Captohexal 50
F achinformation
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
CaptoHEXAL® 12,5 mg Cor Tabletten CaptoHEXAL® 25 mg Tabletten CaptoHEXAL® 50 mg Tabletten CaptoHEXAL® 100 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
CaptoHEXAL 12,5 mg Cor 1 Tablette enthält 12,5 mg Captopril.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 25 mg Lactose-Monohydrat/Tablette
CaptoHEXAL 25
1 Tablette enthält 25 mg Captopril.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 50 mg Lactose-Monohydrat/Tablette
CaptoHEXAL 50
1 Tablette enthält 50 mg Captopril.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 100 mg Lactose-Monohydrat/Tablette
CaptoHEXAL 100 1 Tablette enthält 100 mg Captopril.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 200 mg Lactose-Monohydrat/Tablette Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
CaptoHEXAL 12,5 mg Cor
Weiße, runde Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe (snap-tab). Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.
CaptoHEXAL 25
Weiße, runde Tabletten in Kleeblattform mit beidseitiger Kreuzbruchkerbe. Die Tabletten sind viertelbar.
CaptoHEXAL 50
Weiße, runde Tabletten in Kleeblattform mit beidseitiger Kreuzbruchkerbe. Die Tabletten sind viertelbar.
CaptoHEXAL 100
Weiße, runde Tabletten mit einseitiger Kreuzbruchkerbe (snap-tab). Die Tabletten sind viertelbar.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete Hypertonie
CaptoHEXAL ist zur Behandlung der Hypertonie angezeigt.
Herzinsuffizienz
CaptoHEXAL ist indiziert zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz mit Reduktion der systolischen ventrikulären Funktion, in Kombination mit Diuretika und, wenn erforderlich, mit Digitalis und Betablockern.
Myokardinfarkt
Kurzzeitbehandlung (4 Wochen)
CaptoHEXAL ist innerhalb der ersten 24 Stunden nach einem Infarkt bei jedem klinisch stabilen Patienten indiziert.
Langzeitprävention einer symptomatischen Herzinsuffizienz
CaptoHEXAL ist indiziert bei klinisch stabilen Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion < 40 %).
Diabetische Nephropathie bei Typ-I-Diabetikern
CaptoHEXAL ist indiziert zur Behandlung einer diabetischen Nephropathie mit Makroproteinurie bei Typ-I-Diabetikern (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Dosierung sollte individuell an das Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4) und das Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 150 mg.
CaptoHEXAL kann vor, während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.
Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25-50 mg täglich auf 2 Gaben verteilt. Um den angestrebten Blutdruck zu erreichen, kann die Dosis unter Einhaltung eines Intervalls von mindestens 2 Wochen je nach Notwendigkeit schrittweise auf 100-150 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, angehoben werden.
Captopril kann alleine oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Medikamenten, insbesondere mit Thiazid-Diuretika, angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Im Falle einer antihypertensiven Begleitmedikation, wie z. B. Thiazid-Diuretika, könnte ein 1-mal tägliches Dosierungsschema angezeigt sein. Bei Patienten mit sehr aktivem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (Hypovolämie, renovaskuläre Hypertonie, kardiale Dekompensation) ist eine Einzeldosis von 6,25 mg oder 12,5 mg als Anfangsdosis vorzuziehen. Der Beginn dieser Behandlung sollte vorzugsweise unter sorgfältiger medizinischer Überwachung erfolgen, wobei diese Dosen dann 2-mal am Tag gegeben werden. Die Dosierung kann allmählich auf 50 mg pro Tag erhöht werden und, falls nötig, auf 100 mg pro Tag in 1 oder 2 Dosen.
Herzinsuffizienz
Die Behandlung der Herzinsuffizienz mit Captopril sollte unter sorgfältiger medizinischer Überwachung begonnen werden. Die Anfangsdosis beträgt normalerweise 6,25-12,5 mg 2-mal oder 3-mal täglich. Titration auf die Erhaltungsdosis (75-150 mg pro Tag) sollte basierend auf dem Ansprechen des Patienten, dem klinischen Status und der Verträglichkeit erfolgen, bis zu einem Maximum von 150 mg pro Tag aufgeteilt auf mehrere Gaben. Die Dosis sollte schrittweise angehoben werden, wobei ein Intervall von mindestens 2 Wochen gewählt werden sollte, um das Ansprechen der Patienten zu evaluieren.
