Document: 24.04.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 24.04.2013   Fachinformation (deutsch)
• 02.06.2015   Fachinformation (deutsch)
• 27.05.2015   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Candesartan Heumann 16 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Candesartan Heumann 16 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 16 mg Candesartancilexetil

Sonstige Bestandteile:

Jede 16 mg Tablette enthält 109,6 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Candesartan Heumann 16 mg sind rosa, runde Tabletten mit Bruchkanten und einem Durchmesser von 7,0 mm.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.1 Anwendungsgebiete

Candesartan Heumann ist für Folgendes indiziert:

• die Behandlung von essentieller Hypertonie bei Erwachsenen

• die Behandlung von Patienten im Erwachsenenalter mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤ 40%) als ergänzende Therapie zu Hemmern des ACE-Enzyms (Angiotensin Converting Enzyme) oder wenn die ACE-Hemmer nicht vertragen werden (s. Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung bei Hypertonie

Die vorgeschlagene anfängliche Dosierung und die gewöhnliche erhaltende Dosis von Candesartan Heumann beträgt 8 mg täglich. Der Großteil der antihypertensiven Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend überwacht wird, kann die Dosis auf 16 mg einmal täglich beziehungsweise auf ein Maximum von 32 mg einmal täglich erhöht werden. Die Therapie sollte entsprechend der Blutdruckreaktion angepasst werden.

Candesartan Heumann kann auch zusammen mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Die Zugabe von Hydrochlorothiazid zeigt eine zusätzliche antihypertensive Wirkung bei verschiedenen Dosierungen von Candesartan Heumann.

Ältere Bevölkerung: bei älteren Patienten wird keine anfängliche Anpassung der Dosierung benötigt.

Patienten mit Volumenmangel im Gefäßsystem

Eine anfängliche Dosis von 4 mg kann bei Patienten mit einem Hypotonie-Risiko und Patienten mit möglichem Volumenmangel (s. Abschnitt 4.4) in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Der Anfang ist 4 mg bei Patienten mit Niereninsuffizienz, einschließlich Patienten mit Hämodialyse. Die Dosierung sollte der Reaktion entsprechend titriert werden. Es gibt wenig Erfahrung mit Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz oder im letzten Stadium (Cl _Kreatinin< 15 ml/min)(s. Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberinsuffizienz: eine anfängliche Dosis von 4 mg einmal täglich wird bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz. Die Dosierung sollte der Reaktion entsprechend angepasst werden. Candesartan Heumann ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren Leberinsuffizienz und/or Cholestase (s. die Abschnitte 4.3 und 5.2).

Schwarze Patienten

Die antihypertensive Wirkung von Candesartan ist weniger ausgeprägt bei schwarzen Patienten als bei nichtschwarzen. Folglich kann die Auftitrierung von Candesartan Heumann sowie eine begleitende Therapie zum Zweck der Blutdruckkontrolle bei schwarzen Patienten öfter benötigt werden als bei nichtschwarzen (s. Abschnitt 5.1).

Posologie bei Herzinsuffizienz

Die vorgeschlagene anfängliche Dosierung von Candesartan Heumann beträgt 4 mg einmal täglich. Die Auftitrierung der Zieldosis von 32 mg einmal täglich (maximale Dosis) oder die höchste verträgliche Dosis wird durch die Verdoppelung der Dosis in Zeitabständen von mindestens zwei Wochen errechnet (s. Abschnitt 4.4). Die Auswertung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Beurteilung der Nierenfunktion einschließlich Überwachung des Serumkreatinins und des Kaliums einschließen. Candesartan Heumann kann mit anderen Mitteln zur Behandlung von Herzinsuffizienz verabreicht werden, einschließlich ACE-Hemmern, Beta-Blockern, Diuretika, Digitalis oder einer Kombination dieser medizinischen Produkte. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z.B. Spironolacton) und Atacand wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Auswertung der möglichen Nutzen und Risiken in Betracht gezogen werden (s. die Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Spezielle Patientenpopulationen

Eine anfängliche Anpassung der Dosierung wird bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel im Gefäßsystem beziehungsweise Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht benötigt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan Heumann bei Kindern zwischen der Geburt und dem 18. Lebensjahr sind bei der Behandlung von Hypertonie und Herzinsuffizienz noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Candesartan Heumann sollte einmal täglich mit oder ohne Nahrungsmittel genommen werden.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird von Nahrungsmitteln nicht beeinträchtigt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempflindlichkeit gegen Candesartancilexetil oder gegen jegliche Arzneistoffträger.

