Document: 08.04.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 12.12.2014   Fachinformation (deutsch)
• 08.04.2014   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1.    Bezeichnung der Arzneimittel

Candesartan-Sandoz 4 mg Tabletten Candesartan-Sandoz 8 mg Tabletten Candesartan-Sandoz 16 mg Tabletten Candesartan-Sandoz 32 mg Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Candesartan-Sandoz 4 mg

Eine Tablette enthält 4 mg Candesartancilexetil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Tablette enthält 73,94 mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan-Sandoz 8 mg

Eine Tablette enthält 8 mg Candesartancilexetil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Tablette enthält 69,57mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan-Sandoz 16 mg

Eine Tablette enthält 16 mg Candesartancilexetil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Tablette enthält 139,14 mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan-Sandoz 32 mg

Eine Tablette enthält 32 mg Candesartancilexetil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Tablette enthält 278,27 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Tablette

Candesartan-Sandoz 4 mg

Weiße, runde, bikonvexe Tablette mit der Prägung „4" auf der einen und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Candesartan-Sandoz 8 mg

Rosafarbene, marmorierte, runde, bikonvexe Tablette mit der Prägung „8" auf der einen und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Candesartan-Sandoz 16 mg

Rosafarbene, marmorierte, runde, bikonvexe Tablette mit der Prägung „16" auf der einen und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Candesartan-Sandoz 32 mg

Rosafarbene, marmorierte, runde, bikonvexe Tablette mit der Prägung „32" auf der einen und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Candesartan-Sandoz ist angezeigt zur:

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren

Behandlung von erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40%) zusätzlich zu einer Behandlung mit Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmern oder wenn ACE-Hemmer nicht toleriert werden (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung bei Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis und die übliche Erhaltungsdosis von Candesartan-Sandoz sind 8 mg 1-mal täglich. Der Großteil der antihypertensiven Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erlangt. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht hinreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 16 mg 1-mal täglich und bis zu einem Maximum von 32 mg 1-mal täglich erhöht werden. Die Behandlung sollte gemäß dem Anprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Candesartan-Sandoz kann auch gemeinsam mit anderen Antihypertensiva verabreicht werden. Bei zusätzlicher Gabe von Hydrochlorothiazid zu verschiedenen Dosen von Candesartancilexetil hat sich eine additive antihypertensive Wirkung gezeigt.

Altere Patienten gruppe

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Für Patienten mit einem Hypotonierisiko, wie z. B. Patienten mit möglichem Volumenmangel, kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Anfangsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Hämodialyse-Patienten, ist 4 mg. Die Dosis sollte gemäß dem Ansprechen titriert werden.

Bei Patienten mit sehr schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Cl_Kreatinin <15 ml/min) liegen begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), einschließlich Candesartan, oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 4 mg 1-mal täglich empfohlen. Die Dosis kann gemäß dem Ansprechen angepasst werden. Candesartan-Sandoz ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Patienten mit schwarzer Hautfarbe

Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Infolgedessen kann zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Auftitration von Candesartan-Sandoz und eine Begleittherapie häufiger notwendig sein als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis < 18 Jahren Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg 1-mal täglich.

•    Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg: Bei Patienten mit nicht ausreichend eingestelltem Blutdruck kann die Dosis auf maximal 8 mg 1-mal täglich erhöht werden.

•    Patienten mit einem Körpergewicht > 50 kg: Bei Patienten mit nicht ausreichend eingestelltem Blutdruck kann die Dosis auf 8 mg 1-mal täglich und bei Bedarf in der Folge auf 16 mg 1-mal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosen über 32 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Der größte Teil der blutdrucksenkenden Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht.

Bei Kindern mit potenziellem intravaskulärem Volumenmangel (z. B. Patienten unter Diuretikabehandlung, insbesondere solche mit eingeschränkter Nierenfunktion) sollte die Behandlung mit Candesartan-Sandoz unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen werden, und eine niedrigere Initialdosis ist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Candesartan wurde bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von unter 30 ml/min/1,73m² nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche mit schwarzer Hautfarbe

Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder im Alter von unter 1 bis < 6 Jahren

•    Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

•    Candesartan-Sandoz ist bei Kindern unter 1 Jahr kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei Herzinsuffizienz

Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Candesartan-Sandoz ist 4 mg 1-mal täglich. Die Auftitration bis zur Zieldosis von 32 mg 1-mal täglich (Maximaldosis) oder bis zur verträglichen Höchstdosis erfolgt durch Dosisverdopplung in Intervallen von mindestens 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.4). Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Bewertung der Nierenfunktion einschließlich Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums einschließen. Candesartan-Sandoz kann mit anderer Herzinsuffizienz-Behandlung, einschließlich ACE-Hemmern, Beta-Blockern, Diuretika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel, verabreicht werden. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikum (z. B. Spironolacton) und Candesartan-Sandoz wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen Nutzen und Risiken in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel, eingeschränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan-Sandoz bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren wurde für die Behandlung von Herzinsuffizienz nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Candesartan-Sandoz sollte einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegenüber Candesartancilexetil oder einem der sonstigen Bestandteile.

-    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

-    Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase.

• Kinder im Alter von unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3)

Die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs, einschließlich Candesartan, oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wie bei anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmenden Substanzen können bei anfälligen Patienten, die mit Candesartan-Sandoz behandelt werden, Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden.

Wenn Candesartan-Sandoz bei Bluthochdruck-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und -kreatininspiegel empfohlen. Bei Patienten mit einer sehr schweren Nierenfunktionsstörung bzw. mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Cl_Kreatinin < 15 ml/min) liegen begrenzte Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten sollte Candesartan-Sandoz vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks titriert werden.

Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Bewertung der Nierenfunktion einschließen, insbesondere bei Patienten, die 75

Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosistitration von Candesartan-Sandoz wird die Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums empfohlen. In klinischen Studien zur Herzinsuffizienz waren keine Patienten mit Serumkreatinin > 265 ^mol/l (> 3 mg/dl) einbezogen worden.

Die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs, einschließlich Candesartan, oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Begleitbehandlung mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz

Das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere einer Nierenfunktionsstörung und Hyperkaliämie, kann sich erhöhen, wenn Candesartan-Sandoz in Kombination mit einem ACE-Hemmer angewendet wird (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter dieser Behandlung sollten regelmäßig und sorgfältig überwacht werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs mit anderen auf das RAAS einwirkenden Mitteln wird im Vergleich zur Monotherapie mit einem vermehrten Auftreten von Hypotonie, Hyperkaliämie und Änderungen der Nierenfunktion in Zusammenhang gebracht. Es wird empfohlen, bei Patienten unter Candesartan und anderen Stoffen, die auf das RAAS einwirken, Blutdruck, Nierenfunktion und Elektrolyte zu überwachen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von AIIRAs, einschließlich Candesartan, mit anderen das RAAS blockierenden Mitteln, wie ACE-Hemmern oder Aliskiren, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs, einschließlich Candesartan, oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitet 4.3 und 4.5).

Hämodialyse

Während der Dialyse kann der Blutdruck infolge des reduzierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT1-Rezeptorblockade reagieren. Deshalb sollte Candesartan-Sandoz bei Hämodialyse-Patienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig titriert werden.

Nierenarterienstenose

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich AIIRAs, können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das Serumkreatinin erhöhen.

Nierentransplantation

Über die Anwendung von Candesartan-Sandoz bei Patienten, bei denen vor Kurzem eine Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen keine Erfahrungen vor.

Hypotonie

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Behandlung mit Candesartan-Sandoz eine Hypotonie auftreten. Dies kann auch bei Hypertonie-Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel vorkommen, z. B. bei jenen, die hoch dosierte Diuretika erhalten. Bei Behandlungsbeginn ist Vorsicht geboten, und es sollte versucht werden, den Volumenmangel zu beheben.

Anästhesie und Chirurgie

Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die an hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Candesartan-Sandoz bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan-Sandoz mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die die Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums bei hypertensiven Patienten führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Kaliums vorgenommen werden.

Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Candesartan-Sandoz behandelt werden, kann eine Hyperkaliämie auftreten. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen. Die Kombination eines ACEHemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z. B. Spironolacton) und Candesartan-Sandoz wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen Nutzen und Risiken in Erwägung gezogen werden.

Allgemeines

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurden akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutes Nierenversagen mit der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, in Verbindung gebracht. Die Möglichkeit ähnlicher Wirkungen kann für AIIRAs nicht ausgeschlossen werden. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen. Die antihypertensive Wirkung von Candesartan kann durch andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften verstärkt werden, unabhängig davon, ob diese als Antihypertensivum oder für andere Inikationen verschrieben wurden.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6)."

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, einschließlich Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Candesartan wurde bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von unter 30 ml/min/1,73m² nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Kindern mit potenziellem intravaskulärem Volumenmangel (z. B. Patienten unter Diuretikabehandlung, insbesondere solche mit eingeschränkter Nierenfunktion) sollte die Behandlung mit Candesartan-Sandoz unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen werden, und eine niedrigere Initialdosis ist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patientinnen, deren Menarche bereits eingesetzt hat, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft regelmäßig beurteilt werden. Die Patientin ist angemessen zu informieren, und/oder geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen, um das Risiko einer Exposition während der Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Besondere Warnhinweise zu den sonstigen Bestandteilen

Candesartan-Sandoz enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Candesartan-Sandoz nicht einnehmen.

Substanzen, die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersucht wurden, umfassen Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d. h. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln festgestellt.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin), können den Kaliumspiegel erhöhen.

Eine Überwachung des Kaliums sollte soweit erforderlich durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Duale Blockade des RAAS mit AIIRAs, ACE-Hemmern oder Aliskiren Die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs, einschließlich Candesartan, oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible Anstiege der Serumlithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann unter AIIRAs auftreten. Die Anwendung von Candesartan mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithium-Spiegels empfohlen.

Wenn AIIRAs gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSARs) (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der antihypertensiven Wirkung kommen.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte nach Beginn der Begleittherapie und in regelmäßigen Abständen danach in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIRAs vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartan-Sandoz in der Stillzeit vorliegen, wird Candesartan-Sandoz nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkung von Candesartan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, durchgeführt. Es sollte jedoch in Betracht gezogen werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während einer Behandlung mit Candesartan-Sandoz auftreten können.

4.8    Nebenwirkungen

Behandlung der Hypertonie

In kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Die Gesamtinzidenz der unerwünschten Ereignisse zeigte keinen Zusammenhang mit der Dosis oder dem Lebensalter. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse waren unter Candesartancilexetil (3,1%) und Placebo (3,2%) ähnlich.

Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hypertensiven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Candesartancilexetil definiert auf Basis der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen unter Candesartancilexetil, die mindestens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde. Gemäß dieser Definition waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen und Atemwegsinfektionen.

Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung.

Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind:

sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten

(> 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Atemwegsinfektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr selten	Hyperkaliämie, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr selten	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr selten	Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr selten	Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr selten	Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr selten	Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie

Laborwerte

Im Allgemeinen gab es keine klinisch wichtigen Auswirkungen von Candesartancilexetil auf die Routine-Laborparameter. Wie bei anderen Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitoren zeigte sich ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Candesartan-Sandoz erhalten ist üblicherweise keine routinemäßige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und Serumkreatinin-Spiegel empfohlen.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Das Nebenwirkungsprofil von Candesartancilexetil bei herzinsuffizienten Patienten war im Einklang mit der Pharmakologie des Wirkstoffs und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im CHARM-Studienprogramm, in dem Candesartancilexetil in Dosierungen von bis zu 32 mg (n=3 803) mit Placebo (n=3 796) verglichen wurde, brachen 21,0% der Candesartancilexetil-Gruppe und 16,1% der Placebo-Gruppe die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hyperkaliämie, Hypotonie und Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Ereignisse traten häufiger bei Patienten über 70 Jahre, Diabetikern oder Probanden, die andere Arzneimittel erhielten, die das Renin-Angiotension-Aldosteron-System beeinflussen, insbesondere ACE-Hemmer und/oder Spironolactone, auf.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Hyperkaliämie
	Sehr selten	Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr selten	Schwindel, Kopfschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr selten	Husten
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr selten	Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr selten	Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr selten	Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankunge n	Sehr selten	Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie

Laborwerte

Hyperkaliämie und Einschränkung der Nierenfunktion sind bei Patienten, die mit Candesartan-Sandoz im Anwendungsgebiet Herzinsuffizienz behandelt werden, häufig. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkreatinins und Serumkaliums wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Candesartancilexetil wurde bei 255 hypertonen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren im Rahmen einer vierwöchigen klinischen Studie zur Wirksamkeit und einer einjährigen offenen Studie überwacht (siehe Abschnitt 5.1). In nahezu allen Systemorganklassen fällt die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse bei Kindern in die Kategorien häufig/gelegentlich. Während die unerwünschten Ereignisse in Art und Schweregrad mit denjenigen bei Erwachsenen vergleichbar sind (siehe Tabelle oben), treten alle unerwünschten Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen häufiger auf. Dies gilt insbesondere für:

•    Kopfschmerzen, Schwindel und Infektionen der oberen Atemwege sind bei Kindern „sehr häufig" (d. h. > 1/10) und bei Erwachsenen „häufig" (> 1/100 bis < 1/10).

•    Husten ist bei Kindern „sehr häufig" (d. h. > 1/10) und bei Erwachsenen „sehr selten" (<1/10.000).

•    Hautausschlag ist bei Kindern „häufig" (d. h. > 1/100 bis <1/10) und bei Erwachsenen „sehr selten" (<1/10.000).

•    Hyperkaliämie, Hyponatriämie und Leberfunktionsstörungen treten bei Kindern „gelegentlich" (> 1/1.000 bis < 1/100) und bei Erwachsenen „sehr selten" (< 1/10.000) auf.

•    Bei Kindern sind Sinusarrhythmien, Nasopharyngitis, Fieber „häufig" (d. h. > 1/100 bis <1/10) und Schmerzen im Oropharynxbereich „sehr häufig" (d. h. > 1/10); bei Erwachsenen werden diese nicht berichtet. Allerdings handelt es sich hierbei um vorübergehende und weit verbreitete Kinderkrankheiten.

Das Sicherheitsprofil für Candesartancilexetil bei Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich insgesamt nicht wesentlich von dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartancilexetil) verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.

Maßnahmen

Falls eine symptomatische Hypotonie auftritt, sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet und die Vitalzeichen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage mit hochgelagerten Beinen gebracht werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte durch Infusion, z. B. von physiologischer Kochsalzlösung, das Plasmavolumen vergrößert werden. Falls die genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika verabreicht werden.

Candesartan lässt sich durch Hämodialyse nicht entfernen.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein ATC-Code: C09CA06

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Endorganhypertrophie und -schädigung. Die hauptsächlichen physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT1) vermittelt.

Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das für die orale Anwendung geeignet ist. Während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein für den AT₁-Rezeptor selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Es hat keine agonistische Aktivität.

Candesartan hemmt nicht das ACE, welches das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-Hemmern war die Inzidenz von Husten bei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, geringer. Weder bindet Candesartan an, noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bekannterweise für die kardiovaskuläre Regulation bedeutend sind. Der Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasma-Renin-Spiegel, Angiotensin-I- und

Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasma-AldosteronKonzentration.

Hypertonie

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkung beruht auf einem verminderten systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie.

Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartancilexetil setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder Dosierung die antihypertensive Wirkung normalerweise innerhalb von 4 Wochen erreicht und bleibt bei einer Langzeittherapie erhalten. Gemäß einer Meta-Analyse war der durchschnittliche zusätzliche Effekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berücksichtigung der interindividuellen Schwankung kann bei einigen Patienten eine überdurchschnittliche Wirkung erwartet werden. Candesartancilexetil, einmal täglich, bewirkt eine effektive und gleichmäßige Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Effekten während des Dosierungsintervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 1.268 Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartancilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Losartan-Kalium 100 mg einmal täglich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Wenn Candesartancilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die Senkung des Blutdrucks additiv. Eine verstärkte antihypertensive Wirkung wird ebenfalls beobachtet, wenn Candesartancilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blockieren, haben eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise eine Population mit niedrigen Reninspiegeln) als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Dies ist ebenso für Candesartan der Fall.

In einer offenen klinischen Studie mit 5156 Patienten mit diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Therapie mit Candesartan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion reduziert sind. In einer 3-monatigen klinischen Studie an hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihypertensive Behandlung mit Candesartancilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Quotient, Mittelwert 30 %, 95%-KI 15-42 %). Es gibt gegenwärtig keine Daten zur Wirkung von Candesartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie.

Die Effekte von Candesartancilexetil 8-16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisierten klinischen Studie mit 4937 älteren Patienten (70-89 Jahre alt; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mäßiger Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the

Elderly). Die Patienten erhielten Candesartancilexetil oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Behandlung. Der Blutdruck war in der Candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1000 Patientenjahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95% KI 0,75 bis 1,06; p=0,19).

Kinder und Jugendliche

Die antihypertensiven Wirkungen von Candesartan wurden bei hypertonen Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren sowie von 6 bis < 17 Jahren im Rahmen zweier vierwöchiger randomisierter, multizentrischer, doppelblinder Dosisfindungsstudien beurteilt.

Von den Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren erhielten 93 Patienten, von denen 74 % an einer Nierenerkrankung litten, randomisiert Candesartancilexetil-Suspension 0,05, 0,20 bzw. 0,40 mg/kg zum Einnehmen 1-mal täglich.

Primäres Auswertungsverfahren war die Ermittlung der Senkung des systolischen Blutdrucks (SBD) in Abhängigkeit von der Dosis. Der systolische (SBD) und der diastolische Blutdruck (DBD) sanken bei den 3 Dosierungsstärken von Candesartancilexetil um 6,0/5,2 bis 12,0/11,1 mmHg gegenüber den Ausgangswerten. Da es jedoch keine Placebogruppe gab, bleibt die effektive Größenordnung der Blutdruck senkenden Wirkung unsicher, was eine abschließende Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses in dieser Altersgruppe schwierig macht.

Bei Kindern im Alter zwischen von 6 bis < 17 Jahren erhielten 240 Patienten randomisiert entweder Placebo oder niedrig, mittel oder hoch dosiertes Candesartancilexetil im Verhältnis 1:2:2:2. Bei Kindern mit einem Gewicht < 50 kg betrug die Dosis Candesartancilexetil 2, 8 bzw. 16 mg 1-mal täglich. Bei Kindern mit einem Gewicht > 50 kg betrug die Dosis Candesartancilexetil 4, 16 bzw. 32 mg 1-mal täglich. Candesartan senkte in gepoolten Dosierungen den SiSBD um 10,22 mmHg (P< 0,0001) und den SiDBD (P=0,0029) um 6,56 mmHg gegenüber den Ausgangswerten. In der Placebogruppe zeigte sich ebenfalls ein Rückgang des SiSBD um 3,667 mmHg (p=0,0074) und des SiDBD um 1,80 mmHg (p=0,0992) gegenüber den Ausgangswerten. Ungeachtet des großen Placeboeffekts waren sämtliche Candesartan-Dosierungen (und alle gepoolten Dosierungen) Placebo signifikant überlegen. Am deutlichsten fiel die Blutdrucksenkung bei Kindern mit einem Gewicht unter und über 50 kg unter den Dosierungen 8 mg bzw. 16 mg aus, und nach diesem Punkt flachte die Wirkung ab.

Von den eingeschlossenen Patienten waren 47 % schwarzer Hautfarbe und 29 % waren weiblich; das Durchschnittsalter +/- Standardabweichung betrug 12,9 +/- 2,6 Jahre. Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren zeigte sich bei Patienten schwarzer Hautfarbe im Vergleich zu Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe ein Trend hin zu einer schwächeren Wirkung auf den Blutdruck.

Herzinsuffizienz

Wie im Programm „Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)" nachgewiesen, senkt die Behandlung mit Candesartancilexetil bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion die Mortalität, reduziert die Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert deren Symptome.

Dieses placebo-kontrollierte, doppelblinde Studienprogramm an Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen II bis IV bestand aus drei verschiedenen Studien:

CHARM-Alternative (n=2028) bei Patienten mit LVEF < 40 %, die aufgrund einer Unverträglichkeit (meistens aufgrund von Husten, 72 %) nicht mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, CHARM-Added (n=2548) bei Patienten mit LVEF < 40 %, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n=3023) bei Patienten mit LVEF > 40 %. Patienten mit optimaler CHF-Therapie bei Studienbeginn wurden auf Placebo oder Candesartancilexetil randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder der höchsten verträglichen Dosis, durchschnittliche Dosis 24 mg) und über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten beobachtet. Nach 6 Behandlungsmonaten waren von den Patienten, die weiterhin Candesartancilexetil einnahmen (89 %), 63 % auf die Zieldosierung von 32 mg eingestellt.

Bei CHARM-Alternative war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifikant reduziert, Hazard ratio (HR) 0,77 (95 % KI: 0,67 bis 0,89; p<0,001). Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 23 %. 33 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 30,1 bis 36,0) und 40,0 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 37,0 bis 43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7,0 % (95 % KI: 11,2 bis 2,8). Vierzehn Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt, HR 0,80 (95 % KI: 0,70 bis 0,92; p=0,001). 36,6 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 33,7 bis 39,7) und 42,7 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,8) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 6,0 % (95 % KI: 10,3 bis 1,8). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten (Hospitalisierung aufgrund von CHF) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p=0,008).

Bei CHARM-Added war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifikant reduziert, HR 0,85 (95 % KI: 0,75 bis 0,96; p=0,011). Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 15 %. 37,9 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 35,2 bis 40,6) und 42,3 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz

4,4 % (95 % KI: 8,2 bis 0,6). Dreiundzwanzig Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt HR 0,87 (95 % KI: 0,78 bis 0,98; p=0,021). 42,2 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 39,5 bis 45,0) und 46,1 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 43,4 bis 48,9) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 3,9 % (95 % KI: 7,8 bis 0,1). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer verbesserten NYHA-Funktionsklasse

(p=0,020).

Bei CHARM-Preserved wurde keine statistisch signifikante Senkung des zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung erreicht, HR 0,89 (95 % KI: 0,77 bis 1,03; p=0,118).

Die Gesamtmortalität war bei getrennter Auswertung jeder der drei CHARM-Studien statistisch nicht signifikant. Allerdings wurde auch die Gesamtmortalität der Gesamtpopulation bewertet:

CHARM-Alternative und CHARM-Added, HR 0,88 (95 % KI: 0,79 bis 0,98; p=0,018) und alle drei Studien zusammen, HR 0,91 (95 % KI: 0,83 bis 1,00; p=0,055).

Die günstigen Auswirkungen von Candesartan waren gleichbleibend, unabhängig von Alter, Geschlecht und Begleitmedikation. Candesartan war ebenfalls bei Patienten wirksam, die Betablocker und ACE-Hemmer zur gleichen Zeit einnahmen, und der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Patienten ACE-Hemmer in der von den Behandlungsrichtlinien empfohlenen Zieldosierung einnahmen oder nicht. Bei Patienten mit CHF und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF < 40 %) senkt Candesartan den systemischen Gefäßwiderstand und den pulmonalen kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und Angiotensin-II-Konzentration und senkt die Aldosteronspiegel.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartancilexetil-Lösung etwa 40%. Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten-Formulierung verglichen mit der gleichen oralen Lösung beträgt ca. 34% mit sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt daher 14%. Die mittlere Serumhöchstkonzentration (C_max) wird 34 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentrationen steigen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.

Candesartan wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (mehr als 99%). Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Biotransformation und Ausscheidung

Candesartan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Galle und nur in einem geringfügigen Umfang durch den Leber-Metabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vorhandene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in-vitro-Daten, würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Substanzen erwartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.

Die Gesamtplasma-Clearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von

Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von ¹⁴C-markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind C_max und AUC von Candesartan um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der Dosis von Candesartan bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen C_max und AUC von Candesartan während wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70% an; t_1/2 blieb unverändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale t_1/2 von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt.

Die AUC von Candesartan bei Dialysepatienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Candesartan wurden bei hypertonen Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren sowie von 6 bis < 17 Jahren im Rahmen zweier Pharmakokinetikstudien mit Einmalgabe beurteilt.

Bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren erhielten 10 Kinder mit einem Gewicht von 10 bis < 25 kg einmalig 0,2 mg/kg einer Suspension zum Einnehmen. C_max und AUC zeigten keine Korrelation mit dem Alter oder Gewicht.

Da keine Daten zur Clearance erfasst wurden, ist unbekannt, ob die Clearance bei dieser Population mit Gewicht/Alter korreliert oder nicht.

Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren erhielten 22 Kinder einmalig eine 16-mg-Tablette. C_max und AUC zeigten keine Korrelation mit dem Alter. Allerdings scheint das Gewicht signifikant mit C_max (p=0,012) und AUC (p=0,011) zu korrelieren. Da keine Daten zur Clearance erfasst wurden, ist unbekannt, ob die Clearance bei dieser Population mit Gewicht/Alter korreliert oder nicht.

Bei Kindern über 6 Jahren war die Exposition vergleichbar zu derjenigen von Erwachsenen, die dieselbe Dosis erhielten.

Die Pharmakokinetik von Candesartancilexetil wurde bei Kindern < 1 Jahr nicht untersucht.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische oder eine Zielorgan-Toxizität. In präklinischen Sicherheitsstudien hatte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf die Parameter der roten Blutkörperchen. Candesartan führte zu einem Rückgang der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z. B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrößerung, basophile Tubuli, erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) wurden durch Candesartan hervorgerufen, was eine Folge der hypotensiven Wirkung sein könnte, welche zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen durch die pharmakologische Aktivität von Candesartan verursacht werden. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.

In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizität beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.6).

In präklinischen Studien an normotensiven neugeborenen und juvenilen Ratten führte Candesartan zu einer Verringerung des Körper- und des Herzgewichts. Wie bei adulten Tieren geht man davon aus, dass diese Wirkungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen sind. Bei der niedrigsten Dosis von 10 mg/kg betrug die Candesartan-Exposition das 12- bis 78Fache der Werte, die bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren unter einer Candesartancilexetil-Dosis von 0,2 mg/kg festgestellt wurden, sowie das 7- bis 54Fache der Werte, die bei Kindern im Alter zwischen 6 und < 17 Jahren unter einer Candesartancilexetil-Dosis von 16 mg festgestellt wurden. Da in diesen Studien kein NOEL (no observed effect level) ermittelt wurde, ist die Sicherheitsmarge für die Wirkungen auf das Herzgewicht sowie die klinische Bedeutung der Befunde unbekannt.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt bei der Entwicklung der Nieren im Uterus eine entscheidende Rolle. Eine Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt bei sehr jungen Mäusen nachweislich zu Anomalien bei der Nierenentwicklung. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann die normale Nierenentwicklung beeinträchtigen. Daher sollte Kindern unter einem Lebensjahr Candesartan-Sandoz nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Daten aus in-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter den Bedingungen einer klinischen Anwendung keine mutagenen oder klastogenen Aktivitäten ausübt.

Es gab keine Anzeichen auf Kanzerogenität.

Pharmazeutische Angaben

Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat Maisstärke Povidon K 30 Carrageenan

Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Zusätzlich für Candesartan-Sandoz 8 mg/-16 mg/-32 mg Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für die    Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Alu/Alu-Blisterpackung: 28, 56, 98 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für die    Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    Inhaber der Zulassung

Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen

8.    Zulassungsnummern

Candesartan-Sandoz 4 mg

68875.00. 00

Candesartan-Sandoz 8 mg

68876.00. 00

Candesartan-Sandoz 16 mg

68877.00. 00

Candesartan-Sandoz 32 mg

68878.00.00

Datum der Erteilung der Zulassungen

26.05.2010

Stand der Information

Januar 2014

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

11.