Myokardinfarkt
Kurzzeitbehandlung
Bei Patienten mit stabiler Hämodynamik sollte die Behandlung mit Captopril stationär so schnell wie möglich beim Auftreten der ersten Anzeichen und/oder Symptome begonnen werden. Es sollte eine Testdosis von 6,25 mg gegeben werden, 2 Stunden später eine Dosis von 12,5 mg und 12 Stunden später eine Dosis von 25 mg. Ab dem nächsten Tag sollte Captopril in einer Dosis von 100 mg pro Tag, aufgeteilt auf 2 Einnahmen, gegeben werden. Diese Dosis sollte die nächsten 4 Wochen beibehalten werden, sofern keine unerwünschten hämodynamischen Reaktionen auftreten. Nach Ende der 4-wöchigen Behandlung sollte der Zustand des Patienten noch einmal beurteilt werden, bevor eine Entscheidung bezüglich der Behandlung für die Zeit nach dem Herzinfarkt getroffen wird.
Langzeitbehandlung
Wenn innerhalb der ersten 24 Stunden nach einem akuten Herzinfarkt keine Behandlung mit Captopril erfolgt ist, wird empfohlen, die Behandlung zwischen dem 3. und 16. Tag nach dem Infarkt zu beginnen, sobald die erforderlichen Behandlungsbedingungen vorliegen (stabile Hämodynamik, verbleibende Ischämie unter Kontrolle). Die Behandlung sollte stationär unter strenger Überwachung (besonders des Blutdrucks) begonnen werden, bis die 75 mg-Dosis erreicht ist. Die Anfangsdosis muss niedrig sein (siehe Abschnitt 4.4), insbesondere wenn der Patient zu Beginn der Therapie einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufweist. Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 6,25 mg begonnen werden, gefolgt von 12,5 mg 3-mal täglich über 2 Tage, und danach 25 mg 3-mal täglich, sofern keine unerwünschten hämodynamischen Reaktionen auftreten. Für eine effektive Kardioprotektion während der Langzeitbehandlung wird eine Dosierung von 75-150 mg täglich in 2 oder 3 Dosen empfohlen. Bei symptomatischer Hypotonie, wie z. B. bei Herzinsuffizienz, kann die Dosis der Diuretika und/oder anderer Vasodilatatoren reduziert werden, um die Steady-State-Dosis von Captopril zu erreichen. Wenn erforderlich, sollte die Captopril-Dosis an die klinische Reaktion des Patienten angepasst werden. Captopril kann zusammen mit anderen Therapien bei Herzinfarkt angewendet werden wie z. B. thrombolytischen Substanzen, Betablockern und Acetylsalicylsäure.
Diabetische Nephropathie bei Typ-I-Diabetikern
Bei Patienten mit Nephropathie aufgrund von Typ-I-Diabetes beträgt die empfohlene tägliche Dosierung von Captopril 75-100 mg aufgeteilt auf mehrere Gaben. Falls eine zusätzliche Blutdrucksenkung gewünscht ist, können weitere blutdrucksenkende Arzneimittel zusätzlich gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Da Captopril primär über die Nieren ausgeschieden wird, sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden. Bei gleichzeitig erforderlicher Diuretika-Therapie ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ein Schleifendiuretikum (z. B. Furosemid) einem Thiazid-Diuretikum vorzuziehen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden, um eine Akkumulation von Captopril zu vermeiden, die folgenden Tagesdosen empfohlen:
|
Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2) |
tägliche Anfangsdosis (mg) |
tägliche Höchstdosis (mg) |
|
> 40 |
25-50 |
150 |
|
21-40 |
25 |
100 |
|
10-20 |
12,5 |
75 |
|
< 10 |
6,25 |
37,5 |
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten, deren Nierenfunktion verringert und bei denen andere Organfunktionen beeinträchtigt sein können, sollte wie bei anderen Antihypertensiva in Erwägung gezogen werden, die Therapie mit einer niedrigeren Anfangsdosis (6,25 mg 2-mal täglich) zu beginnen (siehe oben und Abschnitt 4.4).
Die Dosierung sollte allmählich und abhängig vom Ansprechen des Blutdrucks erhöht werden und so niedrig wie möglich gehalten werden, um eine adäquate Kontrolle zu gewährleisten.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Captopril sind in dieser Patientengruppe nicht vollständig ermittelt. Die Anwendung von Captopril bei Kindern und Jugendlichen sollte unter sorgfältiger medizinischer Überwachung begonnen werden. Die Anfangsdosis von Captopril beträgt ca. 0,3 mg/kg Körpergewicht. Bei Patienten, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind (Kinder mit Niereninsuffizienz, frühgeborene Säuglinge, Neugeborene und Säuglinge, weil ihre Nierenfunktion nicht der älterer Kinder und Erwachsener entspricht), sollte die Anfangsdosis nur 0,15 mg Captopril/kg Körpergewicht betragen. Im Allgemeinen wird Captopril Kindern 3-mal täglich verabreicht, Dosis und Dosierungsintervall sollten jedoch individuell an das Ansprechen des Patienten angepasst werden.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen ACE-Hemmer in der Anamnese
• Angioödeme in der Anamnese, assoziiert mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie
• hereditäre oder idiopathische Angioödeme
• Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
• Die gleichzeitige Anwendung von CaptoHEXAL mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Hypotonie
Selten wird bei unkomplizierten Hypertonie-Patienten eine Hypotonie beobachtet. Eine symptomatische Hypotonie tritt eher bei Patienten auf, bei denen infolge starker Diuretika-Therapie, salzarmer Ernährung, Diarrhö, Erbrechen oder Hämodialyse ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel vorliegt. Vor Verabreichung eines ACE-Hemmers sollte ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel ausgeglichen und eine niedrigere Anfangsdosis in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird für den Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen, da ein erhöhtes Risiko einer Hypotonie besteht. Immer wenn die Captopril-Dosis oder die des Diuretikums erhöht wird, ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz Vorsicht geboten.
Wie bei allen anderen Antihypertensiva kann eine zu starke Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung das Risiko eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls erhöhen. Im Falle einer sich entwickelnden Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Eine intravenöse Flüssigkeitszuführung mit physiologischer Kochsalzlösung könnte angezeigt sein.
Renovaskuläre Hypertonie
Bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei einer einzigen funktionierenden Niere besteht bei Behandlung mit ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz. Der Verlust der Nierenfunktion kann mit nur mäßigen Veränderungen des Serumkreatinins einhergehen. Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter sorgfältiger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosen, sorgfältiger stufenweiser Einstellung und Überwachung der Nierenfunktion begonnen werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min) muss die Anfangsdosierung von Captopril an die Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst (siehe Abschnitt 4.2) und dann gemäß dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung berechnet werden. Bei diesen Patienten gehören RoutineUntersuchungen von Kalium und Kreatinin zur normalen medizinischen Praxis.
Angioödeme
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Captopril behandelt wurden, wurde von dem Auftreten von Angioödemen des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Captopril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten.
In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.
Angioödeme mit Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfs können letal verlaufen. Wenn die Zunge, Glottis oder Kehlkopf beteiligt sind und eine Atemwegsobstruktion wahrscheinlich ist, ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten, beispielsweise bestehend aus einer sofortigen subkutanen Gabe einer Adrenalin-Lösung 1:1.000 (0,3-0,5 ml) und/oder dem Freihalten der Luftwege. Der Patient sollte in ein Krankenhaus eingewiesen und stationär mindestens 12-24 Stunden überwacht werden und sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome vollständig zurückgegangen sind.
Im Vergleich mit Patienten nicht schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.
Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelösten Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten unter ACE-Hemmern wurde über intestinale Angioödeme berichtet. Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in einigen Fällen trat zuvor kein Gesichtsangioödem auf und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Die intestinalen Angioödeme wurden durch Verfahren wie abdominales CT, Ultraschall oder bei einem operativen Eingriff erkannt. Die Symptome verschwanden, nachdem der ACE-Hemmer abgesetzt wurde. Intestinale Angioödeme sollten bei Patienten mit Bauchschmerzen in die Differentialdiagnose mit eingeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Husten
Bei Verwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Der Husten ist charakteristischerweise nicht produktiv, hartnäckig und verschwindet nach Absetzen der Therapie.
Leberversagen
Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur plötzlichen hepatischen Nekrose mit (manchmal) letalem Ausgang fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter einer ACE-Hemmer-Therapie Ikterus oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch überwacht werden.
Hyperkaliämie
Serumkalium-Erhöhungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Captopril, behandelt wurden. Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht, sind z. B. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, mit Diabetes mellitus oder Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ersatzpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe verwenden, oder solche Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu Serumkalium-Erhöhungen führen können (z. B. Heparin). Falls eine gleichzeitige Anwendung der oben genannten Substanzen für nötig gehalten wird, ist eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums zu empfehlen.
Kombination mit Lithium
Die gleichzeitige Anwendung von Captopril mit Lithium wird aufgrund einer Verstärkung der LithiumToxizität nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Aorten- und Mitralklappenstenose/obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie/kardiogener Schock
ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Obstruktion des linksventrikulären Klappen- und Ausflussbereiches mit Vorsicht und in Fällen von kardiogenem Schock und hämodynamisch signifikanter Obstruktion nicht angewendet werden.
Neutropenie/Agranulozytose
Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Captopril, behandelt wurden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere erschwerende Faktoren tritt Neutropenie selten auf. Captopril sollte mit größter Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Kollagenose-assoziierten vaskulären Erkrankungen, bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder mit einer Kombination dieser erschwerenden Faktoren, insbesondere bei vorliegender eingeschränkter Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht ansprachen.
Bei Anwendung von Captopril bei diesen Patienten ist es ratsam, das weiße Blutbild und das Differentialblutbild vor der Therapie, alle 2 Wochen während der ersten 3 Therapiemonate und danach in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. Während der Behandlung sollten alle Patienten angewiesen werden, den Arzt über jedes Anzeichen einer Infektion zu informieren (z. B. Halsschmerzen, Fieber). In diesem Fall sollte ein Differentialblutbild der weißen Blutkörperchen erstellt werden. Wenn eine Neutropenie (weniger als 1.000/mm3 Neutrophile) entdeckt wird oder der Verdacht darauf besteht, sollten Captopril und andere gleichzeitig eingenommene Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) abgesetzt werden.
Bei den meisten Patienten kehrt die Zahl der Neutrophilen nach Absetzen von Captopril schnell zu normalen Werten zurück.
Proteinurie
Proteinurie kann insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion oder bei relativ hohen Dosen von ACE-Hemmern auftreten.
Bei ca. 0,7 % der Patienten, die Captopril erhielten, wurde eine Gesamt-Proteinmenge im Urin von mehr als 1 g pro Tag beobachtet. Bei einem Großteil der Patienten bestand vorher eine Nierenerkrankung oder die verabreichten Captopril-Dosen waren relativ hoch (mehr als 150 mg/Tag) oder beides. Ein nephrotisches Syndrom trat bei ca. einem Fünftel der Patienten mit Proteinurie auf. In den meisten Fällen ließ die Proteinurie innerhalb von 6 Wochen nach oder verschwand ganz, unabhängig davon, ob Captopril weiter eingenommen wurde oder nicht. Nierenfunktionsparameter wie BUN und Kreatinin waren bei Patienten mit Proteinurie selten verändert.
Bei Patienten mit vorausgegangener Nierenerkrankung sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen eine Bestimmung des Proteingehalts im Urin durchgeführt werden (Teststreifen im 1. Morgenurin).
Anaphylaktoide Reaktionen während Desensibilisierung
Während der Behandlung mit einem anderen ACE-Hemmer wurde selten über anhaltende lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten während einer Desensibilisierungstherapie mit Hymenopterengift berichtet. Bei den gleichen Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde, traten aber bei unbeabsichtigter nochmaliger Exposition wieder auf. Daher ist bei Patienten, die derartige Desensibilisierungstherapien erhalten und mit ACE-Hemmern behandelt werden, Vorsicht geboten.
Anaphylaktoide Reaktionen auf High-Flux-Dialyse-/Lipoprotein-Apherese-Membranen
Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse mit High-Flux-Dialysemembranen oder einer Low-Density-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat-Adsorption unterzogen, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Arzneimittelklasse in Erwägung gezogen werden.
Operationen/Anästhesie
Während größerer Operationen oder während einer Behandlung mit Anästhetika, die bekanntermaßen den Blutdruck senken, kann es bei Patienten zu einer Hypotonie kommen. Wenn eine Hypotonie auftritt, kann diese durch Volumenexpansion ausgeglichen werden.
Diabetiker
Bei Diabetikern, die in der Vergangenheit mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, sollten die Blutzuckerwerte genau überwacht werden, insbesondere während des 1. Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer.
Risiko einer Hypokaliämie
Die gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid-Diuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Der Kaliumspiegel sollte regelmäßig überwacht werden.
Ethnische Unterschiede
Wie auch andere Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer senkt Captopril den Blutdruck bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe weniger effektiv als bei Menschen mit nicht schwarzer Hautfarbe. Dies könnte auf ein häufigeres Vorkommen eines Niedrig-Renin-Status in der schwarzen Bevölkerung mit Bluthochdruck zurückzuführen sein.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Schwangerschaft
Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten CaptoHEXAL nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumsubstitutionspräparate
ACE-Hemmer vermindern den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsubstitutionspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können zu signifikanten Erhöhungen des Serumkalium-Spiegels führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollten sie mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkalium-Spiegels angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)
Zu Beginn der Captopril-Therapie kann eine vorausgegangene Behandlung mit hochdosierten Diuretika zu einem Volumenmangel und dem Risiko einer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4). Der hypotensive Effekt kann durch Absetzen der Diuretika, durch Erhöhung der Flüssigkeits- oder Salzzufuhr oder durch Einleitung der Therapie mit einer niedrigen Dosierung von Captopril reduziert werden. Es wurden jedoch keinerlei klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in spezifischen Studien mit Hydrochlorothiazid oder Furosemid entdeckt.
Andere Antihypertensiva
Captopril ist sicher zusammen mit anderen häufig verwendeten Antihypertensiva (z. B. Betablocker und Kalziumkanalblocker mit Langzeitwirkung) verabreicht worden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen kann die blutdrucksenkende Wirkung von Captopril verstärken. Bei Behandlung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren ist Vorsicht geboten.
Alpha-Rezeptorenblocker
Die gleichzeitige Anwendung von Alpha-Rezeptorenblockern kann die antihypertensiven Wirkungen von Captopril verstärken und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie erhöhen.
Behandlung von akutem Myokardinfarkt
Captopril kann bei Patienten mit Myokardinfarkt zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.
Lithium
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen der Lithium-Serum-Konzentration und -Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung von ThiazidDiuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer LithiumToxizität mit ACE-Hemmern verstärken. Lithium und Captopril sollten nicht zusammen verabreicht werden. Sollte sich eine Kombination der beiden jedoch als notwendig herausstellen, so muss eine sorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-Spiegel erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika
ACE-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Orthostatische Hypotonie kann auftreten.
Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva
Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmem kann das Risiko einer Leukopenie erhöhen, vor allem falls die zuletzt Genannten in höheren Dosierungen angewendet werden, als zur Zeit empfohlen.
Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel
Es wurde beschrieben, dass nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAR) und ACE-Hemmer additiv auf erhöhte Serumkalium-Spiegel wirken, während die Nierenfunktion vermindert werden kann. Diese Wirkungen sind prinzipiell reversibel. In seltenen Fällen kann akutes Nierenversagen auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z. B. ältere oder dehydrierte Patienten. Langzeitanwendung von NSAR kann den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern vermindern.
Sympathomimetika
Sie können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmem vermindern; die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
Antidiabetika
Pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, dass es durch ACE-Hemmer, einschließlich Captopril, zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika, z. B. Sulfonylharnstoffen, kommen kann. Sollte es zu dieser äußerst seltenen Wechselwirkung kommen, kann es erforderlich sein, die Antidiabetika-Dosis während einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern zu reduzieren.
Klinische Chemie
Captopril kann einen falsch positiven Urintest auf Aceton bewirken.
Gold
In seltenen Fällen wurden nitritoide Reaktionen mit Symptomen wie Gesichtsrötung (Flush), Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und Abfall des Blutdrucks bis hin zum Kreislaufkollaps bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und injizierbaren Goldzubereitungen (Natriumaurothiomalat) behandelt wurden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft_
Die Anwendung von ACE-Hemmem in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmem unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen. Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmem ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Captopril in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von CaptoHEXAL während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.
Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von CaptoHEXAL bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wie bei anderen Antihypertensiva kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein, insbesondere bei Beginn der Behandlung oder Änderung der Dosis, und auch in Verbindung mit Alkohol, jedoch basieren diese Effekte auf der individuellen Empfindlichkeit.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Unerwünschte Wirkungen, die bei Captopril- und/oder einer ACE-Hemmer-Therapie berichtet wurden, sind: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Neutropenie/Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), Panzytopenie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4), Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer), Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie, Autoimmunerkrankungen und/oder positive ANA-Titer
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Anorexie
Sehr selten: Hyperkaliämie, Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlafstörungen
Sehr selten: Verwirrung, Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Geschmacksstörung, Schwindel
Selten: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Parästhesien
Sehr selten: zerebrovaskuläre Ereignisse einschließlich Schlaganfall und Synkope
Augenerkrankungen
Sehr selten: verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie oder Tachyarrhythmie, Angina pectoris, Palpitationen Sehr selten: Herzstillstand, kardiogener Schock
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4), Raynaud-Syndrom, Gesichtsrötung, Blässe
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: trockener, irritierender (nicht produktiver) Husten (siehe Abschnitt 4.4) und Dyspnoe
Sehr selten: Bronchospasmus, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Magenverstimmung, Bauchschmerzen, Diarrhö, Verstopfung, Mundtrockenheit
Selten: Stomatitis/Ulzerationen mit Aphthen, intestinales Angioödem (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr selten: Glossitis, peptisches Ulkus, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Beeinträchtigung der Leberfunktion und Cholestase (einschließlich Gelbsucht), Hepatitis einschließlich Nekrose, erhöhte Leberenzyme und Bilirubin-Werte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus mit oder ohne Ausschlag, Ausschlag und Alopezie Gelegentlich: Angioödem (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr selten: Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Photosensibilität, Erythrodermie, pemphigoide Reaktionen und exfoliative Dermatitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Nierenfunktionsstörungen einschließlich Nierenversagen, Polyurie, Oligurie, erhöhte Häufigkeit
des Wasserlassens
Sehr selten: nephrotisches Syndrom
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten: Impotenz, Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Brustschmerzen, Erschöpfung, Unwohlsein
Untersuchungen
Sehr selten: Proteinurie, Eosinophilie, Erhöhung der Serumkalium-Konzentration, Abfall der Serumnatrium-Konzentration, Erhöhung von BUN, Serumkreatinin und Serumbilirubin, Erniedrigung von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten, Thrombozyten, positive ANA-Titer, erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung sind schwere Hypotonie, Schock, Stupor, Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.
Wenn die Einnahme erst kurze Zeit zurückliegt, sollten Maßnahmen zur Resorptionsverhinderung (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme), und Beschleunigung der Elimination eingeleitet werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden und schnell eine Salz- und Volumensubstitution erhalten. Eine Behandlung mit Angiotensin II sollte erwogen werden. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten durch Verabreichung von Atropin behandelt werden. Eine Schrittmachertherapie kann in Erwägung gezogen werden.
Captopril kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, rein ATC-Code: C09AA01
Wirkmechanismus
Captopril ist ein hochspezifischer kompetitiver Hemmstoff des Angiotensin-I-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer).
Die positive Wirkung von ACE-Hemmern scheint primär auf einer Unterdrückung des Plasma-Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beruhen. Renin ist ein endogenes Enzym, das von den Nieren synthetisiert und in den Blutkreislauf abgegeben wird, wo es Angiotensinogen in Angiotensin I umwandelt, ein relativ inaktives Dekapeptid. Angiotensin I wird dann durch das Angiotensin-ConvertingEnzym, eine Peptidyldipeptidase, in Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor, der für die arterielle Vasokonstriktion verantwortlich ist und den Blutdruck erhöht sowie die Nebenniere zur Sekretion von Aldosteron stimuliert. Die Hemmung von ACE führt zu einer niedrigeren Angiotension-II-Konzentration im Plasma und dies zu verringerter vasopressorischer Aktivität und reduzierter Aldosteron-Sekretion. Letztere ist zwar gering, kann jedoch zu leichtem Ansteigen der Serumkalium-Konzentration mit Natrium- und Flüssigkeitsverlust führen. Aus dem Fortfall der negativen Rückkoppelung des Angiotensin II auf die Renin-Sekretion resultiert ein Ansteigen
der Plasma-Renin-Aktivität.
Eine weitere Funktion des Conversionsenzyms ist der Abbau des stark vasodilatierend wirksamen Kininpeptids Bradykinin in inaktive Metaboliten. Daher führt die ACE-Hemmung zu verstärkter Aktivität des zirkulierenden und des lokalen Kallikrein-Kinin-Systems, das durch Aktivierung des Prostaglandin-Systems zur peripheren Vasodilatation beiträgt; möglicherweise ist dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen verantwortlich.
Die Blutdrucksenkung tritt normalerweise spätestens 60-90 Minuten nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von Captopril ein. Die Dauer der Wirkung ist dosisabhängig. Die Blutdrucksenkung kann sich weiter verstärken, daher können zur Erreichung der maximalen therapeutischen Wirkung mehrere Wochen Therapie erforderlich sein. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Captopril und Diuretika vom Thiazid-Typ sind additiv.
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei Patienten mit Bluthochdruck führt Captopril zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt, und ohne Wasser- und Natriumretention.
Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Captopril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss oder glomerulärer Filtrationsrate.
Bei den meisten Patienten setzte die blutdrucksenkende Wirkung ca. 15-30 Minuten nach der oralen Gabe von Captopril ein; die maximale Wirkung war nach 60-90 Minuten erreicht. Die maximale Blutdrucksenkung einer definierten Dosis von Captopril war im Allgemeinen nach 3-4 Wochen zu sehen.
Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Captopril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).
Die Behandlung mit Captopril bewirkt auch eine Abnahme einer linksventrikulären Hypertrophie.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten hämodynamische Untersuchungen, dass Captopril eine Abnahme des peripheren systemischen Widerstands und eine Erhöhung der venösen Kapazität bewirkte. Daraus resultierte eine Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens (Abnahme des ventrikulären Füllungsdrucks). Ferner wurde eine Zunahme von Herzminutenvolumen, Schlagarbeitsindex und Belastungskapazität unter der Behandlung mit Captopril beobachtet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In einer großen, placebokontrollierten Studie an Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40 %) nach Myokardinfarkt zeigte sich, dass Captopril (zwischen dem 3. und 16. Tag nach dem Infarkt initiiert) die Überlebenszeit verlängerte und die kardiovaskuläre Mortalität verringerte. Letzteres äußerte sich in einer Verzögerung der Entwicklung einer symptomatischen Herzinsuffizienz und in einer Reduktion der Notwendigkeit von stationären Behandlungen wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo. Außerdem führte es zu einer Reduktion von Reinfarkten bzw. kardialen
Revaskularisierungseingriffen und/oder der Notwendigkeit einer zusätzlichen Medikation mit Diuretika und/oder Digitalis bzw. deren Dosiserhöhung im Vergleich zu Placebo.
Eine retrospektive Analyse ergab, dass Captopril Reinfarkte und kardiale Revaskularisierungseingriffe (beides keine Zielkriterien der Studie) verringerte.
In einer weiteren großen placebokontrollierten Studie an Patienten mit Myokardinfarkt zeigte sich, dass Captopril (innerhalb 24 Stunden nach dem Infarkt und über 1 Monat gegeben) die Gesamtmortalität nach 5 Wochen gegenüber Placebo signifikant verringerte. Die günstigen Effekte von Captopril auf die Gesamtmortalität waren auch nach 1 Jahr noch nachweisbar. Ein Hinweis auf negative Effekte bezüglich der Frühmortalität am 1. Behandlungstag fand sich nicht.
Die kardioprotektiven Wirkungen von Captopril sind unabhängig vom Alter oder Geschlecht des Patienten, dem Infarktort und einer gleichzeitigen Therapie mit erwiesen wirksamen Therapien während des Post-Infarkt-Zeitraums (thrombolytische Substanzen, Betablocker und Acetylsalicylsäure) zu beobachten.
Diabetische Nephropathie bei Typ-I-Diabetikern
Bei insulinabhängigen Typ-I-Diabetikern mit Proteinurie, mit und ohne Bluthochdruck (gleichzeitige Einnahme von anderen Antihypertonika war zur Blutdruckkontrolle erlaubt), zeigte eine placebokontrollierte, multizentrische, doppelblinde klinische Prüfung, dass Captopril im Vergleich zu Placebo die Zeit bis zur Verdoppelung der Ausgangskreatininkonzentration signifikant verlängert (um 51 %); ebenso war die Häufigkeit des Auftretens von terminalem Nierenversagen (Dialyse, Transplantation) oder Tod signifikant seltener unter Captopril als im Vergleich zu Placebo (51 %). Bei Patienten mit Diabetes und Mikroalbuminurie verminderte Captopril bei einer Behandlung über 2 Jahre die Albuminausscheidung. Die Effekte bei einer Behandlung mit Captopril zum Erhalt der Nierenfunktion treten zusätzlich zu dem Nutzen auf, der sich aus der Erniedrigung des Blutdrucks ergibt.
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Captopril ist eine oral wirksame Substanz, die zur Wirksamkeit keiner Biotransformation bedarf.
Resorption
Die durchschnittliche minimale Resorption beträgt ca. 75 %. Die höchsten Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 60-90 Minuten erreicht. Nahrung im Gastrointestinaltrakt reduziert die Resorption um ca. 30-40 %.
Verteilung
Ca. 25-30 % der im Blutkreislauf vorhandenen Substanz sind an Plasmaproteine gebunden.
Elimination
Die ersichtliche Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Captoprils im Blut beträgt ca. 2 Stunden. Mehr als 95 % der resorbierten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden; 4050 % als unveränderte Substanz, der Rest als inaktive Disulfid-Metaboliten (Captoprildisulfid und Captoprilcysteindisulfid). Eine eingeschränkte Nierenfunktion könnte zu einer Akkumulation der Substanz führen. Daher sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis reduziert und/oder das Dosierungsintervall verlängert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Tierversuche zeigen, dass Captopril die Blut-Hirn-Schranke nicht in signifikantem Ausmaß passiert. Stillzeit
In einem Bericht über 12 Frauen, die 3-mal täglich 100 mg Captopril oral einnahmen, betrug im Durchschnitt der Spitzenwert der Konzentrationen in der Milch 4,7 pg/L, aufgetreten 3,8 Stunden nach Einnahme. Ausgehend von diesen Daten würde die maximale tägliche Menge für einen gestillten Säugling weniger als 0,002 % der täglichen Dosis der Mutter ausmachen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Tierstudien, die mit Captopril während der Organogenese durchgeführt wurden, haben keine teratogenen Effekte gezeigt. Captopril führte jedoch in mehreren Spezies zur fetalen Toxizität, einschließlich fetaler Mortalität gegen Ende der Trächtigkeit, zu Wachstumsverzögerungen und zur postnatalen Mortalität bei Ratten. Präklinische Daten auf der Basis von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität zeigen keine weiteren Risiken für den Menschen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
• mikrokristalline Cellulose
• Lactose-Monohydrat
• Maisstärke
• Stearinsäure (Ph.Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
CaptoHEXAL 12,5 mg Cor/- 100 5 Jahre
CaptoHEXAL 25/- 50 3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen mit
20, 50 und 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
CaptoHEXAL 12,5 mg Cor
23181.00. 00
CaptoHEXAL 25
23181.01.00
CaptoHEXAL 50
23181.02.00
CaptoHEXAL 100
33686.00. 00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
CaptoHEXAL 12,5 mg Cor/- 25/- 50 19.03.1993 / 10.11.2003
CaptoHEXAL 100 21.02.1996 / 01.03.2004
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig