fruktoseintoleranz ungeeignet. Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und / oder Erbrechen, oder unter Sepsis litten.

Während der Behandlung und mindestens drei Monate lang nach Therapieende sind kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und starken Inhibitoren (z. B. Ketokonazol) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (s. Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und Myotonolytika kann nicht ausgeschlossen werden. Da CAMPTO Anticholinesterase-Wirkung aufweist, könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-Wirkung die neuromuskuläre Blockade von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockierung von nicht depolarisierenden Medikamenten antagonisieren.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-induzierenden Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu einer reduzierten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glukuronid führt und die pharmakodynamische Wirkung verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glukuronid um 50 % oder mehr. Zusätzlich zur Induktion von Cytochrom P450 3A-Enzymen könnten auch eine verstärkte Glukuronidierung und erhöhte biliäre Ausscheidung bei der verminderten Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten eine Rolle spielen.

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol zu einer Verringerung der AUC von APC um 87 % führt und zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 109 %, verglichen mit einer Gabe von Irinotecan ohne gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen den Cytochrom P450 3A4-abhängigen Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen (z. B. Ketoconazol) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin). Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan mit einem Inhibitor bzw. Induktor dieses Stoffwechselweges kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (s. Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg / m²Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 %.

Johanniskraut erniedrigt den Plasmaspiegel von SN-38 und sollte deshalb nicht zusammen mit Irinotecan angewendet werden (s. Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von 5-Fluorouracil / Folinsäure bei einer Kombinationstherapie verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird.

In einer Studie waren die Irinotecan-Konzentrationen von Patienten, die CAMPTO + 5FU / FS alleine oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten, vergleichbar. In einer Untergruppe der Patienten (ca. 30 pro Behandlungsarm) wurde die Konzentration von

SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, untersucht. Im Vergleich zu CAMPTO + 5FU / FS alleine war die Konzentration von SN-38 bei Patienten, die CAMPTO + 5FU / FS zusammen mit Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt um 33 % höher. Wegen der hohen interindividuellen Variabilität unter den Patienten und der begrenzten Fallzahl ist es unklar, ob der beobachtete Anstieg der Plasmaspiegel von SN-38 auf das Bevacizumab zurückzuführen war. Eine geringfügige Zunahme der Nebenwirkungen Durchfall und Leukopenie trat auf. Bei den Patienten, die CAMPTO + 5FU / FS zusammen mit Bevacizumab erhielten, wurde häufiger über eine Dosisreduktion des Irinotecan berichtet.

Bei den Patienten, bei denen sich unter der Kombination Bevacizumab und Irinotecaneine schwere Diarrhö, eine Leukopenie oder Neutropenie entwickelt, muss die Irinotecan-Dosis, wie in Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ beschrieben, angepasst werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von CAMPTO bei Schwangeren vor. CAMPTO erwies sich bei Kaninchen und Ratten als embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen. Aus diesem Grund darf CAMPTO während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitte „Gegenanzeigen” und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter, die CAMPTO erhalten, ist zu raten, eine Schwangerschaft zu vermeiden und den behandelnden Arzt umgehend zu informieren, sollte es zur Schwangerschaft kommen (siehe Abschnitte „Gegenanzeigen” und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde C¹⁴Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Folglich besteht ein Nebenwirkungspotenzial für gestillte Kinder. Das Stillen muss deshalb für die Dauer der CAMPTO-Behandlung unterbrochen werden (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen”).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen gewarnt werden, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von CAMPTO auftreten können, und angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneforme Hautausschläge). Beachten Sie daher auch die Fachinformation von Cetuximab.

Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.

Über Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von CAMPTO zurückzuführen sind, wurde von 765 Patienten berichtet, die bei der Monotherapie mit der empfohlenen Dosis von 350 mg / m²KO behandelt wurden und von 145 Patienten, die mit CAMPTO in Kombination mit 5-Fluorouracil / Folinsäure alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg / m² KO behandelt wurden.

Gastrointestinale Beschwerden

Verzögert einsetzende Diarrhö

Diarrhö (bei Auftreten nach mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) stellt eine dosisbegrenzende Toxizität von CAMPTO dar.

Monotherapie

Schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. 14 % der auswertbaren Zyklen zeigten eine schwere Diarrhö. Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von CAMPTO.

Kombinationstherapie

Schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. 3,9 % der auswertbaren Zyklen zeigten eine schwere Diarrhö.

Gelegentlich wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet, von denen ein Fall bakteriologisch belegt wurde (Clostridium difficile).

Übelkeit und Erbrechen

Bei der Monotherapiewaren Übelkeit und Erbrechen bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden, schwerwiegend.

Bei der Kombinationstherapiewurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 % ) und Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.

Dehydratation

Es wurde über Fälle von Dehydratation, gewöhnlich in Verbindung mit Diarrhö und / oder Erbrechen, berichtet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und / oder Erbrechen litten.

Andere gastrointestinale Beschwerden

Obstipation in Verbindung mit CAMPTO und / oder Loperamid wurde bei weniger als 10 % der Patienten bei der Monotherapie und bei 3,4 % der Patienten bei der Kombinationstherapie beobachtet.

Gelegentlich wurde über Fälle von intestinaler Obstruktion, Darmverschluss oder gastrointestinalen Blutungen und selten über Fälle von Colitis, einschließlich Typhlitis oder ischämischer und ulzerativer Colitis berichtet. Es wurde über seltene Fälle von intestinalen Perforationen berichtet. Andere leichte Nebenwirkungen waren Anorexie, Bauchschmerzen und Mucositis.Mit einer Irinotecan-Behandlung wurden seltene Fälle von symptomatischer oder asymptomatischer Pankreatitis in Verbindung gebracht.

Störungen des Blutsystems

Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Erreichen des Neutrophilennadirs betrug 8 Tage bei der Mono- und der Kombinationstherapie.

Monotherapie

Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile 500 Zellen / mm³). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 18 % Neutrophilenzahlen unter 1000 Zellen / mm³ auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen / mm³.

Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und bei 1,7 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen sie einen tödlichen Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten <8 g / 100 ml und 0,9 % mit Hämoglobinwerten <6,5 g / 100 ml).

Thrombozytopenie (100.000 Zellen / mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen beobachtet. Dabei wiesen 0,9 % der Patienten in 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen 50.000 Zellen / mm³ auf. Fast alle Patienten zeigten am Tag 22 eine Erholung.

Kombinationstherapie

Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer (Neutrophile 500 Zellen / mm³). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 67,3 % Neutrophilenzahlen unter 1000 Zellen / mm³ auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen / mm³.

Innerhalb von 7 - 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und bei 0,9 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit tödlichem Ausgang.

Über Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten <8 g / 100 ml).

Thrombozytopenie (100.000 Zellen / mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (<50.000 Zellen / mm³) beobachtet.

Nach Einführung des Produktes wurde über einen Fall peripherer Thrombozytopenie mit Thrombozytenantikörpern berichtet.

Infektionen und Infestationen

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Sepsis litten.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten in der Monotherapie und bei 1,4 % der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. Als wesentliche Symptome wurden eine früh einsetzende Diarrhö in Verbindung mit anderen Symptomen wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotension, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss und erhöhter Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion von CAMPTO auf. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Asthenie war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu CAMPTO konnte nicht klar belegt werden. Fieber ohne Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie trat bei 12 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationstherapie auf.

Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden gelegentlich beobachtet.

Funktionsstörungen des Herzens

Ein Blutdruckanstieg während oder nach der Infusion wurde selten berichtet.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten auf. Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Dyspnoe berichtet (s. Abschnitt 4.4).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie trat sehr häufig auf und war reversibel. Milde Hautreaktionen wurden gelegentlich beobachtet.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich wurden leichte allergische Reaktionen und selten anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und Parästhesien berichtet.

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in der Monotherapie ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehende Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) entweder der SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11 % und 10 % der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Bei 0 %, 0 %, 0 % und 1 % der Patienten wurde vorübergehend Grad 3 beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Sehr selten wurde ein Anstieg der Amylase und / oder Lipase beobachtet. Selten wurden Hypokaliämien und Hyponatriämien berichtet, meist im Zusammenhang mit Diarrhö und Erbrechen.

Störungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von CAMPTO berichtet.

4.9 Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten signifikantesten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein Antidot für CAMPTO ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhö zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatischer Topoisomerase-I-Hemmer.

ATC Code: L01XX19

Präklinische Daten

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA Topoisomerase I agiert. In den meisten Geweben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich aktiver erwies als Irinotecan in gereinigter Topoisomerase I und für mehrere Tumorzelllinien von Mäusen und Menschen auch zytotoxischer ist als Irinotecan. Die Hemmung der DNA Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitrowurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein^MDR nicht signifikant beeinflusst. Irinotecan und SN 38 zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin- und Vinblastin-resistente Zelllinien. Weiterhin besitzt Irinotecan eine breite in vivoAntitumorwirkung gegen Maus-Tumormodelle (PO3 Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16 / C Mamma-Adenokarzinom, C38 und C51 Kolon-Adenokarzinome) und gegen menschliche Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1 Mamma-Adenokarzinom, ST-15 und SC-16 Gastro-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch aktiv gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein^MDR aufweisen (Vincristin- und Doxorubicin-resistente P388-Leukämien). Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste pharmakologische Effekt von Irinotecan die Hemmung der Acetylcholinesterase.

Klinische Daten

Bei der Monotherapie

Klinische Studien der Phasen II / III wurden mit mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Krebs durchgeführt, die in dreiwöchentlichem Abstand behandelt wurden und auf eine vorangegangene 5-FU-Therapie nicht angesprochen haben. Die Wirksamkeit von Irinotecanwurde bei 765 Patienten mit dokumentierter, bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung, ermittelt.

	Phase III
	Irinotecan versus supportive care			Irinotecan versus 5-FU
	Irinotecan n = 183	Supportive care n = 90	p-Werte	Irinotecan n = 127	5-FU n = 129	p-Werte
Progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten (%)	NE	NE		33,5* (p = 0,03)	26,7	p = 0,03
Überlebensrate nach 12 Monaten (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8* (p = 0,0351)	32,4	p = 0,0351
Mittlere Überlebenszeit (Monate)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8* (p = 0,0351)	8,5	p = 0,0351

NE : nicht ermittelt; * : Statistisch signifikante Differenz

Bei Phase-II-Studien, die mit 455 Patienten durchgeführt wurden, die alle 3 Wochen behandelt wurden, war die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mittlere Überlebenszeit betrug 9 Monate. Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug im Mittel 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg / m² KO als intravenöse Infusion über 90 Minuten behandelt wurden. Die Behandlung erfolgte über vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Behandlungspause. In diesen Studien betrug die Zeit bis zur Progression der Erkrankung im Mittel 17 Wochen und die mittlere Überlebenszeit 10 Monate. Beim Vergleich des wöchentlichen Dosierungsregimes, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von 125 mg / m² KO behandelt wurden und dem 3-wöchentlichen Dosierungsregime, wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet. Der mittlere Zeitpunkt bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.

Bei der Kombinationstherapie

Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Krebs durchgeführt. Die Patienten wurden entweder mit dem 2-wöchentlichen oder dem wöchentlichen Dosierungsregime behandelt (siehe «Dosierung, Art und Dauer der Anwendung»). Am Tag 1 des 2-wöchentlichen Regimes wird CAMPTO mit 180 mg / m² KO verabreicht. Dieser Gabe folgt eine Infusion mit Folinsäure (200 mg / m² KO als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und mit 5-Fluorouracil (400 mg / m² KO als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg / m² KO als intravenöse Infusion über 22 Stunden). Am zweiten Tag wird die Gabe von Folinsäure und 5-Fluorouracil in derselben Dosierung wiederholt. Bei dem wöchentlichen Regime werden 80 mg / m²KO CAMPTO verabreicht, es folgt eine Infusion mit Folinsäure (500 mg / m²KO als intravenöse Infusion über zwei Stunden) und danach 5-Fluorouracil (2300 mg / m² KO als intravenöse Infusion über 24 Stunden) über 6 Wochen.

Die Wirksamkeit von CAMPTO wurde bei 198 behandelten Patienten der Kombinationsstudie mit den oben beschriebenen zwei Dosierungsregimen ermittelt:

	Kombinationsregime (n = 198)		Wöchentlich (n = 50)		Alle zwei Wochen (n = 148)
	CAMPTO + 5FU / FS	5FU / FS	CAMPTO + 5FU / FS	5FU / FS		CAMPTO + 5FU / FS	5FU / FS
Responsrate (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*		37,5*	21,6*
p-Werte	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Monate)	6,7	4,4	7,2	6,5		6,5	3,7
p-Werte	p < 0,001		NS		p = 0,001
Mittlere Res-ponsdauer (Monate)	9,3	8,8	8,9	6,7		9,3	9,5
p-Werte	NS		p = 0,043		NS
Mittlere Respons- und Stabilisations-dauer (Monate)	8,6	6,2	8,3	6,7		8,5	5,6
p-Werte	p < 0,001		NS		p = 0,003
Mittlere Zeit bis zum Versagen der Behandlung (Monate)	5,3	3,8	5,4	5,0		5,1	3,0
p-Werte	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Mittlere Gesamt-überlebens­zeit (Monate)	16,8	14,0	19,2	14,1		15,6	13,0
p-Werte	p = 0,028		NS		p = 0,041

5FU : 5-Fluorouracil; FS : Folinsäure; NS : Nicht signifikant; * : Gemäß Analyse der per-Protokoll-Population

Im wöchentlichen Dosierungsregime trat schwere Diarrhö bei 44,4 % der Patienten in der CAMPTO-Kombinationsgruppe und bei 25,6 % in der 5-Fluorouracil / Folinsäure-Behandlungsgruppe auf. Schwere Neutropenie (Neutrophile 500 Zellen / mm³) trat bei 5,8 % der Patienten in der CAMPTO-Kombinationsgruppe und bei 2,4 % der Patienten in der 5-Fluorouracil / Folinsäure-Behandlungsgruppe auf.

Zusätzlich war die mittlere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance Status in der CAMPTO-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-Fluorouracil / Folinsäure-Behandlungsgruppe (p = 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC QLQ-C30 Fragebogens ermittelt. Eine definitive Verschlechterung trat in den CAMPTO-Behandlungsgruppen durchweg später ein. Die Entwicklung des Global health status / QoL scale (QL) (=Allgemeiner Gesundheitsstatus) verlief in der CAMPTO-Kombinationsgruppe leicht besser. Obwohl nicht signifikant, zeigt dies eine Wirksamkeit der CAMPTO-Kombinationstherapie ohne Auswirkung auf Lebensqualität.

Bei Kombination mit Cetuximab

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem,metastasiertem Dickdarm- / Mastdarmkrebs und einem Karnofsky-Index von mindestens 60 (bei der Mehrzahl der Patienten lag ein Karnofsky-Index von ≥ 80 vor), die auf eine vorangegangene irinotecanhaltige Chemotherapie nicht mehr angesprochen hatten, die Kombinationstherapie.

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei 138 Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Studie

N

ORR

DCR

PFS (Monate)

OS (Monate)

N (%)

95 % KI

N (%)

95 % KI

Median

95 % KI

Median

95 % KI

Cetuximab und Irinotecan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5 – 29,1

121 (55,5)

48,6 – 62,2

4,1

2,8 – 4,3

8,6

7,6 – 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7 – 22,3

84 (60,9)

52,2 – 69,1

2,9

2,6 – 4,1

8,4

7,2 – 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7 – 18,1

36 (32,4)

23,9 – 42,0

1,5

1,4 – 2,0

6,9

5,6 – 9,1

KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen, teilweisem Ansprechen oder stabilem Krankeitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR = Objective response rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen); OS = Overall survival time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben)

In der Wirksamkeit war die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecan der Monotherapie mit Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR) und dem progressionsfreien Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91; p = 0,48).

Bei Kombination mit Bevacizumab

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde Bevacizumab in Kombination mit CAMPTO + 5FU / FS als Erstlinientherapie bei metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab zur Kombination CAMPTO + 5FU / FS bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Der anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in allen vorab festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden. Diese wurden u. a. nach Alter, Geschlecht, dem Performance-Status, der Lokalisation des Primärtumors, der Anzahl betroffener Organe und der Dauer der metastasierten Erkrankung gebildet. Weitere Angaben entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Bevacizumab. Die Wirksamkeitsdaten der Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

	AVF2107g
	Arm 1 CAMPTO + 5FU / FS und Plazebo	Arm 2 CAMPTO + 5FU / FS und Avastina
Patientenzahl	411	402
Gesamtüberlebenszeit
Median (Monate)	15,6	20,3
95 % KI	14,29 bis 16,99	18,46 bis 24,18
Hazard-Ratiob		0,660
P-Wert		0,00004
Progressionsfreie Überlebenszeit
Median (Monate)	6,2	10,6
Hazard-Ratiob		0,54
P-Wert		< 0,0001
Gesamtansprechrate
Rate (%)	34,8	44,8
95 % KI	30,2 bis 39,6	39,9 bis 49,8
P-Wert		0,0036
Responsdauer
Median (Monate)	7,1	10,4
Perzentile 25 bis 75 (Monate)	4,7 bis 11,8	6,7 bis 15,0

^a 5 mg / kg alle 2 Wochen

^b Im Vergleich zum Kontroll-Arm

Pharmakokinetische / Pharmakodynamische Daten

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich beobachteten Toxizitätserscheinungen (z. B. Leukopenie und Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Muttersubstanz und Metabolit SN‑38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der Intensität der Hämatotoxizität (Abnahme der Leukozyten und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder des Schweregrades der Diarrhö und zwischen den AUC-Spiegeln von Irinotecan als auch von dessen aktiven Metaboliten SN‑38 bei der Monotherapie beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, in der alle 3 Wochen 100 bis 750 mg / m² als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges Eliminationsprofil. Der Mittelwert der Plasma-Clearance betrug 15 l / h / m² und das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) 157 l / m². Die mittlere Plasma-Halbwertszeit der ersten Phase des dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die terminale Phase zeigte eine Halbwertszeit von 14,2 Stunden. SN‑38 zeigte ein zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg / m² betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 µg / ml bzw. 56 ng / ml und die mittleren AUC-Werte 34 µgh / ml bzw. 451 ngh / ml. Eine große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer Parameter wurde allgemein bei SN‑38 beobachtet.

An 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die in einer Phase-II-Studie mit unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden, wurden pharmakokinetische Daten von Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-Modells berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle Studien zeigten, dass die Exposition gegenüber Irinotecan (CPT‑11) und SN‑38 proportional mit der verabreichten Dosis ansteigt. Ihr kinetische Verhalten ist unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen und dem Anwendungsschema.

In vitrobetrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN‑38 etwa 65 % bzw. 95 %.

Untersuchungen mit ¹⁴C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus zeigten, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden werden, wobei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin gefunden werden. Auf zwei Abbauwegen werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

• Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN‑38,
  SN‑38 wird hauptsächlich durch Glukuronidierung und weiter durch biliäre und renale Elimination ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis.)
  Das SN‑38-Glucuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.

• Oxidativer Abbau durch Cytochrom P450 3A unter Öffnung des äußeren Piperidin-Rings, wodurch APC (ein Glutaminsäurederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat) entsteht (s. Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC, SN‑38-Glukuronid und SN‑38. Nur SN‑38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5fachen und 3fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von 200 mg / m²zu einer vergleichbaren Exposition, wie eine Dosis von 350 mg / m²bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Mutagenität von Irinotecan und SN‑38 wurde in vitro im Chromosomen-Aberrationstest an CHO-Zellen und in vivoim Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg / m² KO (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.

Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämopoetischen und lymphatischen System gefunden. Bei Hunden wurde über verzögerte Diarrhö in Verbindung mit Atrophie und fokaler Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde ebenfalls bei Hunden beobachtet.

Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (Ph.Eur.), Milchsäure, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure 36% (zur pH-Einstellung).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht bekannt.

Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit der ungeöffneten Durchstechflasche beträgt 36 Monate.

Die CAMPTO-Infusionslösung muss unmittelbar nach Rekonstitution angewendet werden, da sie keine Konservierungsmittel enthält. Falls die Rekonstitution und Verdünnung unter streng aseptischen Bedingungen (z. B. Laminar-Flow) durchgeführt wird, muss die CAMPTO-Infusionslösung nach Anbruch innerhalb von 12 Stunden bei Raumtemperatur oder innerhalb von 24 Stunden (Lagerung 2 °C ‑ 8 °C) aufgebraucht werden (Infusion beendet).

Die nachfolgenden Angaben beziehen sich auf die Kunststoff-Durchstechflaschen: Die CAMPTO-Infusionslösung ist bei Aufbewahrung in LDPE- oder PVC-Behältnissen bei normaler Luftfeuchtigkeit und vor Licht geschützt über 28 Tage bei 5°C bzw. 30°C kompatibel mit Infusionslösungen (0,9%ige (w/v) Natriumchloridlösung und 5%ige (w/v)

Glukoselösung). Unter dem Einfluss von Licht beträgt die Stabilität ca. 3 Tage.

Um jedoch eine mikrobiologische Verunreinigung zu vermeiden wird empfohlen, die Infusionslösung erst unmittelbar vor der Anwendung zuzubereiten und die Infusion möglichst schnell nach der Zubereitung durchzuführen. Bei späterem Gebrauch liegt die Verantwortung hinsichtlich Aufbewahrungszeit und -bedingungen beim Anwender. Bei 2°C bis 8°C dürfen hierbei 24 Stunden normalerweise nicht überschritten werden, es sei denn, die Rekonstitution/ Verdünnung usw. hat unter validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Durchstechflaschen mit CAMPTO-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind vor Licht geschützt aufzubewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Durchstechflasche aus braunem Glas zu 2 ml (40 mg) oder 5 ml (100 mg) mit Halobutylgummiverschluss, auf der Innenseite mit Teflon beschichtet.

Eine Durchstechflasche aus bernsteinfarbenem Polypropylen zur pharmazeutischen Verwendung zu 2 ml (40 mg), 5 ml (100 mg) oder 15 ml (300 mg) mit Halobutylgummiverschluss.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss auch CAMPTO mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.

Sollte CAMPTO-Lösung oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Sollte CAMPTO-Lösung oder die Infusionslösung mit den Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

Wie bei allen Medikamenten zu Injektionszwecken, MUss die CAMPTO-Lösung unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden(siehe „Dauer der Haltbarkeit”).

Wenn in der Durchstechflasche oder nach Rekonstitution ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das Arzneimittel den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

Die benötigte Menge CAMPTO-Lösung mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250 ml Infusionsbeutel / Infusionsflasche injizieren, die entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Dextroselösung enthält. Anschließend durch manuelles Drehen gründlich mischen.

Entsorgung

Alle Materialien, die zur Verdünnung und Verabreichung verwendet wurden, sollten den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

7. iNHABER DER ZULASSUNG

acadicPharm GmbH

Rathausallee 10

53757 Sankt Augustin

Telefon –02241 – 9357 1111

Telefax 02241 – 9357 1405

8. ZULASSUNGSNUMMER

2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 77814.00.00

5 ml und 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 77815.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27.03.2009

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.