Zweites und drittes Trimester einer Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Schwere Leberinsuffizienz und/oder Cholestase.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Niereninsuffizienz

Wie bei anderen Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron System hemmen, bei empfindlichen, mit Candesartan Heumann behandelten Patienten können Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden.

Bei Verwendung von Candesartan Heumann bei hypertonischen Patienten mit Niereninsuffizienz wird eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und der Creatininwerte empfohlen. Es gibt wenig Erfahrung mit Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz oder im letzten Stadium (Cl _Creatinine< 15 ml/min)(s. Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten sollte Candesartan Heumann sorgfältig und nur bei gründlicher Überwachung des Blutdrucks titriert werden.

Die Auswertung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Beurteilung der Nierenfunktion einschließen, besonders bei älteren Patienten, die 75 Jahre oder älter sind und bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Während der Titrierung der Dosis von Candesartan Heumann wird die Überwachung des Serumcreatinins und Kaliums empfohlen. Klinische Versuche bei Herzinsuffizienz schließen keine Patienten mit > 265 µmol/l (> 3 mg/dl) Serumcreatinin ein.

Begleitende Therapie mit ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz

Das Risiko von Nebenwirkungen, besonders Niereninsuffizienz und Hyperkaliämie können gestärkt werden, wenn Candesartan Heumann in Kombination mit einem ACE-Hemmer verwendet wird (s. Abschnitt 4.8). Patienten mit einer solchen Behandlung sollten regelmäßig und sorgfältig überwacht werden.

Hämodialyse

Während der Dialyse kann der Blutdruck besonders empfindlich auf die Blockierung der AT₁-Rezeptoren als Ergebnis der reduzierten Plasmamenge und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems reagieren. Daher sollte Candesartan Heumann sorgfältig und nur bei gründlicher Überwachung des Blutdrucks bei Patienten mit Hämodialyse titriert werden.

Nierenarterienstenose

Medizinische Produkte mit Einfluss auf das Renin-Antiotensin-Aldosteron System, einschließlich Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer der Nieren den Blutharnstoff und das Serumcreatinin erhöhen.

Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrung in Bezug auf die Verabreichung von Candesartan Heumann bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.

Hypotonie

Hypotonie kann während der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit Candesartan Heumann auftreten. Sie kann auch bei hypertonen Patienten mit Volumenmangel im Gefäßsystem, wie zum Beispiel bei solchen die hochdosierte Diuretika bekommen, auch auftreten. Bei Beginn mit der Therapie wird Vorsicht geboten und die Korrektion von Hypovolämie sollte versucht werden.

Anästhesie und Operation

Hypotonie kann während der Anästhesie und der Operation bei Patienten antreten, die während der Blockade des Renin-Angiotensin Systems mit Angiotensin II-Antagonisten behandelt werden. Sehr selten kann Hypotonie so ernst werden, dass die Verwendung von intravenösen Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt wird.

Stenose der Aorte und der Mitralklappe (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatoren wird besodere Vorsicht geboten, wenn Patienten an einer hämodynamisch bedingten Stenose der Aorte oder der Mitralklappe beziehungsweise an obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus werden auf die antihypertensiven medizinischen Produkte im Allgemeinen nicht reagieren, da das Renin-Angiotensin-Aldosteron System gehemmt wird. Daher wird die Verwendung von Candesartan Heumann in dieser Population nicht empfohlen.

Hyperkalämie

Gleichzeitige Verwendung von Candesartan Heumann mit kaliumsparenden Diuretika, Kalium-Ergänzungen, Salzersatzen mit Kaliumgehalt oder sonstigen medizinischen Produkten, welche die Kaliumwerte erhöhen können (z.B. Heparin) kann zu Erhöhungen des Serumkaliums bei hypertonen Patienten führen. Das Kalium sollte, soweit erforderlich, überwacht werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Candesartan Heumann behandelt werden, kann Hyperkalämie auftreten. Es wird eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums empfohlen. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z.B. Spironolacton) und Candesartan Heumann wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Auswertung der möglichen Nutzen und Risiken in Betracht gezogen werden.

