Document: 05.09.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 05.09.2016   Fachinformation (deutsch)
• 16.12.2014   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Candesartan PUREN 4 mg Tabletten Candesartan PUREN 8 mg Tabletten Candesartan PUREN 16 mg Tabletten Candesartan PUREN 32 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Candesartan PUREN 4 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 4 mg Candesartancilexetil.

Jede Tablette enthält 133,80 mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan PUREN 8 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 8 mg Candesartancilexetil.

Jede Tablette enthält 129,80 mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan PUREN 16 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 16 mg Candesartancilexetil.

Jede Tablette enthält 121,80 mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan PUREN 32 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 32 mg Candesartancilexetil.

Jede Tablette enthält 243,60 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette

Candesartan PUREN 4 mg Tabletten sind weiße, bikonvexe Tabletten (Durchmesser 8 x 3 mm) mit einseitiger Bruchkerbe und einer Prägung „C4" auf derselben Seite.

Candesartan PUREN 8 mg Tabletten sind weiße, bikonvexe Tabletten (Durchmesser 8 x 3 mm) mit einseitiger Bruchkerbe und einer Prägung „C8" auf derselben Seite.

Candesartan PUREN 16 mg Tabletten sind weiße, bikonvexe Tabletten (Durchmesser 8 x 3 mm) mit einseitiger Bruchkerbe und einer Prägung „C16" auf derselben Seite.

Candesartan PUREN 32 mg Tabletten sind weiße, bikonvexe Tabletten (Durchmesser 10,5 x 3,6 mm) mit einseitiger Bruchkerbe und einer Prägung „C32" auf derselben Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Candesartan PUREN wird angewendet zur:

-    Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.

-    Behandlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren.

-    Behandlung erwachsener Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 %), wenn ACE-Hemmer nicht vertragen werden, oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung bei Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis und die übliche Erhaltungsdosis von Candesartan PUREN sind 8 mg einmal täglich. Der Großteil der antihypertensiven Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erlangt. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht hinreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 16 mg einmal täglich und bis zu einem Maximum von 32 mg einmal täglich erhöht werden.

Die Behandlung sollte gemäß dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Candesartan PUREN kann auch gemeinsam mit anderen Antihypertensiva verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Bei zusätzlicher Gabe von Hydrochlorothiazid zu verschiedenen Dosen von Candesartan PUREN hat sich eine additive antihypertensive Wirkung gezeigt.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel Für Patienten, bei denen die Gefahr einer Hypotonie besteht, wie z. B. Patienten mit Verdacht auf Volumenmangel, kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Die Anfangsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Hämodialyse-Patienten, ist 4 mg.

Die Dosis sollte in Abhängigkeit von der erreichten blutdrucksenkenden Wirkung angepasst werden. Bei Patienten mit sehr schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) liegen begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine

Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich empfohlen.

Eine Dosisanpassung sollte in Abhängigkeit von der erreichten blutdrucksenkenden Wirkung erfolgen.

Candesartan PUREN ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Daher kann bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Dosiserhöhung von Candesartan PUREN und eine zusätzliche Begleittherapie häufiger notwendig sein, um den Blutdruck zu kontrollieren, als bei nicht-schwarzen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis < 18 Jahren:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg einmal täglich.

-    Patienten mit < 50 kg: Bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf maximal 8 mg einmal täglich gesteigert werden.

-    Patienten mit > 50 kg: Bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich und danach bei Bedarf auf 16 mg einmal täglich gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosen von mehr als 32 mg wurden in Studien mit Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Die blutdrucksenkende Wirkung wird zum größten Teil innerhalb von 4 Wochen erreicht.

Bei Kindern mit einem möglichen intravaskulärenVolumenmangel (z. B. Patienten unter Diuretika-Behandlung, insbesondere bei Nierenfunktionsstörung) sollte die Behandlung mit Candesartan unter engmaschiger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden; eine niedrigere Anfangsdosis als die genannte allgemeine Anfangsdosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Candesartan wurde bisher nicht bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1,73 m² untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche mit schwarzer Hautfarbe:

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger ausgeprägt als bei nicht- schwarzen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder im Alter von 1 bis < 6 Jahren:

-    Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

-    Die Anwendung von Candesartan bei Kindern unter 1 Jahr ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei Herzinsuffizienz

Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Candesartan PUREN ist 4 mg einmal täglich. Die Auftitration bis zur Zieldosis von 32 mg einmal täglich (Maximaldosis) oder bis zur individuell verträglichen Höchstdosis erfolgt stufenweise durch Dosisverdopplung in Intervallen von mindestens 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.4). Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Bewertung der Nierenfunktion einschließlich Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums einschließen.

Candesartan PUREN kann gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz angewendet werden, einschließlich ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel. Candesartan PUREN kann bei Patienten, die trotz optimaler Herzinsuffizienz-Standardtherapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, gemeinsam mit einem ACE-Hemmer angewendet werden, wenn eine Unverträglichkeit gegenüber Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten besteht. Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und Candesartan PUREN wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel, eingeschränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Candesartan PUREN bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren wurde die Behandlung von Herzinsuffizienz nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Anwendungshinweis Zum Einnehmen.

Candesartan PUREN sollte einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

-    Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase.

-    Kinder im Alter unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3).

-    Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan PUREN mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wie bei anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmenden Substanzen können bei prädisponierten Patienten unter der Behandlung mit Candesartan PUREN Veränderungen der Nierenfunktion auftreten.

Wenn Candesartan PUREN bei Bluthochdruck-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine Kontrolle der Serumkalium- und Serumkreatininspiegel in periodischen Abständen empfohlen. Bei Patienten mit einer sehr schweren Einschränkung der Nierenfunktion bzw. mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten sollte die Dosis von Candesartan PUREN vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks angepasst werden.

Die Beobachtung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte die Kontrolle der Nierenfunktion in periodischen Abständen einschließen. Dies gilt insbesondere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosisanpassung mit Candesartan PUREN wird die Überwachung des Serumkreatinins und der Kaliumwerte empfohlen. In den klinischen Studien zur Herzinsuffizienz waren keine Patienten mit einem Serumkreatininspiegel > 265 ^mol/l (> 3 mg/dl) eingeschlossen.

Gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz Bei Anwendung von Candesartan PUREN in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hämodialyse

Während der Dialyse kann der Blutdruck infolge des reduzierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT₁-Rezeptorblockade reagieren. Deshalb sollte die Dosis von Candesartan PUREN bei Hämodialysepatienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig eingestellt werden.

Nierenarterienstenose

Andere, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende, Arzneimittel wie z. B. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere zu einem Anstieg der Serumharnstoffund der Serumkreatininkonzentration führen.

Nierentransplantation

Für die Anwendung von Candesartan PUREN bei Patienten, bei denen vor Kurzem eine Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen keine Erfahrungen vor.

Hypotonie

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Behandlung mit Candesartan PUREN eine Hypotonie auftreten. Dies kann auch bei Hypertonie-Patienten vorkommen, die an einem intravaskulären Volumenmangel leiden, wenn diese z. B. hoch dosierte Diuretika erhalten. Eine Behandlung sollte vorsichtig begonnen und ein Ausgleich des Volumenmangels angestrebt werden.

Anästhesie und Chirurgie

Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten ist die Hypotonie so stark ausgeprägt, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren erforderlich wird.

Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die unter hämodynamisch relevanter Aorten- oder

Mitralklappenstenose bzw. obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Bei diesen Patienten wird daher die Anwendung von Candesartan PUREN nicht empfohlen.

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan PUREN mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die die Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums bei hypertensiven Patienten führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Kaliums vorgenommen werden.

Bei herzinsuffizienten Patienten kann unter der Behandlung mit Candesartan PUREN eine Hyperkaliämie auftreten. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliumspiegels wird empfohlen. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z. B. Spironolacton) und Candesartan PUREN wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen Nutzen und Risiken in Erwägung gezogen werden.

Allgemeines

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurden unter der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutes Nierenversagen beobachtet. Die Möglichkeit ähnlicher Wirkungen kann für Angiotensin-II-Antagonisten nicht ausgeschlossen werden. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan kann durch andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften verstärkt werden, unabhängig davon, ob dieses als Antihypertensivum oder für andere Indikationen verschrieben wurden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patientinnen nach der Menarche sind regelmäßig auf eine mögliche Schwangerschaft hin zu untersuchen. Zur Vermeidung einer Exposition während der Schwangerschaft sind die Patientinnen entsprechend zu informieren und/oder die entsprechenden Maßnahmen zu ergreifen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, einschließlich Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Candesartan wurde bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m² bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Kindern mit potenzieller intravaskulärer Volumendepletion (z. B. Patienten unter Diuretika-Behandlung, insbesondere bei Nierenfunktionsstörung) sollte die Behandlung mit Candesartan unter engmaschiger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden; eine niedrigere Anfangsdosis als die genannte allgemeine Anfangsdosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Substanzen, die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersucht wurden, umfassen Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d. h. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Es wurden keine klinisch relevanten, pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln festgestellt.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin), können den Kaliumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliums sollte, soweit erforderlich, durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern ist über reversible Anstiege der Serumlithiumkonzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung ist ebenfalls bei AIIRAs berichtet worden. Die Anwendung von Candesartan mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithiumspiegels empfohlen.

Bei gleichzeitiger Gabe von AIIRAs mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAR) (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSAR), kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen.

Wie bei ACE Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von AIIRAs und NSAR zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleittherapie und in regelmäßigen Abständen danach in Betracht gezogen werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative blutdrucksenkende Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartan PUREN in der Stillzeit vorliegen, wird Candesartan PUREN nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Candesartan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während einer Behandlung mit Candesartan PUREN auftreten können.

Nebenwirkungen

Behandlung der Hypertonie

Die in kontrollierten klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen waren leicht und vorübergehend. Die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen zeigte keinen Zusammenhang mit der angewendeten Dosis oder dem Lebensalter. Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen waren unter Candesartancilexetil (3,1 %) und Placebo (3,2 %) ähnlich.

Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hypertensiven Patienten wurden unter Candesartancilexetil folgende Nebenwirkungen mit einer um mindestens 1 % höheren Inzidenz als unter Placebo gefunden. Nach dieser Definition waren die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen Schwindel/Drehschwindel,

Kopfschmerzen und Atemwegsinfektion.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100), selten (> 1/10 000 bis <

1/1000), sehr selten (< 1/10000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Atemwegsinfektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten: Hyperkaliämie, Hyponatriämie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr selten: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr selten: Übelkeit

Leber und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten: Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich

Nierenversagen bei anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwerte:

In der Regel hat Candesartan PUREN keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Routine-Laborparameter. Wie bei anderen Renin-Angiotensin-Aldosteron-Inhibitoren zeigte sich ein geringfügiges Absinken des Hämoglobinwertes. Bei Patienten, die Candesartan PUREN erhalten, ist keine routinemäßige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und Serumkreatinin-Spiegel empfohlen.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit von Candesartancilexetil wurde während einer 4-wöchigen klinischen Wirksamkeitsstudie und einer 1-jährigen offenen Studie mit 255 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Bei fast allen Systemorganklassen liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Kindern im Bereich „Häufig/Gelegentlich". Während die Art und Schwere der Nebenwirkungen ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe oben) sind, ist die Häufigkeit aller Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen höher, insbesondere:

-    Kopfschmerzen, Benommenheit und Infektionen der oberen Atemwege sind bei Kindern „sehr häufig" (d. h. > 1/10) und bei Erwachsenen „häufig" (> 1/100 bis < 1/10).

-    Husten ist bei Kindern „sehr häufig" (d. h. > 1/10) und bei Erwachsenen „sehr selten" (< 1/10.000).

-    Hautausschlag ist bei Kindern „häufig" (d. h. > 1/100 bis < 1/10) und bei Erwachsenen „sehr selten" (< 1/10.000).

-    Hyperkaliämie, Hyponatriämie und veränderte Leberfunktion sind bei Kindern „gelegentlich" (> 1/1.000 bis < 1/100) und bei Erwachsenen „sehr selten" (< 1/10.000).

-    Sinusarrhythmie, Nasopharyngitis und Fieber sind bei Kindern „häufig" (d. h. > 1/100 bis < 1/10) und oropharyngealer Schmerzen „sehr häufig" (d. h. > 1/10). Diese Nebenwirkungen wurden bei Erwachsenen gar nicht beobachtet; es handelt sich hierbei allerdings um vorübergehende und in der Kindheit weit verbreitete Erkrankungen.

Das Sicherheitsprofil für Candesartancilexetil bei Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich insgesamt nicht signifikant von dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz

Das Nebenwirkungsprofil von Candesartancilexetil bei herzinsuffizienten Patienten steht im Einklang mit der Pharmakologie des Wirkstoffs und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im CHARM-Studienprogramm, in dem Candesartancilexetil in einer Dosierung von bis zu 32 mg (n = 3803) mit Placebo (n = 3796) verglichen wurde, beendeten 21,0 % der Patienten in der Candesartancilexetilgruppe und 16,1 % der Patienten in der Placebogruppe die Behandlung vorzeitig aufgrund unerwünschter Ereignisse. Die häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen hierbei waren Hyperkaliämie, Hypotonie und Einschränkung der Nierenfunktion. Diese

Ereignisse traten am häufigsten bei Patienten über 70 Jahre, Diabetikern oder Patienten, die bereits andere Arzneimittel erhielten, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, insbesondere ACE-Hemmer und/oder Spirolactone, auf.

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Hyperkaliämie Sehr selten: Hyponatriämie

Erkrankungen des Nervensystems Sehr selten: Schwindel, Kopfschmerzen

Gefäßerkrankungen Häufig: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr selten: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr selten: Übelkeit

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten: Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwerte

Hyperkaliämie und Einschränkung der Nierenfunktion sind bei Patienten, die mit Candesartan PUREN im Anwendungsgebiet Herzinsuffizienz behandelt werden, häufig. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkreatinins und Serumkaliums wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartancilexetil) verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.

Maßnahmen

Eine eventuell auftretende symptomatische Hypotonie sollte symptomatisch und unter Überwachung der Vitalzeichen behandelt werden. Der Patient sollte in Rückenlage mit hochgelagerten Beinen gebracht werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen durch Infusion von physiologischer Kochsalzlösung vergrößert werden. Falls die oben genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika verabreicht werden.

Candesartan kann durch Hämodialyse nicht entfernt werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein ATC-Code: C09CA06

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Endorganhypertrophie und -schädigung. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT₁) vermittelt.

Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das oral angewendet werden kann. Während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein für den AT ₁-Rezeptor selektiver Angiotensin-II-Antagonist, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Candesartan hat keine agonistische Aktivität.

Candesartan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Candesartan hat daher keinen Effekt auf ACE und keine potenzierende Wirkung auf Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-Hemmern kam Reizhusten bei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, seltener vor. Candesartan bindet weder an andere Hormonrezeptoren noch blockiert es Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung sind. Die Blockade des AT₁-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasma-Renin-, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasmaaldosteronkonzentration.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Hypertonie

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkung kommt durch eine Verminderung des systemisch peripheren Gefäßwiderstandes zustande, ohne dass es zu einer reflektorischen

Zunahme der Herzfrequenz kommt. Es gibt keine Hinweise auf eine schwerwiegende oder überschießende First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Therapie.

Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartancilexetil setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder der empfohlenen Dosen die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von vier Wochen im Wesentlichen erreicht und bleibt bei einer Langzeittherapie erhalten. Nach den Ergebnissen einer Meta-Analyse war der durchschnittliche zusätzliche Effekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berücksichtigung der inter-individuellen Schwankungen kann bei einigen Patienten ein überdurchschnittlicher Effekt erwartet werden. Candesartancilexetil, einmal täglich gegeben, bewirkt eine effektive und schonende Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen dem maximalen und minimalen Effekt im Dosierungsintervall.

Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 1.268 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie verglichen. Die Blutdrucksenkung im Wirkminimum (Systole/Diastole) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartancilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Losartan-Kalium 100 mg einmal täglich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p <

0,0001).

Bei gleichzeitiger Gabe von Candesartancilexetil und Hydrochlorothiazid ist die blutdrucksenkende Wirkung additiv. Die gleichzeitige Gabe von Candesartancilexetil und Amlodipin oder Felodipin verstärkt die antihypertensive Wirkung.

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen, haben eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei schwarzen Patienten (üblicherweise eine Population mit niedrigen Reninspiegeln) als bei nicht-schwarzen Patienten. Dies gilt ebenso für Candesartan. In einer offenen Studie mit 5.156 Patienten war die Blutdrucksenkung unter der Therapie mit Candesartan bei schwarzen Patienten signifikant geringer als bei nicht-schwarzen Patienten (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg,

p < 0,0001/p < 0,0001).

Candesartan steigert den renalen Blutfluss. Die glomeruläre Filtrationsrate bleibt unverändert oder steigt an, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion abnehmen. In einer dreimonatigen klinischen Studie bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihypertensive Behandlung mit Candesartancilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Quotient, mittlere Änderung 30 %, 95%, Konfidenzintervall 15 - 42 %). Es liegen gegenwärtig keine Daten zur Wirkung von Candesartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie vor.

Der Effekt von Candesartancilexetil 8 - 16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in einer randomisierten klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (Alter 70 - 89 Jahre; davon 21 % 80 Jahre alt oder älter) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten entweder Candesartancilexetil oder Placebo und, falls notwendig, eine zusätzliche antihypertensive Therapie.

Der Blutdruck wurde in der Candesartangruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, dem primären Endpunkt der Studie (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartangruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1.000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio (HR) 0,89; 95 %, Konfidenzintervall 0,75 - 1,06; p = 0,19).

Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen

In zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen 4-wöchigen Dosisfindungsstudien wurde die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan bei hypertensiven Kindern von 1 bis < 6 Jahren und von 6 bis < 17 Jahren untersucht.

93 Kinder von 1 bis < 6Jahren (74 % davon mit Nierenerkrankung) erhielten randomisiert einmal täglich eine orale Dosis einer Candesartan-Suspension von 0,05, 0,20 oder 0,40 mg/kg KG. Primär wurde die Änderung in der Steilheit des systolischen Blutdrucks (SBP) in Abhängigkeit von der Dosis analysiert. Der SBP und der diastolische Blutdruck (DBP) sanken um 6,0/5,2 bis 12,0/11,1 mmHg gegenüber dem Ausgangswert bei allen drei Candesartan-Dosen. Da es keine Placebogruppe gab, bleibt das wirkliche Ausmaß der blutdrucksenkenden Wirkung jedoch ungewiss; eine schlüssige Bewertung des Nutzen-RisikoVerhältnisses ist in dieser Altersgruppe daher schwierig.

240 Kinder und Jugendliche von 6 bis < 17 Jahren wurden im Verhältnis 1:2:2:2 randomisiert und erhielten entweder Placebo oder niedrige, mittlere oder hohe Dosen von Candesartan. Kinder mit einem Körpergewicht < 50 kg erhielten 2, 8 oder 16 mg einmal täglich, Kinder ab einem Gewicht von 50 kg erhielten 4, 16 oder 32 mg einmal täglich. Candesartan verringerte bei gepoolten Dosen den systolischen Blutdruck im Sitzen (SiSBP) um 10,2 mmHg (p < 0,0001) und den diastolischen Blutdruck im Sitzen (SiDBP) um 6,6 mmHg (p = 0,0029) gegenüber dem Ausgangswert. In der Placebogruppe wurde auch eine Verringerung des SiSBP um 3,7 mmHg (p = 0,0074) und des SiDBP um 1,80 mmHg (p = 0,0992) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Trotz des starken Placeboeffekts waren alle einzelnen Candesartan-Dosen (und alle gepoolten Dosen) gegenüber Placebo signifikant überlegen. Das maximale Ansprechen der Blutdrucksenkung bei Kindern mit einem

Gewicht unter und über 50 kg erfolgte unter Dosen von 8 mg bzw. 16 mg, bei höheren Dosen blieb die Wirkung gleich.

Von all diesen Probanden waren 47 % dunkelhäutig und 29 % weiblich; das Durchschnittsalter +/- SD betrug 12,9 +/-2,6 Jahre. Bei Kindern von 6 bis < 17 Jahren wurde bei dunkelhäutigen Patienten tendenziell eine geringere Wirkung auf den Blutdruck beobachtet als bei nicht dunkelhäutigen Patienten.

Herzinsuffizienz

Die Behandlung mit Candesartancilexetil senkt bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion die Mortalität, senkt die Häufigkeit von Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert deren Symptome. Dieses wurde im CHARM-Studienprogramm nachgewiesen - Candesartan in Heart Failure -Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM).

Dieses placebo-kontrollierte, doppelblinde Studienprogramm bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen II bis IV bestand aus drei verschiedenen Studien: CHARM-Alternative (n=2028) bei Patienten mit LVEF < 40 %, die aufgrund einer Unverträglichkeit (meistens aufgrund von Husten, 72 %) nicht mit einem ACE-Hemmer behandelt werden konnten, CHARM-Added (n=2548) bei Patienten mit LVEF < 40 %, die zusätzlich mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n=3023) bei Patienten mit LVEF > 40 %. Patienten mit einer optimalen CHF-Basismedikation wurden auf Placebo oder Candesartan randomisiert (Dosistitration von 4 mg oder 8 mg einmal täglich bis zu 32 mg einmal täglich oder bis zur höchstverträglichen Dosis; die durchschnittliche Dosis betrug 24 mg) und über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten beobachtet. Nach 6-monatiger Behandlung waren von den 89 % der Patienten, die weiterhin Candesartancilexetil einnahmen, 63 % auf die Zieldosierung von 32 mg eingestellt.

In CHARM-Alternative war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifikant reduziert (HR 0,77;

95 %, Konfidenzintervall 0,67 - 0,89; p < 0,001). Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 23 %. 33 % der Patienten unter Candesartan (95 % Kl: 30,1 bis 36,0) und 40,0 % der Patienten unter Placebo (95 % Kl: 37,0 bis 43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7,0 % (95 % Kl: 11,2 bis 2,8). Vierzehn Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern.

Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung wurde durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt (HR 0,80; 95 %, Konfidenzintervall 0,70 - 0,92; p = 0,001). 36,6 % der Patienten unter Candesartan (95 % Kl: 33,7 bis 39,7) und 42,7 % der Patienten unter Placebo (95 % Kl: 39,6 bis 45,8) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 6,0 % (95 % Kl: 10,3 bis 1,8). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten (Hospitalisierung aufgrund von CHF) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu der positiven Wirkung von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer Funktionsbesserung gemäß NYHA-Klassifizierung (p = 0,008).

In CHARM-Added wurde der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifikant reduziert (Hazardratio (HR) 0,85; 95 %, Konfidenzintervall 0,75 - 0,96; p = 0,011). Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 15 %. 37,9 % der Patienten unter Candesartan (95 % Kl: 35,2 bis 40,6) und 42,3 % der Patienten unter Placebo (95 % Kl: 39,6 bis 45,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 4,4 % (95 % Kl: 8,2 bis 0,6).

Dreiundzwanzig Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern.

Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung wurde durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt (HR 0,87; 95 %, Konfidenzintervall 0,78 - 0,98; p = 0,021). 42,2 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 39,5 bis 45,0) und 46,1 % der Patienten unter Plazebo (95 % KI: 43,4 bis 48,9) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 3,9 % (95 % KI: 7,8 bis 0,1).

Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu der positiven Wirkung von Candesartan bei.

Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer Funktionsbesserung gemäß NYHA-Klassifizierung (p = 0,020).

In CHARM-Preserved wurde der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung nicht statistisch signifikant gesenkt (HR 0,89; 95 %-Konfidenzintervall 0,77 - 1,03; p = 0,118).

Die Senkung der Gesamtmortalität war bei getrennter Auswertung jeder der drei CHARM-Studien statistisch nicht signifikant. Allerdings wurde auch die Gesamtmortalität anhand der Gesamtpopulation bewertet: CHARM-Alternative und CHARM-Added (HR 0,88; 95 %-Konfidenzintervall 0,79 - 0,98; p = 0,018); alle drei Studien zusammen (HR 0,91; 95 %-Konfidenzintervall 0,83 - 1,00; p = 0,055).

Die positiven Wirkungen von Candesartan auf die kardiovaskuläre Mortalität und CHF-bedingten Hospitalisierungen waren durchgehend gleichbleibend, unabhängig von Alter, Geschlecht und Begleitmedikation. Candesartan war ebenfalls bei Patienten wirksam, die Betablocker und ACE-Inhibitoren gleichzeitig einnahmen, und der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Patienten ACE-Inhibitoren in der von den Behandlungsrichtlinien empfohlenen Enddosierung einnahmen oder nicht.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF < 40 %) senkt Candesartan den systemischen Gefäßwiderstand und den pulmonalen kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und Angiotensin-II-Konzentration und senkt die Aldosteronspiegel.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartancilexetil-Lösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten beträgt im Vergleich zur oralen Lösung ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt daher 14 %. Die mittlere maximale Serumkonzentration (C_max) wird 3 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentrationen steigen innerhalb des therapeutischen Bereichs dosislinear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht festgestellt. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.

Candesartan bindet in großem Umfang an Plasmaprotein (> 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Biotransformation und Ausscheidung

Candesartan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Galle und nur in einem geringfügigen Umfang durch den Lebermetabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vorhandene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf In-vitro-Daten, würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Substanzen erwartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom P450 Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit (t_1/2) von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.

Die Gesamtplasma-Clearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von ¹⁴C-markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Bei älteren Menschen (> 65 Jahre) sind C_max und AUC von Candesartan jeweils um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jüngeren erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von Nebenwirkungen sind jedoch nach gleicher Dosis von Candesartan PUREN bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen die C_max und AUC von Candesartan bei wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion jeweils um ca. 50 % bzw. 70 % an, t_1/2 blieb jedoch unverändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen jeweils ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt.

Die AUC von Candesartan bei Dialysepatienten war mit der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vergleichbar.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan um ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.

Kinder und Jugendliche

In zwei pharmakokinetischen Einzeldosis-Studien wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Candesartan bei hypertensiven Kindern von 1 bis < 6 Jahren und von 6 bis < 17 Jahren untersucht.

10 Kinder von 1 bis < 6 Jahren mit einem Körpergewicht von 10 bis <

25 kg erhielten eine Einzeldosis von 0,2 mg/kg KG als orale Suspension. Es wurde keine Korrelation zwischen C_max und AUC mit dem Alter oder Gewicht der Kinder festgestellt. Da keine Daten zur Clearance erhoben wurden, ist es nicht bekannt, ob eine Korrelation zwischen Clearance und Gewicht/Alter in dieser Population möglicherweise besteht.

22 Kinder von 6 bis < 17 Jahren erhielten eine 16-mg-Tablette als Einzeldosis. Es wurde keine Korrelation zwischen C_max und AUC mit dem Alter festgestellt. Das Körpergewicht scheint jedoch signifikant mit C_max (p = 0,012) und AUC (p = 0,011) zu korrelieren. Da keine Daten zur Clearance erhoben wurden, ist es nicht bekannt, ob möglicherweise eine Korrelation zwischen Clearance und Gewicht/Alter in dieser Population besteht.

Die Exposition bei Kindern im Alter von > 6 Jahren war ähnlich wie bei Erwachsenen, die die gleiche Dosis erhalten hatten.

Die Pharmakokinetik von Candesartancilexetil bei Kindern im Alter unter 1 Jahr wurde bisher nicht erforscht.

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische Toxizität oder eine Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf die Parameter der roten Blutkörperchen. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z. B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrößerung, basophile Tubuli, erhöhte Harnstoff- und Kreatininplasmakonzentrationen) wurden durch Candesartan ausgelöst. Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen sind. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.

In der späten Trächtigkeit ist eine fruchtschädigende Wirkung beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.6).

Daten aus In-vitro- und In-v/Vo-Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter klinischen Bedingungen keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen hat.

Es gab keine Hinweise auf eine Kanzerogenität.

In präklinischen Studien an normotensiven neugeborenen und juvenilen Ratten führte Candesartan zu einer Verringerung des Körpergewichts und des Herzgewichts. Wie bei erwachsenen Tieren werden diese Wirkungen vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Candesartan hervorgerufen. Bei der niedrigsten Dosis von 10 mg/kg war die Candesartan-Exposition 12- bis 78-mal so hoch wie bei Kindern von 1 bis < 6 Jahren, die 0,2 mg/kg Candesartancilexetil erhalten hatten, und 7- bis 54-mal so hoch wie bei Kindern von 6 bis < 17 Jahren, die 16 mg Candesartan erhalten hatten. Da in diesen Studien kein No-observed-effect-level (NOEL-Wert) bestimmt wurde, ist die Sicherheitsspanne für die Wirkungen auf das Herzgewicht und die klinische Relevanz dieses Ergebnisses nicht bekannt.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt bei der Nierenentwicklung in utero eine entscheidende Rolle. Es zeigte sich, dass die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei sehr jungen Mäusen zu einer Fehlbildung der Nieren führt. Die Gabe von Arzneimitteln, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System einwirken, kann die normale Entwicklung der Nieren verändern. Kinder, die jünger als 1 Jahr sind, sollten Candesartan daher nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Candesartan PUREN 32 mg Tabletten: 81057.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen:    23. Januar 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:    01. März 2016

STAND DER INFORMATION

März 2016

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

11.