Document: 06.01.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 06.01.2015   Fachinformation (deutsch)
• 24.11.2010   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten

1. Bezeichnung der Arzneimittel

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 2 mg Candesartancilexetil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 39,9 mg Lactose-Monohydrat.

CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 4 mg Candesartancilexetil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 37,9 mg Lactose-Monohydrat.

CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 8 mg Candesartancilexetil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 75,6 mg Lactose-Monohydrat.

CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 16 mg Candesartancilexetil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 151,5 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten:

Weiße, kapselförmige Tablette mit der Prägung „C8“ auf der einen Seite und einer tiefen Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten:

Rosafarbene, kapselförmige Tablette mit der Prägung „C9“ auf der einen Seite und einer tiefen Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten:

Rosafarbene, kapselförmige Tablette mit der Prägung „C“ & „10“ auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten:

Rosafarbene, kapselförmige Tablette mit der Prägung „C“ & „11“ auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

CANDESARTAN BASICS ist angezeigt zur:

•    Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen

•    Behandlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren

•    Behandlung erwachsener Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 %), wenn ACE-Hemmer nicht vertragen werden, oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1)

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung bei Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis und die übliche Erhaltungsdosis von CANDESARTAN BASICS sind 8 mg 1-mal täglich.

Der Großteil der antihypertensiven Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht hinreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 16 mg 1-mal täglich und bis zu einem Maximum von 32 mg 1-mal täglich erhöht werden. Die Behandlung sollte gemäß dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. CANDESARTAN BASICS kann auch gemeinsam mit anderen Antihypertensiva verabreicht werden. Bei zusätzlicher Gabe von Hydrochlorothiazid zu verschiedenen Dosen von CANDESARTAN BASICS hat sich eine additive antihypertensive Wirkung gezeigt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Ältere Patientengruppe

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Für Patienten mit einem Hypotonierisiko, wie z.B. Patienten mit möglichem Volumenmangel, kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Anfangsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Hämodialyse-Patienten, ist 4 mg. Die Dosis sollte gemäß dem Ansprechen titriert werden. Bei Patienten mit sehr schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) liegen begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 4 mg 1-mal täglich empfohlen. Die Dosis kann gemäß dem Ansprechen angepasst werden. CANDESARTAN BASICS ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Begleitmedikation

Die zusätzliche Einnahme eines Thiaziddiuretikums, wie z.B. Hydrochlorothiazid, hat bei Candesartancilexetil eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt.

Patienten mit schwarzer Hautfarbe

Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Infolgedessen können zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Auftitration von CANDESARTAN BASICS und eine Begleittherapie häufiger notwendig sein als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).

Pädiatrische Population

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg 1-mal täglich.

Für Patienten, die weniger als 50 kg wiegen:

Bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend eingestellt werden kann, kann die Dosis auf die Maximaldosis von 8 mg 1-mal täglich erhöht werden.

Für Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen:

Bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend eingestellt werden kann, kann die Dosis auf 8 mg 1-mal täglich und danach bei Bedarf auf 16 mg 1-mal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierungen über 32 mg wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Der Großteil der antihypertensiven Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht.

Bei Kindern mit möglichem intravaskulärem Volumenmangel (z.B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders solche mit eingeschränkter Nierenfunktion), sollte die Behandlung mit CANDESARTAN BASICS unter enger medizinischer Überwachung begonnen und eine geringere Anfangsdosis als die übliche in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten

CANDESARTAN BASICS wurde bei Kindern mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten mit schwarzer Hautfarbe

Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder < 1 Jahr bis < 6 Jahre

•    Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren wurde nicht belegt. Aktuell verfügbare Daten werden unter Abschnitt 5.1 beschrieben, aber es kann keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

•    CANDESARTAN BASICS ist kontraindiziert bei Kindern < 1 Jahr (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei Herzinsuffizienz

Die übliche empfohlene Anfangsdosis von CANDESARTAN BASICS ist 4 mg 1-mal täglich. Die Auftitration bis zur Zieldosis von 32 mg 1-mal täglich (Maximaldosis) oder bis zur verträglichen Höchstdosis erfolgt durch Dosisverdopplung in Intervallen von mindestens 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.4). Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Bewertung der Nierenfunktion einschließlich Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums einschließen.

CANDESARTAN BASICS kann gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz angewendet werden, einschließlich ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel. CANDESARTAN BASICS kann bei Patienten, die trotz optimaler Herzinsuffizienz-Standardtherapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, gemeinsam mit einem ACE-Hemmer angewendet werden, wenn eine Unverträglichkeit gegenüber Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten besteht. Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und [Produktname] wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel, eingeschränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CANDESARTAN BASICS bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre wurde für die Behandlung von Herzinsuffizienz nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

CANDESARTAN BASICS sollte 1-mal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen Candesartancilexetil oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

•    schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase

•    Kinder < 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3)

•    Die gleichzeitige Anwendung von CANDESARTAN BASICS mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angi-otensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

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Eingeschränkte Nierenfunktion

Wie bei anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmenden Substanzen können bei anfälligen Patienten, die mit CANDESARTAN BASICS behandelt werden, Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden.

Wenn CANDESARTAN BASICS bei Bluthochdruck-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und -kreatininspiegel empfohlen. Bei Patienten mit einer sehr schweren Nierenfunktionsstörung bzw. mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) liegen begrenzte Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten sollte CANDESARTAN BASICS vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks titriert werden.

Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Bewertung der Nierenfunktion einschließen, insbesondere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosistitration von CANDESARTAN BASICS wird die Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums empfohlen. In klinischen Studien zur Herzinsuffizienz waren keine Patienten mit Serumkreatinin > 265 pmol/l (> 3 mg/dl) einbezogen worden.

Begleitbehandlung mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz

Bei Anwendung von CANDESARTAN BASICS in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden.

| ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hämodialyse

Während der Dialyse kann der Blutdruck infolge des reduzierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine ATi-Rezeptorblockade reagieren. Deshalb sollte CANDESARTAN BASICS bei Hämodialyse-Patienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig titriert werden.

Nierenarterienstenose

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich Angiotensin-II-Rezeptor-Antago-nisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das Serumkreatinin erhöhen.

Nierentransplantation

Über die Anwendung von CANDESARTAN BASICS bei Patienten, bei denen vor Kurzem eine Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen keine Erfahrungen vor.

Hypotonie

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Behandlung mit CANDESARTAN BASICS eine Hypotonie auftreten. Dies kann auch bei Hypertonie-Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel vorkommen, z.B. bei jenen, die hoch dosierte Diuretika erhalten. Bei Behandlungsbeginn ist Vorsicht geboten, und es sollte versucht werden, den Volumenmangel zu beheben.

Anästhesie und Chirurgie

Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die an hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von CANDESARTAN BASICS bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

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Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung von CANDESARTAN BASICS mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die die Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums bei hypertensiven Patienten führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Kaliums vorgenommen werden.

Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit CANDESARTAN BASICS behandelt werden, kann eine Hyperkaliämie auftreten. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z.B. Spironolacton) und CANDESARTAN BASICS wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen Nutzen und Risiken in Erwägung gezogen werden.

Behandlung von pädiatrischen Patienten, einschließlich Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

CANDESARTAN BASICS wurde bei Kindern mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt

4.2).

Bei Kindern mir möglichem intravaskulärem Volumenmangel (z.B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders solche mit eingeschränkter Nierenfunktion), sollte die Behandlung mit CANDESARTAN BASICS unter enger medizinischer Überwachung begonnen und eine geringere Anfangsdosis als die übliche in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft regelmäßig überprüft werden. Entsprechende Informationen sollte gegeben werden und/oder Maßnahmen ergriffen werden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Allgemeines

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurden unter der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutes Nierenversagen beobachtet. Die Möglichkeit ähnlicher Wirkungen kann für AIIRAs nicht ausgeschlossen werden. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Die antihypertensive Wirkung von Candesartan kann durch andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften verstärkt werden, unabhängig davon, ob diese als Antihypertensivum oder für andere Indikationen verschrieben wurden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Die Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Substanzen, die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersucht wurden, umfassen Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d.h. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln festgestellt.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin), können den Kaliumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliums sollte soweit erforderlich durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible Anstiege der SerumlithiumKonzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann unter AIIRAs auftreten. Die Anwendung von Candesartan mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithium-Spiegels empfohlen.

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten

Wenn AIIRAs gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSARs) (d.h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nichtselektiven NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der antihypertensiven Wirkung kommen.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte nach Beginn der Begleittherapie und in regelmäßigen Abständen danach in Betracht gezogen werden.

Pädiatrische Population

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von AIIRAs während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIRAs vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonataltoxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von CANDESARTAN BASICS in der Stillzeit vorliegen, wird CANDESARTAN BASICS nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkung von Candesartan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, durchgeführt. Es sollte jedoch in Betracht gezogen werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während einer Behandlung mit CANDESARTAN BASICS auftreten können.

4.8    Nebenwirkungen

Behandlung der Hypertonie

In kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Die Gesamtinzidenz der unerwünschten Ereignisse zeigte keinen Zusammenhang mit der Dosis oder dem Lebensalter. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse waren unter Candesartancilexetil (3,1 %) und Placebo (3,2 %) ähnlich.

In einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hypertensiven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Candesartancilexetil definiert auf Basis der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen unter Candesartan-cilexetil, die mindestens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde. Gemäß dieser Definition waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen und Atemwegsinfektionen.

Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung.

Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind:

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Atemwegsinfektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr selten	Hyperkaliämie, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr selten	Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr selten	Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr selten	Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr selten	Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr selten	Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwerte

Im Allgemeinen gab es keine klinisch wichtigen Auswirkungen von Candesartan auf die Routine-Laborparameter. Wie bei anderen Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitoren zeigte sich ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Candesartan erhalten ist üblicherweise keine routinemäßige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium-und Serumkreatinin-Spiegel empfohlen.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Das Nebenwirkungsprofil von Candesartan bei herzinsuffizienten Patienten war im Einklang mit der Pharmakologie des Wirkstoffs und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im CHARM-Studienprogramm, in dem Candesartan in Dosierungen von bis zu 32 mg (n = 3803) mit Placebo (n = 3796) verglichen wurde, brachen 21,0 % der Candesartancilexetil-Gruppe und 16,1 % der Placebo-Gruppe die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hyperkaliämie, Hypotonie und Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Ereignisse traten häufiger bei Patienten über 70 Jahre, Diabetikern oder Probanden, die andere Arzneimittel erhielten, die das Renin-Angiotension-Aldosteron-System beeinflussen, insbesondere ACE-Hemmer und/oder Spironolacton, auf.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung:

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwjrkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Hyperkaliämie,
	Sehr selten	Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr selten	Schwindel, Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr selten	Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr selten	Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr selten	Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr selten	Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwerte

Hyperkaliämie und Einschränkung der Nierenfunktion sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Candesartan behandelt werden, häufig. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkreatinins und Serumkaliums wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten

Pädiatrische Population

Die Sicherheit von Candesartancilexetil wurde bei 255 hypertensiven Kindern und Jugendlichen zwischen 6 bis < 18 Jahren während einer 4-wöchigen klinischen Wirksamkeitsstudie und einer 1-jährigen offenen Studie (1-Jahres-Open-Label-Studie) untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Bei fast allen Systemorganklassen lag die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Kindern im Bereich häufig/gelegentlich. Während die Art und Schwere der Nebenwirkungen ähnlich derer der Erwachsenen sind (siehe obenstehende Tabelle), war die Häufigkeit bei Kindern und Jugendlichen höher, besonders von:

•    Kopfschmerzen, Schwindel und Infektionen der oberen Atemwege bei Kindern „sehr häufig“ (> 1/10) und bei Erwachsenen „häufig“ (> 1/100 bis < 1/10)

•    Husten bei Kindern „sehr häufig“ (> 1/10) und bei Erwachsenen „sehr selten“ (< 1/10,000)

•    Ausschlag bei Kindern „häufig“ (> 1/100 bis < 1/10) und bei Erwachsenen „sehr selten“ (< 1/10,000)

•    Hyperkaliämie, Hyponatriämie und anormale Leberfunktion bei Kindern „gelegentlich“ (> 1/1,000 bis < 1/100) und bei Erwachsenen „sehr selten“ (< 1/10,000)

•    Sinusarrhytmien, Nasopharyngitis, Pyrexien treten bei Kindern „häufig“ (> 1/100 bis < 1/10) und oropharyngeale Schmerzen „sehr häufig“ (> 1/10), werden bei Erwachsenen nicht berichtet. Jedoch sind diese temporär und verbreitete Kinderkrankheiten.

Das gesamte Sicherheitsprofil von Candesartancilexetil unterscheidet sich nicht signifikant von dem Sicherheitsprofil für Erwachsene.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartancilexetil) verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.

Maßnahmen

Falls eine symptomatische Hypotonie auftritt, sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet und die Vitalzeichen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage mit hochgelagerten Beinen gebracht werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte durch Infusion, z.B. von physiologischer Kochsalzlösung, das Plasmavolumen vergrößert werden. Falls die genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika verabreicht werden. Candesartan lässt sich durch Hämodialyse nicht entfernen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II Antagonisten, rein ATC-Code: C09CA06

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Endorganhypertrophie und -schädigung. Die hauptsächlichen physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z.B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT1) vermittelt.

Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das für die orale Anwendung geeignet ist. Während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Candesartan ist

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ein für den ATi-Rezeptor selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Es hat keine agonistische Aktivität.

Candesartan hemmt nicht das ACE, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine potenzierende Wirkung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-Hemmern war die Inzidenz von Husten bei den Patienten, die Cande-sartancilexetil erhielten, geringer. Weder bindet Candesartan an, noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bekannterweise für die kardiovaskuläre Regulation bedeutend sind. Der Antagonismus des Angioten-sin-II-(ATi)-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasma-Renin-Spiegel, Angiotensin-I- und Angio-tensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkung beruht auf einem verminderten systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-DoseHypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie.

Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartancilexetil setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder Dosierung die antihypertensive Wirkung normalerweise innerhalb von vier Wochen erreicht und bleibt bei einer Langzeittherapie erhalten. Gemäß einer Meta-Analyse war der durchschnittliche zusätzliche Effekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg 1-mal täglich gering. Unter Berücksichtigung der interindividuellen Schwankung kann bei einigen Patienten eine überdurchschnittliche Wirkung erwartet werden. Candesartancilexetil 1-mal täglich bewirkt eine effektive und gleichmäßige Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Effekten während des Dosierungsintervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 1268 Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartancilexetil 32 mg 1-mal täglich und 10,0/

8.7    mmHg unter Losartan-Kalium 100 mg 1-mal täglich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg,

p < 0,0001/p < 0,0001).

Wenn Candesartancilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die Senkung des Blutdrucks additiv. Eine verstärkte antihypertensive Wirkung wird ebenfalls beobachtet, wenn Candesartancilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blockieren, haben eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise eine Population mit niedrigen Reninspiegeln) als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Dies ist ebenso für Candesartan der Fall. In einer offenen klinischen Studie mit 5156 Patienten mit diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Therapie mit Candesartan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe (14,4/ 10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/ p < 0,0001).

Candesartan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion reduziert sind. In einer 3-monatigen klinischen Studie an hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihypertensive Behandlung mit Candesartancilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Quotient, Mittelwert 30 %, [95 % KI: 15-42]). Es gibt gegenwärtig keine Daten zur Wirkung von Candesartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie.

Die Effekte von Candesartancilexetil 8-16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) 1-mal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisierten klinischen Studie mit 4937 älteren Patienten (70-89 Jahre alt; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mäßiger Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich

3.7    Jahren beobachtet („Study on Cognition and Prognosis in the Elderly“). Die Patienten erhielten Candesartancilexetil oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Behandlung. Der Blutdruck ist in der Cande-sartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg gesunken. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es

26.7    Ereignisse pro 1000 Patientenjahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; [95 % KI: 0,75-1,06]; p = 0,19).

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Pädiatrische Population- Hypertonie

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Candesartan wurden bei hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren und bei Kindern von 6 bis < 17 in zwei 4-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Dosisfindungsstudien untersucht.

Bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren, wurden 93 Patienten, von denen 74 % an einer Nierenkrankheit litten, ran-domisiert, eine orale Dosis Candesartancilexetil-Suspension von 0,05, 0,20 oder 0,40 mg/kg 1-mal täglich zu erhalten. Die primäre Analysemethode war der dosisabhängige Anstieg in der Veränderung des systolischen Blutdrucks (SBP). Der systolische Blutdruck (SBP) und der diastolische Blutdruck (DBP) verminderten sich um 6,0/5,2 bis 12,0/

11,1 mmHg gegenüber dem Ausgangswert innerhalb der drei Dosierungen von Candesartancilexetil. Da es jedoch keine Placebogruppe gab, bleibt das tatsächliche Ausmaß der Auswirkungen auf den Blutdruck ungewiss, was eine endgültige Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in dieser Altersgruppe erschwert.

Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren, wurde 240 Patienten randomisiert entweder ein Placebo oder eine niedrige, mittlere oder hohe Dosis Candesartancilexetil im Verhältnis 1: 2: 2: 2 verabreicht. Für Kinder, die < 50 kg wogen, betrugen die Dosierungen von Candesartancilexetil 2, 8, oder 16 mg 1-mal täglich. Für Kinder, die > 50 kg wogen, betrugen die Dosierungen von Candesartancilexetil 4, 16 oder 32 mg 1-mal täglich. In konzentrierten Dosierungen reduzierte Candesartan SBP um 10,2 mmHg (p< 0,0001) und DBP (p=0,0029) um 6,6 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. In der Placebogruppe gab es ebenso eine Reduzierung von 3,7 mmHg für SBP (p=0,0074) und 1,80 mmHg für DBP (p=0,0992) gegenüber dem Ausgangswert. Trotz des hohen Placeboeffekts, waren alle Einzeldosierungen von Candesartan (und alle konzentrierten Dosierungen) einem Placebo signifikant überlegen. Eine maximale Reaktion bei der Senkung des Blutdrucks bei Kindern unter und über 50 kg wurde bei Dosierungen von 8 mg und 16 mg erreicht und entsprechend pegelte der Effekt sich nach diesem Zeitpunkt ein.

Unter den Patienten befanden sich 47 % Patienten mit schwarzer Hautfarbe und 29 % weibliche Patientinnen; Durchschnittsalter +/- SD (Standardabweichung) betrug 12,9 +/- 2,6 Jahre. Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren gab es bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Tendenz für eine geringere Wirkung auf den Blutdruck im Vergleich zu Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.

Herzinsuffizienz

Wie im Programm „Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)“ nachgewiesen, senkt die Behandlung mit Candesartancilexetil bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion die Mortalität, reduziert die Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert deren Symptome.

Dieses placebokontrollierte, doppelblinde Studienprogramm an Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen II bis IV bestand aus drei verschiedenen Studien: CHARM-Alternative (n = 2028) bei Patienten mit LVEF < 40 %, die aufgrund einer Unverträglichkeit (meistens aufgrund von Husten, 72 %) nicht mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, CHARM-Added (n = 2548) bei Patienten mit LVEF < 40 %, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n = 3023) bei Patienten mit LVEF > 40 %. Patienten mit optimaler CHF-Therapie bei Studienbeginn wurden auf Placebo oder Candesartancilexetil randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg 1-mal täglich auf 32 mg 1-mal täglich oder der höchsten verträglichen Dosis, durchschnittliche Dosis 24 mg) und über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten beobachtet. Nach 6 Behandlungsmonaten waren von den Patienten, die weiterhin Candesartancilexetil einnahmen (89 %), 63 % auf die Zieldosierung von 32 mg eingestellt.

Bei CHARM-Alternative war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifikant reduziert, Hazard Ratio (HR) 0,77 (95 % KI: 0,67-0,89; p < 0,001). Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 23 %. 33 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 30,1-36,0) und 40,0 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 37,0-43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7,0% (95 % KI: 11,2-2,8). 14 Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospi-talisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt, HR 0,80 (95 % KI: 0,70-0,92; p = 0,001). 36,6 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 33,7-39,7) und 42,7 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6-45,8) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 6,0 % (95 % KI: 10,3-1,8). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten (Hospitalisierung aufgrund von CHF) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p = 0,008).

Bei CHARM-Added war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifikant reduziert, HR 0,85 (95 % KI: 0,75-0,96; p = 0,011). Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 15 %. 37,9 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 35,2-40,6) und 42,3 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6-45,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 4,4 % (95 % KI: 8,2-0,6). 23 Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz

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zu verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt HR 0,87 (95 % KI: 0,78-0,98; p = 0,021). 42,2 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 39,5-45,0) und 46,1 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 43,4-48,9) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 3,9 % (95 % KI: 7,8-0,1). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p = 0,020).

Bei CHARM-Preserved wurde keine statistisch signifikante Senkung des zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung erreicht, HR 0,89 (95 % KI: 0,77-1,03; p = 0,118).

Die Gesamtmortalität war bei getrennter Auswertung jeder der drei CHARM-Studien statistisch nicht signifikant. Allerdings wurde auch die Gesamtmortalität der Gesamtpopulation bewertet: CHARM-Alternative und CHARM-Added, HR 0,88 (95 % KI: 0,79 bis 0,98; p=0,018) und alle drei Studien zusammen, HR 0,91 (95 % KI: 0,83-1,00; p = 0,055).

Die günstigen Auswirkungen von Candesartan waren gleichbleibend, unabhängig von Alter, Geschlecht und Begleitmedikation. Candesartan war ebenfalls bei Patienten wirksam, die Betablocker und ACE-Hemmer zur gleichen Zeit einnahmen, und der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Patienten ACE-Hemmer in der von den Behandlungsrichtlinien empfohlenen Zieldosierung einnahmen oder nicht.

Bei Patienten mit CHF und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF < 40 %) senkt Candesartan den systemischen Gefäßwiderstand und den pulmonalen kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und Angiotensin-II-Konzentration und senkt die Aldosteronspiegel.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NE-PHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskir-en-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach einer oralen Candesartancilexetil-Lösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten-Formulierung verglichen mit der gleichen oralen Lösung beträgt ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt daher 14 %. Die mittlere Serumhöchstkonzentration (Cmax) wird 3-4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentrationen steigen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.

Candesartan wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (mehr als 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Biotransformation und Elimination

Candesartan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Galle und nur in einem geringfügigen Umfang durch den Leber-Metabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vorhandene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in-vitro-Daten, würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Substanzen erwartet werden,

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deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.

Die Gesamtplasma-Clearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von ¹⁴C-markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind Cmax und AUC von Candesartan um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der Dosis von Candesartan bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen Cmax und AUC von Candesartan während wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, ti/2 blieb unverändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale ti/2 von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Candesartan bei Dialysepatienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.

Pädiatrische Population

Pharmakokinetische Eigenschaften von Candesartan wurden bei hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren und bei Kindern von 6 bis < 17 in zwei 1-fach dosierten PK-Studien untersucht.

Von den Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren erhielten 10 Kinder, die 10 bis < 25 kg wogen, eine Einzeldosis einer oralen Suspension von 0,2 mg/kg. Es gab keine Korrelation zwischen C_max und AUC mit dem Alter oder Gewicht. Es wurden keine Daten zur Ausscheidung erfasst, daher ist die Möglichkeit einer Korrelation zwischen Ausscheidung und Gewicht/Alter für diese Bevölkerungsgruppe unbekannt.

Von den Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren erhielten 22 Kinder eine Einzeldosis einer 16 mg Tablette. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC mit dem Alter. Jedoch scheint das Gewicht signifikant mit Cmax (p=0.012) und AUC (p=0.011) zu korrelieren. Es wurden keine Daten zur Ausscheidung erfasst, daher ist die Möglichkeit einer Korrelation zwischen Ausscheidung und Gewicht/Alter für diese Bevölkerungsgruppe unbekannt.

Kinder im Alter von > 6 Jahren wiesen eine vergleichbare Exposition wie bei Erwachsenen auf, denen dieselbe Dosierung verabreicht worden war.

Die Pharmakokinetik von Candesartancilexetil wurde nicht bei Kindern im Alter von < 1 Jahr untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische oder eine Zielorgan-Toxizität. In präklinischen Sicherheitsstudien hatte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf die Parameter der roten Blutkörperchen. Candesartan führte zu einem Rückgang der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z.B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrößerung, basophile Tubuli; erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) wurden durch Candesartan hervorgerufen, was eine Folge der hypotensiven Wirkung sein könnte, welche zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen durch die pharmakologische Aktivität von Candesartan verursacht werden. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.

In präklinischen Studien an normotensiven neonatalen und jungen Ratten, verursachte Candesartan eine Reduktion des Körpergewichts und des Herzgewichts. Bei ausgewachsenen Tieren werden diese Effekte als ein Resultat der pharmakologischen Wirkung von Candesartan eingestuft. Bei der niedrigsten Dosierung von 10 mg/kg betrug die Exposition gegenüber Candesartan das 12-78-fache der Konzentration bei Kindern im Alter von 1 bis < 6, denen Candesartancilexetil in einer Dosis von 0,2 mg/kg verabreicht worden war und das 7-54-fache der bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren, denen Candesartancilexetil in einer Dosis von 16 mg verabreicht worden war. Da ein NOEL (No

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Observed Effect Level) in diesen Studien nicht festgestellt wurde, ist der Sicherheitsspielraum für die Auswirkungen auf das Herzgewicht und die klinische Relevanz der Ergebnisse unbekannt.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der Nieren im Uterus. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei sehr jungen Mäusen zu einer anormalen Entwicklung der Nieren führen kann. Die Verabreichung von Medikamenten, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System direkt beeinflussen, kann die Entwicklung der Nieren verändern. Daher sollte Kindern unter einem Jahr Candesartan nicht verabreicht werden. (siehe Abschnitt 4.3).

In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizität beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.6).

Daten aus in-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter den Bedingungen einer klinischen Anwendung keine mutagenen oder klastogenen Aktivitäten ausübt.

Es gab keine Anzeichen auf Kanzerogenität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Die sonstigen Bestandteile sind:

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Hyprolose

Macrogol 6000

Carmellose-Calcium,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten

CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten

CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Hyprolose

Macrogol 6000

Carmellose-Calcium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit 7, 14, 28, 56, 98, 100 Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

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7. Inhaber der Zulassung

Basics GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Tel.: 0214-40399-0 Fax: 0214-40399-199 E-Mail: info@ranbaxy.de Internet: www.basics.de

8. Zulassungsnummern

CANDESARTAN BASICS 2 mg Tabletten: 75286.00.00 CANDESARTAN BASICS 4 mg Tabletten: 75287.00.00 CANDESARTAN BASICS 8 mg Tabletten: 75288.00.00 CANDESARTAN BASICS 16 mg Tabletten: 75289.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

09.06.2010

10. Stand der Information

September 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

V03-00

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