Document: 17.02.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 22.04.2016   Fachinformation (deutsch)
• 17.02.2015   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

BC 1.    Bezeichnung der Arzneimittel

Candesartadura plus 8/12,5 mg Tabletten Candesartadura plus 16/12,5 mg Tabletten

BD 2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette Candesartadura plus 8/12,5 mg enthält 8 mg Candesartancilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Jede Tablette enthält 110,9 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Tablette Candesartadura plus 16/12,5 mg enthält 16 mg Candesartancilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Jede Tablette enthält 102,9 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.

BE 3.    Darreichungsform

Tablette

Candesartadura plus 8/12,5 mg sind gelbe, gefleckte, runde, bikonvexe Tabletten mit der Markierung „M" auf der einen und „CH1" auf der anderen Seite.

Candesartadura plus 16/12,5 mg sind pfirsichfarbene, gefleckte, runde, bikonvexe Tabletten mit der Markierung „M" auf der einen und „CH2" auf der anderen Seite.

BG 4.	Klinische Angaben
BH 4.1	Anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen, wenn diese durch eine Monotherapie mit Candesartancilexetil oder Hydrochlorothiazid nicht ausreichend kontrolliert wird.

BN 4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Candesartadura plus 8/12,5 mg bzw. 16/12,5 mg ist eine Tablette einmal täglich.

Eine Dosistitration der Einzelkomponenten Candesartancilexetil und Hydrochlorothiazid wird empfohlen. Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie auf Candesartadura plus erwogen werden. Wenn klinisch sinnvoll kann eine direkte Umstellung von Candesartancilexetil-Monotherapie auf Candesartadura plus erfolgen. Bei

Umstellung von Hydrochlorothiazid-Monotherapie auf Candesartadura plus wird eine Dosistitration von Candesartancilexetil empfohlen. Candesartadura plus kann Patienten deren Blutdruck mit Candesartancilexetil- oder Hydrochlorothiazid-Monotherapie oder dem niedrig dosierten Candesartadura plus 8/12,5 mg nicht optimal eingestellt werden kann, gegeben werden.

Innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Behandlung ist die blutdrucksenkende Wirkung im Wesentlichen erreicht.

Art der Anwendung

Tabletten zum Einnehmen.

Candesartadura plus wird einmal täglich mit oder ohne eine Mahlzeit mit ausreichend Flüssigkeit, z.B. einem Glas Wasser geschluckt.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Für Patienten, bei denen die Gefahr einer Hypotonie besteht, wie z. B. Patienten mit Verdacht auf Volumenmangel, wird eine Dosistitration von Candesartancilexetil empfohlen (für diese Patienten kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für diese Patientengruppe werden Schleifendiuretika gegenüber Thiaziden bevorzugt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird bei einer renalen Clearance von > 30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche empfohlen, die Dosis von Candesartancilexetil schrittweise zu erhöhen, bevor auf Candesartadura plus umgestellt wird (bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Anfangsdosis von 4 mg Candesartancilexetil empfohlen).

Candesartadura plus darf bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) nicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird empfohlen, die Dosis von Candesartancilexetil schrittweise zu erhöhen, bevor auf Candesartadura plus umgestellt wird (die empfohlene Anfangsdosierung bei diesen Patienten beträgt 4 mg Candesartancilexetil).

Candesartadura plus darf bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase nicht angewendet werden.

Anwendung bei Kindern

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Candesartadura plus vorliegen.

Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile oder gegen Sulfonamidderivate. Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamidderivat.

Zweites und Drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6),

schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche),

schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase, therapieresistente Hypokaliämie und Hyperkalzämie,

Gicht.

Die gleichzeitige Anwendung von Candesartadura plus mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

BK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, auf alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Photosensibilität

Bei der Behandlung mit Thiazid-Diuretika wurde über Photosensibilität berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung Photosensibilitätsreaktionen auftreten sollte die Behandlung abgebrochen werden. Sollte eine später erneute Behandlung mit einem Diuretikum erforderlich sein, wird empfohlen die Haut gegen Sonnenlicht und künstliche UVA-Strahlen zu schützen.

Eingeschränkte Nierenfunktion/Nierentransplantation

Für diese Patientengruppe werden Schleifendiuretika gegenüber Thiaziden bevorzugt. Wenn Candesartadura plus bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegel zu empfehlen.

Für die Anwendung von Candesartadura plus bei Patienten, bei denen vor kurzem eine Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen keine Erfahrungen vor.

Nierenarterienstenose

Andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Substanzen, wie z. B. Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer, können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere zu einem Anstieg der Serumharnstoffund der Serumkreatininkonzentration führen. Ein ähnlicher Effekt kann unter Angiotensin-II-Antagonisten nicht ausgeschlossen werden.

Intravaskulärer Volumenmangel

Bei Patienten mit intravaskulärem Volumen- und/oder Natriummangel kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie dies auch für andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Substanzen beschrieben wird. Daher wird die Anwendung von Candesartadura plus nicht empfohlen, bevor ein Volumen- und/oder Natriummangel ausgeglichen worden ist.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Anästhesie und Chirurgie

Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten ist die Hypotonie so stark ausgeprägt, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren erforderlich wird.

Eingeschränkte Leberfunktion

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden, da schon geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes ein hepatisches Koma auslösen können. Klinische Erfahrungen mit Candesartadura plus bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die unter hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Bei diesen Patienten wird daher die Verwendung von Candesartadura plus 16/12,5 mg nicht empfohlen.

Störung des Elektrolythaushaltes

Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollten regelmäßig und in geeigneten Abständen die Serumelektrolyte bestimmt werden.

Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushaltes verursachen (Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose).

Thiaziddiuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und zeitweilig zu leicht erhöhten Serumkalziumspiegeln führen.

Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen einer latenten Überfunktion der Nebenschilddrüse sein. Thiazide sollten vor einer Funktionskontrolle der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Hydrochlorothiazid erhöht dosisabhängig die renale Kaliumausscheidung, was zu einer Hypokaliämie führen kann. Diese Wirkung von Hydrochlorothiazid scheint in Kombination mit Candesartancilexetil weniger ausgeprägt zu sein. Das Risiko einer Hypokaliämie kann bei Leberzirrhose, bei Patienten mit forcierter Diurese, bei unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhöht sein.

Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann es zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels kommen, wenn gleichzeitig mit Candesartadura plus kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, Elektrolytpräparate oder andere Arzneimittel verwendet werden, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin-Natrium). Diese Art von Kombinationsbehandlung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie beinhalten Nierenfunktionsstörungen und/oder Herzinsuffizienz, sowie Diabetes mellitus.

Bei Patienten, mit diesen Risikofaktoren sollte der Blutkaliumspiegel und der Elektrolythaushalt regelmäßig kontrolliert werden.

Eine Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten kann, insbesondere bei gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz und/oder eingeschränkter Nierenfunktion, zu einer Hyperkaliämie führen. Bei Candesartadura plus wurde dies bisher jedoch nicht beobachtet.

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium steigern, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazidtherapie manifest werden. Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyzeridspiegel sind mit Thiaziddiuretika in Verbindung gebracht worden; bei einer Dosis von 12,5 mg, wie sie in Candesartadura plus Tabletten enthalten ist, wurde diesbezüglich jedoch nur über minimale oder keine Wirkungen berichtet. Thiaziddiuretika erhöhen die Serumharnsäurekonzentration und können bei prädisponierten Patienten Gicht auslösen.

Allgemeines

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurden unter der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, einschließlich AIIRAs, akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutes Nierenversagen beobachtet. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder arteriosklerotischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte.

Unter der Therapie mit Thiaziddiuretika wurde über eine Verschlimmerung oder ein Wiederauftreten eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält Laktose als sonstigen Bestandteil. Patienten mit der seltenen angeborenen Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

BM 4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Beeinflussung der Wirkung von Candesartadura plus durch andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartadura plus kann durch andere Antihypertensiva verstärkt werden.

Es ist anzunehmen, dass der durch Hydrochlorothiazid hervorgerufene Kaliumverlust durch andere Arzneimittel verstärkt wird, die ihrerseits einen Kaliumverlust und eine Hypokaliämie verursachen können (z. B. andere Diuretika, die zu einer verstärkten Kaliumausscheidung führen,

Laxanzien, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin-G-Natrium, Salicylsäurederivate).

Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann es zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels kommen, wenn gleichzeitig mit Candesartadura plus kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, Elektrolytpräparate oder andere Arzneimittel angewendet werden, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin-Natrium).

Diuretikainduzierte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie prädisponieren für die potenziell kardiotoxischen Wirkungen von Digitalisglykosiden und Antiarrhythmika. Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels wird empfohlen, wenn Candesartadura plus zusammen mit derartigen Arzneimitteln oder mit den nachfolgend aufgelisteten Arzneimitteln angewendet wird, die einen Torades de pointes hervorrufen können:

-    Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

-    Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

-    Einige Psychopharmaka (z.B. Thioridazin. Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol),

-    Andere (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erxthromycin i.v., Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin i.v.).

Das Risiko für eine Hypokaliämie kann durch gleichzeitige Anwendung von Steroiden oder Adrenocorticotrophem Hormon (ACTH) erhöht werden.

Eine lagebedingte Hypotonie kann durch Alkoholkonsum oder die Gabe von Barbituraten oder Anästhetika verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nichtselektiven NSAIDs), kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion, führen. Die gleichzeitige Gabe sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Begleittherapie in Betracht gezogen werden.

Die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch nichtsteroidale Antiphlogistika abgeschwächt.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch Colestipol und Cholestyramin vermindert.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazidtyp erhöhen, indem sie die gastrointestinale Motilität und die Magenentleerungsgeschwindigkeit herabsetzen.

Wirkungsbeeinflussung anderer Arzneimittel durch Candesartadura plus.

Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin) kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Thiaziddiuretika können die Serumkalziumspiegel aufgrund einer verminderten Ausscheidung erhöhen. Wenn Kalziumpräparate oder Vitamin D verschrieben werden müssen, sollten die Kalziumspiegel kontrolliert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Die hyperglykämische Wirkung von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Amantadin kann durch Thiazide erhöht werden.

Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneistoffen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) herabsetzen und dadurch deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Metformin sollte mit Vorsicht verwendet werden, wegen des Risikos, dass eine Lactacidose durch ein funktionelles Nierenversagen, hervorgerufen durch Hydrochlorothiazid, induziert wird.

Hydrochlorothiazid kann zu einer verminderten arteriellen Reaktion auf blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adrenalin) führen, jedoch nicht in dem Maße, dass eine blutdruckerhöhende Wirkung ausgeschlossen wird.

Hydrochlorothiazid kann das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz erhöhen, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von hohen Dosen jodierter Röntgenkontrastmittel.

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid ist über einen reversiblen Anstieg der Serumlithiumkonzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann unter Angiotensin-II-Antagonisten auftreten. Daher wird empfohlen Candesartadura plus nicht zusammen mit Lithium einzunehmen. Wenn die Kombination trotzdem erforderlich sein sollte, wird eine enge Überwachung der Serumlithiumspiegel empfohlen.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Es besteht keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Hydrochlorothiazid und Nahrung.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen von Candesartancilexetil mit anderen Arzneimitteln festgestellt. In klinischen Pharmakokinetikstudien wurden folgende Substanzen auf Wechselwirkungen geprüft: Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z. B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid und Nifedipin.

Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko für eine Hyperurikämie und das Auftreten von gichtähnlichen Komplikationen erhöhen

Die gleichzeitige Behandlung mit Baclofen, Amifostin, tricyclischen Antidepressiva oder Neuroleptika kann zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen und eine Hypotonie induzieren.

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmern/AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektolythaushalts und Thrombozytopenien kommen. Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Candesartan:

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartadura plus in der Stillzeit vorliegen, wird Candesartadura plus nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. In hohen Dosen können Thiazide eine ausgeprägte Diurese und eine Hemmung der Milchproduktion hervorrufen. Deshalb wird von der Anwendung von Candesartadura plus während der Stillzeit abgeraten.

BQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von Candesartadura plus auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, ist nicht untersucht worden. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während einer Behandlung der Hypertonie auftreten können.

Die in kontrollierten klinischen Studien mit

Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid beobachteten unerwünschten Ereignisse waren leicht und vorübergehend.

Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse kamen unter Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid (3,3 %) ungefähr gleich häufig vor wie unter der Behandlung mit Placebo (2,7 %).

Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien wurden unter Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid folgende unerwünschte Ereignisse mit einer um mindestens 1 % höheren Inzidenz als unter Placebo gefunden:

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100), selten (> 1/10 000 bis <

1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Organsystemklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Störungen des Nervensystems	häufig	Benommenheit/Schwindel

Nach breiter Markteinführung wurde unter Candesartancilexetil über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Organsystemklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Störungen von Blut und lymphatischem System	sehr selten	Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	sehr selten	Hyperkaliämie, Hyponatriämie
Störungen des Nervensystems	sehr selten	Schwindel, Kopfschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	sehr selten	Husten
Gastrointestinale Störungen	sehr selten	Übelkeit
Störungen der Leber und Galle	sehr selten	Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes	sehr selten	Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus
Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen	sehr selten	Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
Störungen der Nieren und Harnwege	sehr selten	Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie bei einer Dosierung von üblicherweise 25 mg oder höher berichtet.

Organsystemklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Störungen von Blut und lymphatischem System	selten	Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, Knochenmarkdepression, hämolytische Anämie
Störungen des Immunsystems	selten	anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	häufig	Hyperglykämie, Hyperurikämie, Störungen des Elektrolythaushaltes (inklusive Hyponatriämie und Hypokaliämie)
Störungen der Psyche	selten	Schlafstörungen, Depressionen, Unruhe
Störungen des Nervensystems	häufig selten	Benommenheit, Schwindel Parästhesie
Augenerkrankungen	selten	vorübergehend unscharfes Sehen
Herzstörungen	selten	Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen	gelegentlich selten	orthostatische Hypotonie nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	selten	Atemnot (inklusive Pneumonitis und Lungenödem)
Gastrointestinale Störungen	gelegentlich selten	Anorexie, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Diarrhö, Obstipation Pankreatitis
Störungen der Leber und Galle	selten	Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus)
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes	gelegentlich selten	Hautausschlag, Urtikaria, Photosensibilität toxische epidermale Nekrolyse, Reaktionen ähnlich einem kutanen Lupus erythematodes bzw. Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes
Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen	selten	Muskelkrämpfe
Störungen der Nieren und Harnwege	häufig selten	Glukosurie Nierenfunktionsstörungen und interstitielle Nephritis
Allgemeine Beschwerden	häufig selten	Schwäche Fieber
Beobachtungen	häufig selten	Anstieg von Cholesterol und Triglyceriden Anstieg von BUN (Stickstoff aus dem Blutharnstoff) und Serumkreatinin

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Candesartancilexetil sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Fallberichten zu Überdosen von bis zu 672 mg Candesartancilexetil erholten sich die Patienten ohne Zwischenfälle.

Die wesentlichste Erscheinungsform einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist ein akuter Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedierung/Bewusstseinstrübung und Muskelkrämpfe können ebenfalls beobachtet werden.

Maßnahmen

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Candesartadura plus liegen keine spezifischen Informationen vor. Die folgenden Maßnahmen werden jedoch für den Fall einer Überdosierung vorgeschlagen.

Gegebenenfalls sollte die Einleitung von Erbrechen oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Eine eventuell auftretende symptomatische Hypotonie sollte symptomatisch und unter Überwachung der Vitalzeichen behandelt werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte durch Infusion von physiologischer Kochsalzlösung das Plasmavolumen vergrößert werden. Der Serumelektrolyt- und der Säurehaushalt sollten kontrolliert und gegebenenfalls korrigiert werden. Sollten die genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika verabreicht werden.

Candesartan kann durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt werden.

Es ist nicht bekannt, in welchem Maße Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse eliminiert wird.

BF 5.    Pharmakologische Eigenschaften

B1 5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten + Diuretika,

ATC-Code: C09DA06.

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Organhypertrophie und Endorganschädigung. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptorsubtyp 1 (AT1) vermittelt.

Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse rasch in die aktive

Wirkform Candesartan umgewandelt wird. Candesartan ist ein für den ATi-Rezeptor selektiver Angiotensin-II-Antagonist, der mit hoher Affinität an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Candesartan hat keine agonistische Aktivität.

Candesartan beeinflusst nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) oder andere Enzymsysteme, die normalerweise mit der Anwendung von ACE-Hemmern in Zusammenhang stehen. Da keine Effekte auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus anderer Substanzen wie z. B. der Substanz P bestehen, sind Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten wahrscheinlich nicht mit dem Auftreten von Reizhusten verbunden. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartancilexetil und ACE-Hemmern kam Reizhusten bei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, seltener vor. Candesartan bindet weder an andere Hormonrezeptoren, noch blockiert es Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung sind. Die Blockade des ATrRezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasmarenin-, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasmaaldosteronkonzentration.

Der Effekt von Candesartancilexetil 8 - 16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in einer randomisierten klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (Alter 70 - 89 Jahre; davon 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten entweder Candesartan oder Placebo und, falls notwendig, eine zusätzliche antihypertensive Therapie.

Der Blutdruck wurde in der Candesartangruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, dem primären Endpunkt der Studie (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartangruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1000 Patientenjahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95%-Konfidenzintervall 0,75 - 1,06; p = 0,19).

Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Natriumreabsorption hauptsächlich in den distalen Nierentubuli und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Kalium- und Magnesiumexkretion nimmt dosisabhängig zu, während Kalzium in höherem Maße reabsorbiert wird. Hydrochlorothiazid vermindert das Plasmavolumen und die extrazelluläre Flüssigkeit und verringert das Herzzeitvolumen und senkt den Blutdruck. Bei der Langzeittherapie trägt der reduzierte periphere Widerstand zur Blutdrucksenkung bei.

Große klinische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität senkt.

Candesartan und Hydrochlorothiazid haben additive blutdrucksenkende Wirkungen.

Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Candesartadura plus eine wirksame und lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks, ohne dass es zu einer reflektorischen Zunahme der Herzfrequenz kommt. Es gibt keine

Hinweise auf eine schwerwiegende oder überschießende First-doseHypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Therapie.

Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartadura plus setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird die blutdrucksenkende Wirkung zum größten Teil innerhalb von 4 Wochen erreicht und bleibt auch unter Langzeitbehandlung bestehen. Candesartadura plus einmal täglich gegeben, bewirkt eine effektive und schonende Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen dem maximalen und minimalen (trough) Effekt im Dosierungsintervall.

In doppelblinden, randomisierten Studien war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, insbesondere das Auftreten von Reizhusten, unter der Behandlung mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid geringer als unter der Behandlung mit einer Kombination aus ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid.

Die Wirksamkeit von Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid wird nicht durch Alter oder Geschlecht der Patienten beeinflusst.

Derzeit gibt es keine Daten zur Anwendung von Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit Nierenerkrankungen/Nephropathie, verminderter linksventrikulärer Funktion/Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET"-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D"-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE"-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe

numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

B2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung Candesartancilexetil

Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartancilexetillösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit von Candesartancilexetiltabletten beträgt im Vergleich zur oralen Lösung ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) wird 3 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die

Candesartanserumkonzentrationen steigen innerhalb des therapeutischen Bereichs dosislinear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht festgestellt. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Mahlzeiten nicht signifikant beeinflusst.

Candesartan bindet in großem Umfang an Plasmaprotein (> 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 70 %. Die gleichzeitige Einnahme zu den Mahlzeiten erhöht die Resorption um ca. 15 %. Die Bioverfügbarkeit kann sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz und ausgeprägten Ödemen verringern.

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt ca. 60 %. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.

Metabolisierung und Ausscheidung Candesartancilexetil

Candesartan wird zum größten Teil unverändert über Urin und Galle ausgeschieden; nur ein geringer Prozentsatz der Substanz wird in der Leber verstoffwechselt (CYP2C9). Vorhandene Interaktionsstudien geben keine Hinweise auf Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf In-vitro-Daten werden mit Arzneimitteln, deren Metabolismus von den Cytochrom-P-450-1soenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängt, in vivo keine Wechselwirkungen erwartet. Die terminale Halbwertszeit (W2) von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.

Die Halbwertszeit von Candesartan (ungefähr 9 Stunden) bleibt bei Kombination mit Hydrochlorothiazid unverändert. Bei gleichzeitiger Gabe mit Hydrochlorothiazid kommt es zu einem klinisch nicht relevanten Anstieg der AUC (15 - 18 %) und der Cmax (23 - 24 %) von Candesartan. Vor einer Umstellung auf Candesartadura plus wird eine Titration mit den einzelnen Monosubstanzen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Monotherapie, zu keiner zusätzlichen Akkumulation von Candesartan.

Die Gesamtplasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, die renale Clearance etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von ¹⁴C-radioaktiv markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und fast vollständig unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt ca. 8 Stunden. Ca. 70 % einer oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden über den Urin eliminiert. Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid (ungefähr 8 Stunden) bleibt bei Kombination mit Candesartancilexetil unverändert. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Monotherapie, zu keiner zusätzlichen Akkumulation von Hydrochlorothiazid.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen Candesartancilexetil

Bei älteren Menschen (> 65 Jahre) sind Cmax und AUC von Candesartan jeweils um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jüngeren erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse sind jedoch nach gleicher Dosis von Candesartadura plus bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen die Cmax und AUC von Candesartan bei wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion jeweils um ca. 50 % bzw. 70 % an, die terminale Halbwertszeit t/ blieb jedoch unverändert.

Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen jeweils ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die Pharmakokinetik bei Dialysepatienten war mit der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vergleichbar.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wurde eine Zunahme der AUC von Candesartan um 23 % beobachtet.

Hydrochlorothiazid

Die terminale Halbwertszeit W2 von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.

B3 5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Im Vergleich zu den Einzelbestandteilen gab es keine qualitativ neuen toxikologischen Erkenntnisse für das Kombinationspräparat. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Effekte auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Candesartan-induzierte Effekte auf die Nieren (wie z. B.

Regeneration, Dilatation und Basophilie der Tubuli; erhöhte Harnstoff- und Kreatininplasmakonzentrationen) könnten Sekundäreffekte der blutdrucksenkenden Wirkung sein, die zu Veränderungen der Nierendurchblutung führen. Die Zugabe von Hydrochlorothiazid erhöht die Nephrotoxizität von Candesartan. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen und klinisch wenig relevant sind.

In der späten Gestationsphase ist eine fruchtschädigende Wirkung von Candesartan beobachtet worden. Die zusätzliche Gabe von Hydrochlorothiazid wirkte sich nicht signifikant auf das Ergebnis von Studien zur fetalen Entwicklung bei Ratten, Mäusen und Kaninchen aus (siehe Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit).

Sowohl Candesartan als auch Hydrochlorothiazid zeigen in sehr hohen Konzentrationen/Dosen genotoxische Aktivität. Daten aus In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests zeigen, dass Candesartan und Hydrochlorothiazid unter klinischen Bedingungen wahrscheinlich keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen haben.

Für keine der beiden Substanzen fanden sich Hinweise auf Kanzerogenität

BR 6.    Pharmazeutische Angaben

B7    6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Carmellose-Calcium, Langkettige Partialglyceride, Hyprolose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Maisstärke, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O und Candesartadura plus 16 mg/12,5 mg zusätzlich Eisen(III)-oxid (E 172).

BS    6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

BT    6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

BX 6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

BY    6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackungen sind in folgenden Packungsgrößen gepackt: 28, 56 und 98 Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Unbenutzte Tabletten sollten entsprechend den örtlichen Regelungen entsorgt werden.

7.    Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

Verschreibungspflichtig