Im Allgemeinen

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems abhängen (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder mit einer zugrunde liegenden Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit anderen medizinischen Produkten, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder seltener mit einem akuten Nierenversagen verbunden. Die Wahrscheinlichkeit von ähnlichen Wirkungen kann bei AIIRA nicht ausgeschlossen werden. Wie bei jedem hypertensiven Wirkstoff, könnte eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer Kardiopathie oder einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Die antihypertensive Wirkung von Candesartan kann durch andere medizinische Produkte mit blutdrucksenkenden Eigenschaften, ob als antihypertensives Medikament oder für andere Indikationen verschrieben, gesteigert werden.

Candesartan Heumann enthält Lactose. Patienten mit den seltenen vererbbaren Problemen der Galaktose-Intoleranz, der lappischen Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses medizinische Produkt nicht nehmen.

Schwangerschaft

Eine Candesartan Heumann Behandlung sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Außer eine Fortführung einer Candesartan Heumann Therapie wird für den Patienten als wichtig erachtet, sollten Patienten zu einer anderen blutdrucksenkenden Behandlung umgestellt werden, welche für eine Verwendung während einer Schwangerschaft für unbedenklich erklärt wurde. Falls eine Schwangerschaft festgestellt wurde, sollte die Behandlung mit Candesartan Heumann sofort abgebrochen werden und eine geeignete alternative Therapie sollte begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In klinischen pharmakokinetischen Studien untersuchte Präparate umfassen Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z.B. Ethylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril.Es wurden keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen mit diesen medizinischen Produkten erkannt.

Die gleichzeitige Verwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kalium-Ergänzungen, Salzersatze mit Kaliumgehalt oder anderen medizinischen Produkten, welche die Kaliumwerte erhöhen könnten (z.B. Heparin) kann die Kaliumwerte erhöhen. Die Überwachung des Kaliums sollte, soweit erforderlich, durchgeführt werden (s. Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Serumlithium-Konzentrationen und der Toxizität gemeldet. Ein ähnlicher Effekt kann bei AIIRA auftreten. Es wird die Verwendung von Candesartan Heumann mit Lithium nicht empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich scheint, wird eine sorgfältige Überwachung der Serumlithiumwerte empfohlen.

Wenn AIIRA gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAID) zusammen verabreicht werden (z.B. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektive NSAID), kann eine Verminderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Wie bei ACE-Hemmern, kann die gleichzeitige Verwendung von AIIRA und NSAID zu einem erhöhten Risiko der Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines wahrscheinlichen akuten Nierenversagens und einer Erhöhung des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit schwacher vorhandener Nierenfunktion. Die Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden, besonders bei Älteren. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert werden und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn einer begleitenden Therapie sowie zeitweise auch danach sollte in Betracht gezogen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Vom Einsatz von AIIRAs während des ersten Trimesters der Schwangerschaft wird abgeraten (siehe Abschnitt 4.4). Die Verwendung von AIIRAs wird Kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Epidemiologische Evidenz bzgl. des Risikos von Teratogenität nach der Exposition zu einem ACE-Hemmer während des ersten Trimesters der Schwangerschaft war nicht zwingend; jedoch konnte eine kleine Erhöhung des Risikos nicht ausgeschlossen werden. Obwohl es keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIRAs gibt, kann ein ähnliches Risiko für diese Klasse der medizinischen Produkte existieren. Außer eine Fortführung einer AIIRAs Therapie wird für den Patienten als wichtig erachtet, sollten Patienten zu einer anderen blutdrucksenkenden Behandlung umgestellt werden, welche für eine Verwendung während einer Schwangerschaft für unbedenklich erklärt wurde. Falls eine Schwangerschaft festgestellt wurde, sollte die Behandlung mit AIIRAs sofort abgebrochen werden und eine geeignete alternative Therapie sollte begonnen werden.

Bei einer Exposition zu einer AIIRAs Therapie während des zweiten und dritten Trimesters ist eine Fetotoxizität bekannt (geschwächte Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Verknöcherung des Schädels) und Neugeborenen Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie). (Siehe Abschnitt 5.3)

Sollte eine Exposition zu AIIRAs ab dem zweiten Trimester der Schwangerschaft erfolgt sein, wird eine Ultraschallprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Kinder, wo die Mutter AIIRAs ausgesetzt war sollten sorgfältig auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da es keine Informationen zur Verwendung von Candesartan Heumann während der Stillzeit gibt, wird von der Verwendung von Candesartan Heumann abgeraten und alternative Behandlungen mit besser bekannten Sicherheitsprofilen während der Stillzeit sind zu empfehlen, besonders bei der Betreuung eines Neugeborenen oder eines Frühchens.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit und der Bedienung von Maschinen durchgeführt. Trotzdem sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung mit Candesartan Heumann gelegentlich Schwindelanfälle oder Ermüdung auftreten könnten.

4.8 Nebenwirkungen

Behandlung von Hypotonie

Bei kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen schwach und vorübergehend. Die allgemeine Häufigkeit der unerwünschten Zwischenfälle zeigte keine Verbindung mit der Dosierung oder mit dem Alter. Rücktritte von der Behandlung wegen unerwünschter Zwischenfälle kamen ähnlich häufig vor, wie beim Candesartancilexetil (3,1 %) und beim Placebo (3,2 %).

In einer gepoolten Analyse der klinischen Versuchsdaten von Bluthochdruckpatienten wurden die Nebenwirkungen von Candesartancilexetil auf der Basis der Häufigkeit von unerwünschten Zwischenfällen mit Candesartancilexetil um mindestens 1 % höher als die Häufigkeit bei einem Placebo bestimmt. Definitionsgemäß waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen Benommenheit/Schwindelgefühle, Kopfschmerzen und Atemwegsinfektionen.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Versuchen und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen.

Die in den Tabellen des Abschnitts 4.8 verwendeten Häufigkeiten sind folgende:sehr Häufig (>1/10); Häufig (>1/100, bis < 1/10); Gelegentlich(>1/1000, bis < 1/100); Selten (>1/10000, bis < 1/1,000); Sehr selten (< 1/10000); Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Laborbefunde

Im Allgemeinen gab es keine klinisch wichtige Einflüsse von Candesartan Heumann auf die routinemäßigen Laborwerte. Wie bei anderen Hemmern des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems, wurden kleinere Verminderungen des Hämoglobins beobachtet. Bei Patienten, die Candesartan Heumann bekommen, wird gewöhnlich keine routinemäßige Überwachung der Laborwerte benötigt. Trotzdem wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und der Kreatininwerte empfohlen.

Behandlung von Herzinsuffizienz

Das Nebenwirkungsprofil von Candesartan Heumann bei Patienten mit Herzinsuffizienz war konsistent mit der Pharmakologie des Medikaments und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im klinischen Programm CHARM, welches Candesartan Heumann in Dosen von bis zu 32 mg (n = 3,803) mit Placebo (n = 3,796) verglich, brach 21,0 % der Gruppe mit Candesartan Cilexetil und 16,1 % der Gruppe mit Placebo die Behandlung wegen unerwünschter Zwischenfälle ab.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Hyperkalämie, niedriger Blutdruck und Niereninsuffizienz. Diese Ereignisse waren bei Patienten häufiger, die über 70 Jahre alt oder Diabetiker sind, beziehungsweise bei Probanden, die andere medizinische Produkte mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron System, besonders ACE-Hemmer und/oder Spironolacton, bekamen.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Versuchen und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen.

Laborbefunde

Hyperkalämie und Niereninsuffizienz sind häufig bei Patienten, die mit Candesartan Heumann nach einer Indikation für Herzinsuffizienz behandelt werden. Es wird eine regelmäßige Überwachung des Serumkreatinins und des Kaliums empfohlen (s. Abschnitt 4.4)

4.9 Überdosierung

Symptome

Basierend auf pharmakologischen Überlegungen ist die häufigste Erscheinungsform einer Überdosis wahrscheinlich ein symptomatisch niedriger Blutdruck und Benommenheit. In einzelnen Fallberichten von Überdosis (von bis zu 672 mg Candesartancilexetil) verlief der Genesungsprozess der Patienten ohne Zwischenfälle.

Management

Sollte symptomatisch niedriger Blutdruck auftreten, sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet und die Vitalparameter überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage und mit hochgelagerten Beinen platziert werden. Wenn dies nicht ausreicht, sollte die Plasmamenge durch die Gabe von Infusion beispielweise mit einer isotonischen Salzlösung erhöht werden. Sympathomimetische medizinische Produkte können verabreicht werden, wenn die oben erwähnten Maßnahmen nicht ausreichen. Candesartan wird durch Hämodialyse nicht ausgewaschen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Angiotensin-II-Antagonisten, gewöhnlich, ATC-Code:C09CA06

Angiotensin-II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie von hohem Blutdruck, Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen.Es spielt auch eine Rolle in der Pathogenese der Vergrößerung und Beschädigung von Endorganen.Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin-II, wie zum Beispiel Gefäßverengung, Aldosteron-Stimulation, Regulierung der Salz- und Wasser-Homöostase und Stimulierung des Zellwachstums, werden durch den Typ-I (AT₁)-Rezeptor vermittelt.

Candesartancilexetil ist ein Pro-Pharmakon zum Einnehmen.Es wird durch Esterhydrolise während der Absorption im Magen-Darm-Trakt schnell in eine aktive Substanz, Candesartan, umgewandelt,Candesartan ist ein AIIRA, selektiv für die AT₁-Rezeptoren, mit enger Bindung und langsamer Trennung vom Rezeptor.Es hat keine Agonist-Aktivität.

Candesartan hemmt ACE, das Angiotensin-I in Angiotensin-II umwandelt und Bradykinin senkt, nicht.Es gibt keine Wirkung auf ACE und keine Potentierung von Bradykinin oder der Substanz P. In kontrollierten klinischen Versuchen, die Candesartan mit ACE-Hemmern vergleichen, war die Häufigkeit von Husten bei Patienten, die Candesartancilexetil bekommen, niedriger.Candesartan bindet nicht an beziehungsweise blockiert keine Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die in der kardiovaskulären Regulierung bekanntlich wichtige Rollen spielen.Der Antagonismus der Angiotensin-II (AT₁) –Rezeptoren führt zu dosenabhängigen Erhöhungen der Plasma-Renin-, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Werte und zur Senkung der Aldosteronkonzentration des Blutplasma.

Hypertonie

Bei hohem Blutdruck kann Candesartan eine dosenabhängige, lang andauernde Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkungsweise basiert auf dem gesunkenen systemischen peripheren Widerstand, ohne den reflexartigen Anstieg der Herzfrequenz. Es gibt keine Indikation von schwerem oder übertrieben niedrigem Blutdruck nach der ersten Dosis oder einem Rebound-Effekt nach Einstellung der Behandlung.

Nach Verabreichung einer einzigen Dosis von Candesartancilexetil setzt die antihypertensive Wirkung meistens innerhalb von 2 Stunden ein. Bei fortgesetzter Behandlung kann die Blutdrucksenkung größtenteils mit jeder Dosis im Allgemeinen innerhalb von vier Wochen erzielt und im Verlauf der Langzeitbehandlung aufrecht erhalten werden. Nach einer Meta-Analyse war die zusätzliche Wirkung einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich niedrig. Wenn die Schwankung von Person zu Person in Betracht gezogen wird, kann bei einigen Patienten eine überdurchschnittliche Wirkung erwartet werden. Candesartancilexetil einmal täglich bietet eine wirksame und sanfte Blutdrucksenkung über 24 Stunden, mit wenig Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Wirkungen während des Dosierintervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei gemischten Doppelblindstudien an insgesamt 1268 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Bluthochdruck verglichen. Die untere Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) lag bei 13,1/10,5 mmHg mit Candesartancilexetil 32 mg einmal täglich und bei 10,0/8,7 mmHg mit Losartan Potassium 100 mg einmal täglich (der Unterschied in der Blutdrucksenkung lag bei 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Bei gleichzeitiger Verwendung von Candesartancilexetil mit Hydrochlorothiazid summiert sich die blutdrucksenkende Wirkung. Auch bei der Kombination von Candesartancilexetil mit Amlodipin oder Felodipin wird eine erhöhte antihypertensive Wirkung beobachtet.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System blockierende medizinische Produkte haben weniger antihypertensive Wirkung bei schwarzen Patienten (normalerweise eine Population mit wenig Renin) als bei nichtschwarzen Patienten. Dasselbe gilt für Candesartan. Bei einem offenen klinischen Versuch an 5.156 Patienten mit diastolischem Bluthochdruck war die Blutdrucksenkung während der Behandlung mit Candesartan bei schwarzen Patienten deutlich niedriger als bei nichtschwarzen Patienten (14,4/10,3 mmHg im Vergleich zu 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Candesartan erhöht die Nierendurchblutung und hat entweder keine Wirkung auf oder erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, während der Nierengefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion gesenkt werden. Bei einer dreimonatigen klinischen Studie an Bluthochdruckpatienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Microalbuminurie senkte die antihypertensive Behandlung mit Candesartancilexetil die Ausscheidung des Urin-Albumins (Albumin/Kreatin Verhältnis, im Schnitt 30 %, 95 % CI 15-42 %). Zur Zeit gibt es keine Daten über die Wirkung von Candesartan auf die Fortschreitung von diabetischer Nephropathie.

Die Wirkungen von Candesartancilexetil 8-16 mg (mittlere Dosis 12 mg), einmal täglich, auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden bei einem gemischten klinischen Versuch an 4937 älteren Patienten (im Alter von 70-89 Jahren, 21 % 80 Jahre alt oder älter) ausgewertet, wobei es sich ein leichter bis mittelschwerer Bluthochdruck über eine mittlere Zeit von 3,7 Jahren (Studie über die Wahrnehmung und Zukunftsprognose älterer Menschen) ergab. Die Patienten bekamen Candesartancilexetil oder ein Placebo mit einer weiteren antihypertensiven Behandlung bei Bedarf. Der Blutdruck wurde in der Gruppe mit Candesartan von 166/90 auf 145/80 mmHg gesenkt und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg. Am primären Endpunkt, in Bezug auf gravierende kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht-tödlicher Schlaganfall und nicht-tödlicher Myokardinfarkt), gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied. Es gab 26,7 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre in der Gruppe mit Candesartan im Vergleich zu 30,0 Ereignissen pro 1000 Patientenjahre in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89, 95 % CI 0,75 bis 1,06, p = 0,19).

Herzinsuffizienz

Die Behandlung mit Candesartancilexetil senkt die Mortalität, senkt die Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz und verbessert die Symptome bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion wie das im Programm „Candesartan bei Herzversagen - Bewertung der Senkung der Mortalität und Morbidität (CHARM)“ gezeigt wird.

Dieses placebokontrollierte, doppelte Blindstudienprogramm an Patienten mit chronischem Herzinsuffizienz (CHF) mit den NYHA Funktionsklassen II bis IV bestand aus drei getrennten Studien: CHARM-Alternative (n = 2,028) bei Patienten mit einem LVEF von ≤ 40%, die wegen Intoleranz (meistens wegen Husten, 72 %) mit keinem ACE-Hemmer behandelt wurden, CHARM-Added (n = 2,548) bei Patienten mit einem LVEF von ≤ 40 %, die mit ACE-Hemmer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n = 3,023) bei Patienten mit einem LVEF von > 40 %. Patienten in einer optimalen CHF-Behandlung zu Studienbeginn wurde zufällig Placebo oder Candesartancilexetil zugewiesen (von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder auf die höchstverträgliche Dosis titriert, bei einer mittleren Dosis von 24 mg) und über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten verfolgt). Nach 6 Monaten Behandlung waren 63 % der Patienten, die Candesartancilexetil weiterhin genommen haben (89 %) bei der Zieldosis von 32 mg angelangt.

Bei der CHARM-Alternative wurde der kombinierte Endpunkt der kardiovaskulären Mortalität beziehungsweise der ersten CHF-Krankenhauseinweisung mit Candesartan im Vergleich mit dem Placebo deutlich reduziert, Risikoquotient (HR) 0,77, (95 % CI: 0,67 bis 0,89, p < 0,001). Dies entspricht einer relativen Risikosenkung von 23 %. Von Patienten mit Candesartan nahmen 33.0% (95 % CI: 30,1 bis 36,0) und von Patienten mit Placebo nahmen 40.0% (95 % CI: 37,0 bis 43,1) diesen Endpunkt wahr, der absolute Unterschied lag bei 7,0% (95 % CI: 11,2 bis 2,8). Vierzehn Patienten benötigten eine Behandlung während der Dauer der Studie, einmal zur Prävention des Todes eines Patienten an einem kardiovaskulären Ereignis beziehungsweise der Krankenhauseinweisung zur Behandlung von Herzversagen. Der kombinierte Endpunkt der Gesamtmortalität oder der ersten CHF-Krankenhauseinweisung wurde mit Candesartan auch signifikant gesenkt, HR 0,80 (95 % CI: 0,70 bis 0,92, p = 0.001). Von Patienten mit Candesartan nahmen 36,6% (95 % CI: 33,7 bis 39,7) und von Patienten mit Placebo nahmen 42,7% (95 % CI: 39,6 bis 45,8) diesen Endpunkt wahr, der absolute Unterschied lag bei 6,0% (95 % CI: 10,3 bis 1,8). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditäts- (CHF-Krankenhauseinweisung) Komponente dieser gemischten Endpunkte tragen zu den positiven Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer höheren NYHA Funktionsklasse (p= 0,008).

Beim CHARM-Added wurde der kombinierte Endpunkt der kardiovaskulären Mortalität beziehungsweise der ersten CHF-Krankenhauseinweisung mit Candesartan im Vergleich mit dem Placebo deutlich reduziert, Risikoquotient (HR) 0,85, (95 % CI: 0,75 bis 0,96, p = 0,011). Dies entspricht einer relativen Risikosenkung von 15%. Von Patienten mit Candesartan nahmen 37.9% (95 % CI: 35,2 bis 40,6) und von Patienten mit Placebo nahmen 42,3% (95 % CI: 39,6 bis 45,1) diesen Endpunkt wahr, der absolute Unterschied lag bei 4,4% (95 % CI: 8,2 bis 0,6). Dreiundzwanzig Patienten benötigten eine Behandlung während der Dauer der Studie, einmal zur Prävention des Todes eines Patienten an einem kardiovaskulären Ereignis beziehungsweise der Krankenhauseinweisung zur Behandlung von Herzversagen. Der kombinierte Endpunkt der Gesamtmortalität oder der ersten CHF-Krankenhauseinweisung wurde mit Candesartan auch signifikant gesenkt, HR 0,87 (95 % CI: 0,78 bis 0,98, p = 0,021). Von Patienten mit Candesartan nahmen 42,2% (95 % CI: 39,5 bis 45,0) und von Patienten mit Placebo nahmen 46,1% (95 % CI: 43,4 bis 48,9) diesen Endpunkt wahr, der absolute Unterschied lag bei 3,9% (95 % CI: 7,8 bis 0,1). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditäts- (CHF-Krankenhauseinweisung) Komponente dieser gemischten Endpunkte tragen zu den positiven Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer höheren NYHA Funktionsklasse (p= 0,020).

Beim CHARM-Preserved wurde keine signifikante Senkung des gemischten Endpunktes der kardiovaskulären Morbidität beziehungsweise der ersten CHF-Krankenhauseinweisung, HR 0,89 (95 % CI: 0,77 bis 0,98, p = 0,118).

Die Gesamtmortalität war bei der getrennten Untersuchung in jeder der drei CHARM-Studien statistisch gesehen nicht signifikant. Trotzdem wurde die Gesamtmortalität auch in den gepoolten Populationen bewertet, CHARM-Alternative und CHARM-Added, HR: 0,88 (95 % CI: 0,79 bis 0,98, p = 0,018) und bei allen drei Studien: HR 0,91 (95 % CI: 0,83 bis 0,98, p = 0,055).

Die günstigen Wirkungen von Candesartan waren unabhängig vom Alter, Geschlecht oder gleichzeitiger Medikation konsistent. Candesartan war auch bei den Patienten wirksam, die sowohl Beta-Blocker als auch ACE-Hemmer gleichzeitig nehmen und der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Patienten die ACE-Hemmer in der laut Behandlungsrichtlinien empfohlenen Zieldosis nahmen oder nicht.

Bei Patienten mit CHF und verminderter linkssystolischer Ventrikelfunktion (linksventrikuläre Auswurffraktion, LVEF ≤ 40%) senkt Candesartan den systemischen vaskulären Widerstand und den pulmonalen kapillären Verschlussdruck, erhöht die Renin-Aktiviät des Blutplasmas und die Konzentration von Angiotensin-II, außerdem senkt es die Aldosteronwerte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach der oralen Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan liegt ungefähr bei 40 % nach einer oralen Lösung von Candesartancilexetil. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablettenform im Vergleich zur gleichen oralen Lösung liegt bei ungefähr 34 % mit sehr wenig Schwankung. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette liegt daher bei 14 %. Die mittlere Spitzenkonzentration im Serum (C_max) wurde 3-4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Die Konzentrationen vom Candesartan Serum steigen linear mit den steigenden Dosen im therapeutischen Dosisbereich. Es wurden keine genderspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Candesartan beobachtet. Der Bereich unter der Serumkonzentration versusZeit Kurve (AUC) von Candesartan wurde von Lebensmitteln nicht signifikant beeinflußt.

Candesartan bindet stark an Plasmaprotein (zu über 99 %). Das scheinbare Verteilungsvolumen von Candesartan liegt bei 0,1 l/kg.

Die Bioverfügbarkeit von Candesarten wird von Nahrungsmitteln nicht beeinträchtigt.

Biotransformation und Elimination

Candesartan wird hauptsächlich durch den Urin und die Galle unverändert ausgeschieden und wird nur in geringem Umfang über den Leberstoffwechsel abgebaut (CYP2C9). Die verfügbaren Studien zu Wechselwirkungen zeigen keine Wirkung von CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf In-vitro-Daten kann im lebenden Organismus(in vivo)keine Wechselwirkung mit Medikamenten erwartet werden, deren Stoffwechsel von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängt. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Kumulation in der Folge von mehrfachen Dosen.

Der vollständige Abbau von Candesartan im Blutplasma beläuft sich auf ungefähr 0,37 ml/min/kg, mit einem Abbau in der Niere von ungefähr 0,19 ml/min/kg. Die Ausscheidung von Candesartan über die Niere passiert über glomeruläre Filtration und aktive röhrenförmige Ausscheidung. In der Folge auf eine orale Dosis vom ¹⁴C-markierten Candesartancilexetil wird ungefähr 26 % der Dosis über den Urin als Candesartan und 7 % als inaktives Stoffwechselprodukt ausgeschieden, während 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % davon als inaktives Stoffwechselprodukt im Stuhl wiedergefunden wird.

Pharmakokinetik in bestimmten Populationen

Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) steigen C_maxund AUC um ungefähr 50 % beziehungsweise 80 % im Vergleich zu jüngeren Probanden. Trotzdem sind die Blutdruckreaktion und die Häufigkeit von unerwünschten Zwischenfällen nach einer bestimmten Dosis von Candesartan Heumann bei jüngeren und älteren Patienten ähnlich (s. Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz steigen C_maxund AUC während der wiederholten Dosierung um ungefähr 50 % beziehungsweise 70 %, ohne die Änderung von t_½, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die entsprechenden Änderungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz lagen bei ungefähr 50 % beziehungsweise 110 %. Die terminale t½ von Candesartan wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ungefähr verdoppelt. Die AUC von Candesartan bei Patienten auf Hämodialyse war zu dem bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ähnlich.

In zwei Studien, beide umfassten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz, gab es eine Steigung der mittleren AUC von Candesartan um ungefähr 20 % in einer Studie und um ungefähr 80 % in der anderen (s. Abschnitt 4.2). Es gibt keine Erfahrung mit Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei klinisch relevanten Dosen gab es keinen Beweis für eine abnormale systemische oder Zielorgan-Toxizität. In präklinischen Sicherheitsstudien hatte Candesartan Wirkungen auf die Nieren und die Parameter der roten Blutkörperchen bei hohen Dosen in Mäusen, Ratten, Hunden und Affen. Candesartan verursachte eine Senkung der Werte der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Wirkungen auf die Nieren (wie zum Beispiel interstitielle Nephritis, röhrenförmige Dehnung, basophile Tubuli, erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) wurden von Candesartan verursacht, was zur hypotensiven Wirkung, die zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt, sekundär sein kann. Weiters verursachte Candesartan Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Es wurde erachtet, dass diese Veränderungen durch die pharmakologische Aktivität von Candesartan verursacht wurden. In Bezug auf die therapeutischen Dosen von Candesartan in Menschen scheinen die Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen der Niere keine Bedeutung zu haben.

In der späten Schwangerschaft wurde Fötotoxizität beobachtet (s. Abschnitt 4.6).

Daten von in vitround am lebenden Organismus (in vivo)durchgeführten Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan die mutagenen (erbgutschädigenden) und clastogenen Atkivitäten unter den Umständen der klinischen Verwendung nicht überbelasten wird.

Es gab kein Beweis für Karzinogenität.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hyprolose (E463)

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Diethylenglycolmonoethylether (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses medizinische Produkt benötigt keine speziellen Lagerbedingungen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Candesartan Heumann 16 mg Tabletten werden wie folgt geliefert:

durchsichtige ALU/PVC Blisterpackungen mit 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1 (Einzeldosis-Einheit), 56, 98, 98x1 (Einzeldosis-Einheit), 100 und 300 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung(en)

Heumann Pharma

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Telefon/Telefax: 0700 4386 2667

E-Mail: info@heumann.de

8. Zulassungsnummer

82277.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

14.06.2012

10. Stand der Information

12/2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig