1. Bezeichnung der Arzneimittel

Captopril Atid 12,5 mg Tabletten

Captopril Atid 25 mg Tabletten

Captopril Atid 50 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

Wirkstoff: Captopril

Captopril Atid 12,5 mg

1 Tablette enthält 12,5 mg Captopril.

Captopril Atid 25 mg

1 Tablette enthält 25 mg Captopril.

Captopril Atid 50 mg

1 Tablette enthält 50 mg Captopril.

Sonstige Bestandteile:

Lactose-Monohydrat

Captopril Atid 12,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 17,5 mg Lactose-Monohydrat.

Captopril Atid 25 mg Tabletten

1 Tablette enthält 35,0 mg Lactose-Monohydrat.

Captopril Atid 50 mg Tabletten

1 Tablette enthält 70,0 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Captopril Atid 12,5 mg sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit ein­seitiger Bruchkerbe.

Captopril Atid 25 mg sind weiße,
runde, bikonvexe Tabletten mit ein­seitiger Bruchkerbe.

Captopril Atid 50 mg sind weiße,
runde, bikonvexe Tabletten mit ein­seitiger Bruchkerbe.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Captopril Atid ist zur Behandlung der Hypertonie angezeigt.

Herzinsuffizienz

Captopril Atid ist indiziert zur Behand­lung der chronischen Herzinsuffizienz mit Reduktion der systolischen ventrikulären Funktion, in Kombination mit Diuretika und, wenn erforderlich, mit Digitalis und Betablockern.

_____________________________________

Die für Captopril Atid gemachten Angaben gelten für Captopril Atid 12,5 mg/25 mg/
50 mg.

Myokardinfarkt

Kurzzeitbehandlung (4 Wochen):

Captopril Atid ist innerhalb der ersten
24 Stunden nach einem Infarkt bei jedem klinisch stabilen Patienten indiziert.

Langzeitprävention einer symptomati­schen Herzinsuffizienz:

Captopril Atid ist indiziert bei klinisch stabilen Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektions­fraktion ≤ 40 %).

Diabetische Nephropathie bei Typ-I-Dia­betikern

Captopril Atid ist indiziert zur Behand­lung einer diabetischen Nephropathie mit Makroproteinurie bei Typ-I-Diabetikern.

(siehe Abschnitt 5.1)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Die Dosierung sollte individuell an das Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4) und das Ansprechen des Blutdrucks ange­passt werden. Die empfohlene Tages­dosis beträgt 150 mg.

Captopril Atid kann vor, während und nach den Mahlzeiten eingenommen wer­den.

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
25 mg – 50 mg täglich auf zwei Gaben verteilt. Um den angestrebten Blutdruck zu erreichen, kann die Dosis unter Einhaltung eines Intervalls von mindes­tens 2 Wochen je nach Notwendigkeit schrittweise auf 100 - 150 mg/Tag, auf zwei Gaben verteilt, angehoben werden. Captopril kann alleine oder in Kombina­tion mit anderen antihypertensiven Medi­kamenten, insbesondere mit Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Im Falle einer antihypertensiven Begleitmedika­tion, wie z. B. Thiazid-Diuretika, könnte ein einmal tägliches Dosierungsschema angezeigt sein. Bei Patienten mit sehr aktivem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (Hypovolämie, renovaskuläre Hypertonie, kardiale Dekompensation) ist eine Einzeldosis von 6,25 mg oder
12,5 mg als Anfangsdosis vorzuziehen. Der Beginn dieser Behandlung sollte vorzugsweise unter sorgfältiger medizini­scher Überwachung erfolgen, wobei diese Dosen dann zweimal am Tag gegeben werden. Die Dosierung kann allmählich auf 50 mg pro Tag erhöht werden und, falls nötig, auf 100 mg pro Tag in ein oder zwei Dosen.

Herzinsuffizienz

Die Behandlung der Herzinsuffizienz mit Captopril sollte unter sorgfältiger medizinischer Überwachung begonnen werden. Die Anfangsdosis beträgt nor­malerweise 6,25 mg – 12,5 mg zweimal oder dreimal täglich. Titration auf die Erhaltungsdosis (75 mg - 150 mg pro Tag) sollte basierend auf dem Anspre­chen des Patienten, dem klinischen Sta­tus und der Verträglichkeit erfolgen, bis zu einem Maximum von 150 mg pro Tag aufgeteilt auf mehre­re Gaben. Die Dosis sollte schrittweise angehoben werden wobei ein Intervall von mindestens 2 Wo­chen gewählt werden sollte, um das An­sprechen der Patienten zu evaluieren.

Myokardinfarkt

Kurzzeitbehandlung:

Bei Patienten mit stabiler Hämodynamik sollte die Behandlung mit Captopril sta­tionär so schnell wie möglich beim Auf­treten der ersten Anzeichen und/oder Symptome begonnen werden. Es sollte eine Testdosis von 6,25 mg gegeben werden, zwei Stunden später eine Dosis von 12,5 mg und 12 Stunden später eine Dosis von 25 mg. Ab dem nächsten Tag sollte Captopril in einer Dosis von
100 mg pro Tag, aufgeteilt auf 2 Einnah­men, gegeben werden. Diese Dosis sollte die nächsten 4 Wochen beibe­halten werden, sofern keine unerwünsch­ten hämodynamischen Reaktionen auf­treten. Nach Ende der 4-wöchigen Be­handlung sollte der Zustand des Patien­ten noch einmal beurteilt werden, bevor eine Ent­scheidung bezüglich der Be­handlung für die Zeit nach dem Herzin­farkt getroffen wird.

Langzeitbehandlung:

Wenn innerhalb der ersten 24 Stunden nach einem akuten Herzinfarkt keine Be­handlung mit Captopril erfolgt ist, wird empfohlen, die Behandlung zwischen dem 3. und 16. Tag nach dem In­farkt zu beginnen, sobald die erforderli­chen Be­handlungsbedingungen vorliegen (stabile Hämodynamik, verbleibende Ischämie unter Kontrolle). Die Behandlung sollte stationär unter strenger Überwachung (besonders des Blutdrucks) begonnen werden, bis die 75 mg-Dosis erreicht ist. Die Anfangsdosis muss niedrig sein (siehe Abschnitt 4.4), insbesondere wenn der Patient zu Beginn der Therapie einen normalen oder niedrigen Blutdruck auf­weist. Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 6,25 mg begonnen werden, gefolgt von 12,5 mg dreimal täglich über 2 Tage, und danach 25 mg dreimal täg­lich, sofern keine unerwünschten hämo­dynamischen Reaktionen auftreten. Für eine effektive Kardioprotektion während der Langzeitbehandlung wird eine Dosie­rung von 75 mg bis 150 mg täglich in zwei oder drei Dosen empfohlen. Bei symptomatischer Hypotonie, wie z. B. bei Herzinsuffizienz, kann die Dosis der Diu­retika und/oder anderer Vasodilatatoren reduziert werden, um die Steady-State-Dosis von Captopril zu erreichen. Wenn erforderlich, sollte die Captopril-Dosis an die klinische Reaktion des Patienten an­gepasst werden. Captopril kann zusam­men mit anderen Therapien bei Herzin­farkt angewendet werden, wie z. B. thrombolytischen Substanzen, Betablo­ckern und Acetylsalicylsäure.

Diabetische Nephropathie bei Typ-I-Dia­betikern

Bei Patienten mit Nephropathie aufgrund von Typ-I-Diabetes beträgt die emp­fohlene tägliche Dosierung von Captopril 75 mg – 100 mg aufgeteilt auf mehrere Gaben. Falls eine zusätzliche Blutdruck­senkung gewünscht ist, können weitere blutdrucksenkende Arzneimittel zusätz­lich gegeben werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Captopril primär über die Niere aus­geschieden wird, sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden. Bei gleichzeitig erfor­derlicher Diuretikatherapie ist bei Patien­ten mit schwerer Niereninsuffizienz ein Schleifendiuretkum (z. B. Furosemid) einem Thiazid-Diuretikum vorzuziehen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nie­renfunktion werden, um eine Akkumula­tion von Captopril zu vermeiden, die fol­genden Tagesdosen empfohlen:

Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73m2)	Tägliche Anfangsdosis (mg)	Tägliche Höchst- dosis (mg)
> 40 21 – 40 10 – 20 < 10	25 – 50 25 12,5 6,25	150 100 75 37,5

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten, deren Nierenfunk­tion verringert und bei denen andere Or­ganfunktionen beeinträchtigt sein kön­nen, sollte wie bei anderen Antihyperten­siva in Erwägung gezogen werden, die Therapie mit einer niedrigeren Anfangs­dosis (6,25 mg zweimal täglich) zu be­ginnen (siehe oben und Abschnitt 4.4). Die Dosierung sollte allmählich und ab­hängig vom Ansprechen des Blutdrucks erhöht werden und so niedrig wie möglich gehalten werden, um eine adäquate Kon­trolle zu gewährleisten.

Kinder und Jugendliche

Captopril Atid wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugend­lichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklich­keit und Wirksamkeit.

4.3 Gegenanzeigen

Captopril Atid darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Captopril, einen der sonstigen Bestandteile oder einen anderen ACE-Hemmer in der Anamnese

• Angioödeme in der Anamnese, assoziiert mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie

• vererbte oder idiopathische Angio­ödeme

• zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

4.4. Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypotonie

Selten wird bei unkomplizierten Hyperto­niepatienten eine Hypotonie beobachtet. Eine symptomatische Hypotonie tritt eher bei Patienten auf, bei denen infolge star­ker Diuretikatherapie, salzarmer Ernäh­rung, Diarrhöe, Erbrechen oder Hämo­dialyse ein Flüssigkeits- und/oder Salz­mangel vorliegt. Vor Verabreichung eines ACE-Hemmers sollte ein Flüssigkeits-und/oder Salzmangel ausgeglichen und eine niedrigere Anfangsdosis in Erwä­gung gezogen werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht ein erhöhtes Risiko einer Hypotonie, und für den Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer wird eine niedrigere Anfangs­dosis empfohlen. Immer wenn die Captopril-Dosis oder die des Diuretikums erhöht wird, ist bei Patienten mit Herz­insuffizienz Vorsicht geboten.

Wie bei allen anderen Antihypertensiva kann eine zu starke Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardio­vaskulärer oder zerebrovaskulärer Er­krankung das Risiko eines Myokardin­farkts oder Schlaganfalls erhöhen. Im Falle einer sich entwickelnden Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Eine intravenöse Flüssigkeitszu­fuhr mit physiologischer Kochsalzlösung könnte angezeigt sein.

Renovaskuläre Hypertonie

Bei Patienten mit beidseitiger Nierenarte­rienstenose oder Nierenarterienstenose bei einer einzigen funktionierenden Niere besteht bei Behandlung mit ACE-Hem­mern ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz. Der Verlust der Nierenfunktion kann mit nur mäßigen Veränderungen des Serum-Kreatinins einhergehen. Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter sorgfältiger medizini­scher Überwachung mit niedrigen Dosen, sorgfältiger stufenweise Einstellung und Überwachung der Nierenfunktion begon­nen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 40 ml/min) muss die Anfangsdosierung von Captopril an die Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst (siehe Abschnitt 4.2) und dann gemäß dem Ansprechen des Pa­tienten auf die Behandlung berechnet werden. Bei diesen Patienten gehören Routine-Untersuchungen von Kalium und Kreatinin zur normalen medizinischen Praxis.

Angioödeme

Besonders in den ersten Behandlungs­wochen können bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, An­gioödeme der Extremitäten, des Ge­sichts, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis oder des Kehlkopfes auftreten. In seltenen Fällen kann sich ein schweres Angioödem jedoch auch nach Langzeit­behandlung mit einem ACE-Hemmer ent­wickeln. Die Behandlung sollte sofort ab­gebrochen werden. Angioödeme mit Be­teiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes können tödlich sein. Notfall­maßnahmen sollten eingeleitet werden. Der Patient sollte ins Krankenhaus einge­wiesen und stationär mindestens 12 bis 24 Stunden überwacht werden und sollte nicht entlassen werden, bis die Sympto­me vollständig zurückgegangen sind.

Husten

Bei Verwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Der Husten ist charakteristischerweise nicht produk­tiv, hartnäckig und verschwindet nach Absetzen der Therapie.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Be­handlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur plötzlichen hepatischen Nekrose mit (manchmal) letalem Ausgang fort­schreitet. Der Mechanismus dieses Syn­droms ist unklar. Patienten, die unter einer ACE-Hemmer-Therapie Ikterus oder deutliche Erhöhungen der Leberen­zyme entwickeln, sollten den ACE-Hem­mer absetzen und entsprechend medizi­nisch überwacht werden.

Hyperkaliämie

Serum-Kalium-Erhöhungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit ACE-Hem­mern, einschließlich Captopril, behandelt wurden. Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht, sind z. B. Patienten mit Nieren­funktionsstörungen, mit Diabetes mellitus oder Patienten, die gleichzeitig kalium­sparende Diuretika, Kalium-Ersatzpräpa­rate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe verwenden, oder solche Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu Serum-Kalium-Erhöhungen führen kön­nen (z. B. Heparin). Falls eine gleichzei­tige Anwendung der oben genannten Substanzen für nötig gehalten wird, ist eine regelmäßige Überwachung des Se­rum-Kaliums zu empfehlen.

Lithium

Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Captopril wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Aorten- und Mitralklappenstenose/ob­struktive hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Obstruktion des linksventrikulären Klap­pen- und Ausflussbereiches mit Vorsicht und in Fällen von kardiogenem Schock und hämodynamisch signifikanter Ob­struktion nicht angewendet werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozy­topenie und Anämie wurden bei Patien­ten berichtet, die mit ACE-Hemmern, ein­schließlich Captopril, behandelt wurden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunk­tion und ohne andere erschwerende Faktoren tritt Neutropenie selten auf. Captopril sollte mit größter Vorsicht an­gewendet werden bei Patienten mit Kollagenose-assoziierten vaskulären Er­krankungen, bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Pro­cainamid behandelt werden, oder mit einer Kombination dieser erschwerenden Faktoren, insbesondere bei vorliegender eingeschränkter Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere In­fektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht an­sprachen.

Bei Anwendung von Captopril bei diesen Patienten ist es ratsam, das weiße Blutbild und das Differentialblutbild vor der Therapie, alle 2 Wochen während der ersten 3 Therapiemonate und danach in regelmäßigen Abständen zu kontrollie­ren. Während der Behandlung sollten alle Patienten angewiesen werden, den Arzt über jedes Anzeichen einer Infektion zu informieren (z. B. Halsschmerzen, Fie­ber), in diesem Fall sollte ein Differential­blutbild der weißen Blutkörperchen er­stellt werden. Wenn eine Neutropenie (weniger als 1000/mm³ Neutrophile) ent­deckt wird oder der Verdacht darauf be­steht, sollten Captopril und andere gleichzeitig eingenommene Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) abgesetzt werden. Bei den meisten Patienten kehrt die Zahl der Neutrophilen nach Absetzen von Captopril schnell zu normalen Werten zurück.

Proteinurie

Proteinurie kann insbesondere bei Pa­tienten mit bereits bestehender einge­schränkter Nierenfunktion oder bei relativ hohen Dosen von ACE-Hemmern auftre­ten.

Bei ca. 0,7 % der Patienten, die Captopril erhielten, wurde eine Gesamt-Protein­menge im Urin von mehr als 1 g pro Tag beobachtet. Bei einem Großteil der Pa­tienten bestand vorher eine Nierener­krankung oder die verabreichten Captopril-Dosen waren relativ hoch (mehr als 150 mg/Tag) oder beides. Ein nephrotisches Syndrom trat bei ca. einem Fünftel der Patienten mit Protein­urie auf. In den meisten Fällen ließ die Proteinurie innerhalb von 6 Wochen nach oder verschwand ganz, unabhängig da­von, ob Captopril weiter eingenommen wurde oder nicht. Nierenfunktionspara­meter wie BUN und Kreatinin waren bei Patienten mit Proteinurie selten ver­ändert.

Bei Patienten mit vorausgegangener Nie­renerkrankung sollte vor Beginn der Be­handlung und danach in regelmäßigen Abständen eine Bestimmung des Prote­ingehalts im Urin durchgeführt werden (Teststreifen im ersten Morgenurin).

Anaphylaktoide Reaktionen während De­sensibilisierung

Während der Behandlung mit einem an­deren ACE-Hemmer wurde selten über anhaltende lebensbedrohliche anaphy­laktoide Reaktionen bei Patienten wäh­rend einer Desensibilisierungstherapie mit Hymenopterengift berichtet. Bei den gleichen Patienten wurden diese Reak­tionen vermieden, wenn der ACE-Hem­mer vorübergehend abgesetzt wurde, tra­ten aber bei unbeabsichtigter nochmali­ger Exposition wieder auf. Daher ist bei Patienten, die solche Desensibilisie­rungstherapien erhalten und mit ACE-Hemmern behandelt werden, Vorsicht geboten.

Anaphylaktoide Reaktionen auf High-Flux-Dialyse-/Lipoprotein-Apherese-Membra­nen

Bei Patienten die sich einer Hämodialyse mit High-Flux-Dialysemembranen oder einer Low-Density-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat-Adsorption unterzogen, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung einer anderen Dialysemem­bran oder einer anderen Arzneimittel­klasse in Erwägung gezogen werden.

Operationen/Anästhesie

Während größerer Operationen oder während einer Behandlung mit Anästhe­tika, die bekanntermaßen den Blutdruck senken, kann es bei Patienten zu einer Hypotonie kommen. Wenn eine Hypoto­nie auftritt, kann diese durch Volumenex­pansion ausgeglichen werden.

Diabetiker

Bei Diabetikern, die in der Vergangenheit mit oralen Antidiabetika oder Insulin be­handelt wurden, sollten die Blutzucker­werte genau überwacht werden, insbe­sondere während des ersten Behand­lungsmonats mit einem ACE-Hemmer.

Ethnische Unterschiede

Wie auch andere Angiotensin-Conver­ting-Enzym-Hemmer, senkt Captopril den Blutdruck bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe weniger effektiv als bei Men­schen mit nicht schwarzer Hautfarbe. Dies könnte auf ein häufigeres Vorkom­men eines Niedrig-Renin-Status in der schwarzen Bevölkerung mit Bluthoch­druck zurückzuführen sein.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwanger­schaft begonnen werden. Bei Patien­tinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alter­native blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unver­züglich zu beenden und, wenn erfor­derlich, eine alternative Therapie zu be­ginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Captopril Atid nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwir­kungen

Kaliumsparende Diuretika oder Kalium­substitutionspräparate

ACE-Hemmer vermindern den durch Diu­retika induzierten Kaliumverlust. Kalium­sparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsub­stitutionspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können zu signifikanten Erhöhungen des Serum-Kaliumspiegels führen. Wenn die gleichzeitige Anwen­dung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollten sie mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serum-Kaliumsspiegels angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiure­tika)

Zu Beginn der Captopril-Therapie kann eine vorausgegangene Behandlung mit hochdosierten Diuretika zu einem Volu­menmangel und dem Risiko einer Hypo­tonie führen (siehe Abschnitt 4.4). Der hypotensive Effekt kann durch Absetzen der Diuretika, durch Erhöhung der Flüs­sigkeits- oder Salzzufuhr oder durch Ein­leitung der Therapie mit einer niedrigen Dosis von Captopril reduziert werden. Es wurden jedoch keinerlei klinisch signifi­kante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in spezifischen Studien mit Hydrochlorothiazid oder Furosemid ent­deckt.

Andere Antihypertensiva

Captopril ist sicher zusammen mit ande­ren häufig verwendeten Antihypertensiva (z. B. Betablocker und Calciumkanalblo­cker mit Langzeitwirkung) verabreicht worden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen kann die blutdruck­senkende Wirkung von Captopril verstär­ken. Bei Behandlung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren ist Vorsicht geboten.

Behandlung von akutem Myokardinfarkt

Captopril kann bei Patienten mit Myo­kardinfarkt zusammen mit Acetylsalicyl­säure (in kardiologischen Dosen), Throm­bolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.

Lithium

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhung der Lithium-Serum- Konzentration und Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität mit ACE-Hemmern verstärken. Lithium und Captopril sollten nicht zusammen ver­abreicht werden. Sollte sich eine Kombi­nation der beiden jedoch als notwendig herausstellen, so muss eine sorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-Spiegel erfolgen. (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Antipsycho­tika

ACE-Hemmer können die blutdrucksen­kende Wirkung von bestimmten trizykli­schen Antidepressiva und Antipsychotika verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Ortho­statische Hypotonie kann auftreten.

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva

Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann das Risiko einer Leuko­penie erhöhen, vor allem falls die zuletzt Genannten in höheren Dosierungen an­gewendet werden als zurzeit empfohlen.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel

Es wurde beschrieben, dass nichtstero­idale entzündungshemmende Arzneimit­tel (NSAIDs) und ACE-Hemmer additiv auf erhöhte Serum-Kaliumspiegel wirken, während die Nierenfunktion vermindert werden kann. Diese Wirkungen sind prin­zipiell reversibel. In seltenen Fällen kann akutes Nierenversagen auftreten, insbe­sondere bei Patienten mit eingeschränk­ter Nierenfunktion wie z. B. ältere oder dehydrierte Patienten. Langzeitanwen­dung von NSAIDs kann den blutdruck­senkenden Effekt von ACE-Hemmern vermindern.

Sympathomimetika

Sie können die blutdrucksenkende Wir­kung von ACE-Hemmern vermindern; die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Antidiabetika

Pharmakologische Untersuchungen ha­ben gezeigt, dass es durch ACE-Hem­mer, einschließlich Captopril, zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin und oralen Antidia­betika, z. B. Sulfonylharnstoffen kommen kann. Sollte es zu dieser äußerst seltenen Wechselwirkung kommen, kann es erforderlich sein, die Antidiabetika-Dosis während einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern zu reduzieren.

Klinische Chemie

Captopril kann einen falsch positiven Urintest auf Aceton bewirken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschafts­trimester ist kontraindiziert (siehe Ab­schnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiolo­gischen Daten hinsichtlich eines terato­genen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihyper­tensive Therapie mit geeignetem Sicher­heitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters feto­toxische Effekte (verminderte Nierenfunk­tion, Oligohydramnion, verzögerte Schä­delossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwanger­schaftstrimester werden Ultraschallunter­suchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentra­tionen von Captopril Atid in der Mutter­milch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Captopril Atid während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mög­liches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Captopril Atid bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als not­wendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch­tigkeit und die Fähigkeit zum Bedie­nen von Maschinen

Wie bei anderen Antihypertensiva kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen be­einträchtigt sein, insbesondere bei Be­ginn der Behandlung oder Änderung der Dosis, und auch in Verbindung mit Alko­hol, jedoch basieren diese Effekte auf der individuellen Empfindlichkeit.

4.8. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 10 %

Häufig: ≥ 1 %, < 10 %

Gelegentlich: ≥ 0,1 %, < 1 %

Selten: ≥ 0,01 %, < 0,1 %

Sehr selten: < 0,01 %, einschl. Einzel­fälle

Unerwünschte Wirkungen, die bei Captopril- und/oder einer ACE-Hemmer-Therapie berichtet wurden, sind:

Untersuchungen:

Sehr selten:

Proteinurie, Eosinophilie, Erhöhung der Serum-Kaliumkonzentration, Abfall der Serum-Natriumkonzentration, Erhöhung von BUN, Serum-Kreatinin und Serum-Bilirubin, Erniedrigung von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten, Thrombozyten, positive ANA-Titer, erhöhte Blutkörper­chensenkungsgeschwindigkeit

Herzerkrankungen:

Gelegentlich:

Tachykardie oder Tachyarrhythmie, Angi­na pectoris, Palpitationen, Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten:

Herzstillstand, kardiogener Schock

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr selten:

Neutropenie/Agranulozytose (siehe Ab­schnitt 4.4), Panzytopenie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4), Anämie (ein­schließlich aplastischer und hämolyti­scher), Thrombozytopenie, Lymphadeno­pathie, Eosinophilie, Autoimmunerkran­kungen und/oder positive ANA-Titer

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig:

Geschmacksstörung, Schwindel

Selten:

Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Paräs­thesien

Sehr selten:

zerebrovaskuläre Ereignisse einschließ­lich Schlaganfall und Synkope

Augenerkrankungen:

Sehr selten:

verschwommenes Sehen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinum:

Häufig:

trockener , irritierender (nicht produktiver) Husten (siehe Abschnitt 4.4) und Dys­pnoe

Sehr selten:

Bronchospasmus, Rhinitis, allergische Alveolitis, eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts:

Häufig:

Übelkeit, Erbrechen, Magenverstimmung, Bauchschmerzen, Diarrhöe, Verstopfung, Mundtrockenheit

Selten:

Stomatitis/Ulzerationen mit Aphthen

Sehr selten:

Glossitis, peptisches Ulkus, Pankreatitis

Erkrankungen der Nieren und Harn­wege:

Selten:

Nierenfunktionsstörungen einschließlich Nierenversagen, Polyurie, Oligurie, er­höhte Häufigkeit des Wasserlassens

Sehr selten:

Nephrotisches Syndrom

Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes:

Häufig:

Pruritus mit oder ohne Ausschlag, Aus­schlag und Alopezie

Gelegentlich:

Angioödem (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten:

Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Photosensibiltät, Erythrodermie, pemphigoide Reaktionen und exfoliative Dermatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr selten:

Myalgie, Arthralgie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Selten:

Anorexie

Sehr selten:

Hyperkaliämie, Hypoglykämie (siehe Ab­schnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich:

Raynaud-Syndrom, Gesichtsrötung, Bläs­se

Allgemeine Erkrankungen und Be­schwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich:

Brustschmerzen, Erschöpfung, Unwohl­sein

Sehr selten:

Fieber

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten:

Beeinträchtigung der Leberfunktion und Cholestase (einschließlich Gelbsucht), Hepatitis einschließlich Nekrose, erhöhte Leberenzyme und Bilirubin-Werte

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr selten:

Impotenz, Gynäkomastie

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig:

Schlafstörungen

Sehr selten:

Verwirrungen, Depressionen

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind schwere Hypotonie, Schock, Stupor, Bra­dykardie, Elektrolytstörungen und Nieren­versagen.

Wenn die Einnahme erst kurze Zeit zu­rückliegt, sollten Maßnahmen zur Re­sorptionsverhinderung (z. B. Magenspü­lung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minu­ten nach Einnahme), und Beschleuni­gung der Elimination eingeleitet werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden und schnell eine Salz- und Volumensub­stitution erhalten. Eine Behandlung mit Angiotensin-II sollte erwogen werden. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten durch Verabreichung von Atropin behandelt werden. Eine Schrittmachertherapie kann in Erwägung gezogen werden.

Captopril kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaf­ten

5.1 Pharmadynamische Eigenschaften

Pharmokotherapeutische Gruppe:

ACE-Hemmer, Monopräparat

ATC-Code: C09AA01

Captopril ist ein hochspezifischer kompe­titiver Hemmstoff des Angiotensin-I-Con­verting-Enzyms (ACE-Hemmer).

Die positive Wirkung von ACE-Hemmern scheint primär auf einer Unterdrückung des Plasma-Renin-Angiotensin-Aldoste­ron-Systems zu beruhen. Renin ist ein endogenes Enzym, das von den Nieren synthetisiert und in den Blutkreislauf ab­gegeben wird, wo es Angiotensinogen in Angiotensin-I umwandelt, ein relativ in­aktives Dekapeptid. Angiotensin-I wird dann durch das Angiotensin-Converting-Enzym, eine Peptidyldipeptidase, in An­giotensin-II umgewandelt. Angiotensin-II ist ein starker Vasokonstriktor, der für die arterielle Vasokonstriktion verantwortlich ist und den Blutdruck erhöht sowie die Nebenniere zur Sekretion von Aldosteron stimuliert. Die Hemmung von ACE führt zu einer niedrigeren Angiotension-II-Kon­zentration im Plasma und dies zu ver­ringerter vasopressorischer Aktivität und reduzierter Aldosteron-Sekretion. Letzte­re ist zwar gering, kann jedoch zu leich­tem Ansteigen der Serum-Kalium-Kon­zentration mit Natrium- und Flüssigkeits­verlust führen. Aus dem Fortfall der ne­gativen Rückkoppelung des Angiotensin-II auf die Renin-Sekretion resultiert ein Ansteigen der Plasma-Renin-Aktivität.

Eine weitere Funktion des Conversions­enzyms ist der Abbau des stark vasodila­tierend wirksamen Kininpeptids Bradyki­nin in inaktive Metaboliten. Daher führt die ACE-Hemmung zu verstärkter Aktivi­tät des zirkulierenden und des lokalen Kallikrein-Kinin-Systems, das durch Akti­vierung des Prostaglandin-Systems zur peripheren Vasodilatation beiträgt; mögli­cherweise ist dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beteiligt und für bestimmte Ne­benwirkungen verantwortlich.

Die Blutdrucksenkung tritt normalerweise spätestens 60 - 90 Minuten nach der ora­len Einnahme einer Einzeldosis von Captopril ein. Die Dauer der Wirkung ist dosisabhängig. Die Blutdrucksenkung kann sich weiter verstärken, daher kön­nen zur Erreichung der maximalen thera­peutischen Wirkung mehrere Wochen Thera­pie erforderlich sein. Die blutdruck­senkenden Wirkungen von Captopril und Diuretika vom Thiazid-Typ sind additiv.

Bei Patienten mit Bluthochdruck führt Captopril zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und Stehen, ohne dass die Herz­frequenz kompensatorisch ansteigt, und ohne Wasser- und Natriumretention.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Captopril eine deutliche Ver­ringerung des peripheren arteriellen Wi­derstands. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderun­gen von renalem Plasmafluss oder glo­merulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten setzte die blutdrucksenkende Wirkung ca. 15 - 30 Minuten nach der oralen Gabe von Captopril ein; die maximale Wirkung war nach 60 - 90 Minuten erreicht. Die maxi­male Blutdrucksenkung einer definierten Dosis von Captopril war im Allgemeinen nach 3 - 4 Wochen zu sehen.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während Langzeittherapie erhalten. Kurz­fristiges Absetzen von Captopril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blut­druckanstieg (Rebound).

Die Behandlung mit Captopril bewirkt auch eine Abnahme einer linksventriku­lären Hypertrophie.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten hämodynamische Untersuchungen, dass Captopril eine Abnahme des peripheren systemischen Widerstands und eine Er­höhung der venösen Kapazität bewirkte. Daraus resultierte eine Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens (Abnahme des ventrikulären Füllungsdrucks). Fer­ner wurde eine Zunahme von Herzminu­tenvolumen, Schlagarbeitsindex und Be­lastungskapazität unter der Behandlung mit Captopril beobachtet.

In einer großen, placebokontrollierten Studie an Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF ≤ 40%) nach Myo­kardinfarkt zeigte sich, dass Captopril (zwischen dem 3. und 16. Tag nach dem Infarkt initiiert die Überlebenszeit verlän­gerte und die kardiovaskuläre Mortalität verringerte. Letzteres äußerte sich in einer Verzögerung der Entwicklung einer symptomatischen Herzinsuffizienz und in einer Reduktion der Notwendigkeit von stationären Behandlungen wegen Herzin­suffizienz im Vergleich zu Placebo. Außerdem führte es zu einer Reduktion von Reinfarkten bzw. kardialen Revasku­larisierungseingriffen und/oder der Not­wendigkeit einer zusätzlichen Medikation mit Diuretika und/oder Digitalis bzw. deren Dosiserhöhung im Vergleich zu Placebo.

Eine retrospektive Analyse ergab, dass Captopril Reinfarkte und kardiale Revas­kularisierungseingriffe (beides keine Ziel­kriterien der Studie) verringerte.

In einer weiteren großen placebokon­trollierten Studie an Patienten mit Myo­kardinfarkt zeigte sich, dass Captopril (innerhalb 24 Stunden nach dem Infarkt und über einen Monat gegeben) die Ge­samtmortalität nach 5 Wochen gegen­über Placebo signifikant verringerte. Die günstigen Effekte von Captopril auf die Gesamtmortalität waren auch nach einem Jahr noch nachweisbar. Ein Hin­weis auf negative Effekte bezüglich der Frühmortalität am ersten Behandlungstag fand sich nicht.

Die kardioprotektiven Wirkungen von Captopril sind unabhängig vom Alter oder Geschlecht des Patienten, dem Infarktort und einer gleichzeitigen Therapie mit er­wiesen wirksamen Therapien während des Post-Infarkt-Zeitraums (thrombolyti­sche Substanzen, Betablocker und Ace­tylsalicylsäure) zu beobachten.

Diabetische Nephropathie bei Typ-I-Diabetikern

Bei insulinabhängigen Typ-I-Diabetikern mit Proteinurie, mit und ohne Bluthoch­druck (gleichzeitige Einnahme von ande­ren Antihypertonika war zur Blutdruck­kontrolle erlaubt), zeigte eine placebo­kontrollierte, multizentrische, doppelblin­de klinische Prüfung, dass Captopril im Vergleich zu Placebo die Zeit bis zur Verdoppelung der Ausgangskreatinin­konzentration signifikant verlängert (um 51 %); ebenso war die Häufigkeit des Auftretens von terminalem Nierenversa­gen (Dialyse, Transplantation) oder Tod signifikant seltener unter Captopril als im Vergleich zu Placebo (51 %). Bei Patien­ten mit Diabetes und Mikroalbuminurie verminderte Captopril bei einer Behand­lung über zwei Jahre die Albuminaus­scheidung. Die Effekte bei einer Behand­lung mit Captopril zum Erhalt der Nieren­funktion treten zusätzlich zu dem Nutzen auf, der sich aus der Erniedrigung des Blutdrucks ergibt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Captopril ist eine oral wirksame Subs­tanz, die zur Wirksamkeit keiner Bio­transformation bedarf. Die durchschnitt­liche minimale Resorption beträgt ca.
75 %. Die höchsten Plasmakonzentratio­nen werden innerhalb von 60 - 90 Minuten erreicht. Nahrung im Gastroin­testinaltrakt reduziert die Resorption um ca. 30 – 40 %. Ca. 25 – 30 % der im Blut­kreislauf vorhandenen Substanz sind an Plasmaproteine gebunden.

Die ersichtliche Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Captopril im Blut be­trägt ca. 2 Stunden. Mehr als 95 % der resorbierten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden; 40 – 50 % als unveränderte Substanz, der Rest als inaktive Disulfid-Metaboliten (Captoprildisulfid und Captoprilcystein­disulfid). Eine eingeschränkte Nierenfun­tion könnte zu einer Akkumulation der Substanz führen. Daher sollte bei Patien­ten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis reduziert und/oder das Dosie­rungsintervall verlängert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Tierversuche zeigen, dass Captopril die Blut-Hirn-Schranke nicht in signifikantem Ausmaß passiert.

Stillzeit

In einem Bericht über 12 Frauen, die 3mal täglich 100 mg Captopril oral einnahmen, betrug im Durchschnitt der Spitzenwert der Konzentrationen in der Milch 4,7 µg/L, aufgetreten 3,8 Stunden nach Einnahme. Ausgehend von diesen Daten würde die maximale tägliche Menge für einen gestillten Säugling weniger als 0,002 % der täglichen Dosis der Mutter ausmachen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierstudien, die mit Captopril während der Organogenese durchgeführt wurden, haben keine teratogenen Effekte gezeigt. Captopril führte jedoch in mehreren Spe­zies zur fötalen Toxizität, einschließlich fötaler Mortalität gegen Ende der Träch­tigkeit, zu Wachstumsverzögerungen und zur postnatalen Mortalität bei Ratten. Präklinische Daten auf der Basis von konventionellen Studien zur Sicherheits­pharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität zeigen keine weiteren Risiken für den Men­schen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Stearinsäure (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

N 1 20 Tabletten

N 2 50 Tabletten

N 3 100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab­fallmaterial ist entsprechend den natio­nalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

DEXCEL^® PHARMA GmbH

Röntgenstr. 1

D - 63755 Alzenau

Tel.: 06023 9480 - 0

Fax: 06023 9480 - 50

8. Zulassungsnummern

Captopril Atid 12,5 mg

33200.00.00

Captopril Atid 25 mg

33200.01.00

Captopril Atid 50 mg

33200.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulas­sung / Verlängerung der Zulas­sung

Captopril Atid 12,5 mg

26.01.1995/05.11.1999/17.09.2008

Captopril Atid 25 mg

26.01.1995/05.11.1999/17.09.2008

Captopril Atid 50 mg

26.01.1995/05.11.1999/17.09.2008

10. Stand der Information

Juli 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig