Carbadura 200 Mg Retardtabletten
FACHINFORMATION
(ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS/SPC)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
carbadura 200 mg Retardtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Retardtablette enthält 200 mg Carbamazepin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM Retardtabletten.
Weiße bis gelbliche, runde, flache, kleeblattförmige Retardtablette mit abgeschrägten Kanten, doppelseitiger Kreuzbruchkerbe und 4 Einkerbungen am Tablettenrand.
Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
• Epilepsie
- generalisierte tonisch-klonische Anfälle
- partielle Anfälle
• anfallsartiger Schmerz bei Trigeminus-Neuralgie
• zur Prophylaxe manischer oder hypomanischer Phasen manisch-depressiver Psychosen bei Patienten, die auf eine Therapie mit Lithium nicht ansprechen oder bei denen diese kontraindiziert ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Dosierung sollte auf die Anfallskontrolle und die Entwicklung einer Unverträglichkeit ausgerichtet sein. Die Plasmaspiegel sind ein Indikator dafür, ob der Patient sich innerhalb oder außerhalb des therapeutischen Bereichs befindet, um eine unzureichende Anfallskontrolle oder die Entwicklung einer Unverträglichkeit zu erklären. Dies kann besonders dann hilfreich sein, wenn eine Kombinationstherapie angewendet wird. Der therapeutische Plasmaspiegel von Carbamazepin liegt normalerweise bei 4-12 pg/l, entsprechend einer Dosierung von 400-1200 mg/Tag.
Bei Erwachsenen kann eine Höchstdosis von 1600-2000 mg pro Tag erforderlich sein.
Bei Umstellung eines Patienten von einer schnell freisetzenden Darreichungsform mit Carbamazepin ist im Allgemeinen die gleiche Tagesgesamtdosis geeignet. Bei einigen Patienten kann eine Erhöhung der Tagesgesamtdosis erforderlich sein, insbesondere wenn gleichzeitig andere Antiepileptika angewendet werden.
Bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung, Lebererkrankung oder Schädigung der Niere und bei älteren Patienten kann eine niedrigere Dosis ausreichend sein.
Bei einigen Patienten kann die erforderliche Dosis infolge eines gesteigerten Metabolismus durch Autoinduktion hepatischer Enzyme oder durch Wechselwirkungen bei
Kombinationstherapie erheblich von der weiter unten empfohlenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen.
Vor der Entscheidung zur Behandlung mit Carbamazepin sollten Patienten han-chinesischer oder thailändischer Abstammung auf die Genvariante HLA-B*1502 hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Denn dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko des Auftretens des Stevens-Johnson-Syndroms bei einer Behandlung mit Carbamazepin. (siehe Hinweise zu Gentests und Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).
Dosierungsempfehlungen:
Epilepsie:
Die Behandlung wird mit niedriger Dosierung, je nach Art und Schwere der Symptome, begonnen. Die Dosis wird dann langsam auf die für den Patienten geeignete optimale Erhaltungsdosis erhöht.
Es wird empfohlen, wenn möglich, eine Monotherapie mit Carbamazepin durchzuführen.
Bei der Umstellung von einem anderen Antiepileptikum auf Carbamazepin soll die Dosis des anderen Antiepileptikums langsam reduziert werden.
Ist die Umstellung der Therapie auf ein anderes Antiepileptikum erforderlich, soll diese nicht abrupt, sondern allmählich in kleinen Schritten erfolgen.
Das Absetzen der Carbamazepinbehandlung erfolgt ausschleichend.
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Anfangsdosis |
Erhaltungsdosis | |
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Erwachsene |
100-200 mg 1x oder 2x täglich |
400-600 mg morgens und abends |
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Kinder 5-10 Jahre* |
200 mg abends (oder 100 mg morgens und abends) |
100-200 mg morgens und 200-400 mg abends |
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Kinder 10-15 Jahre |
200 mg abends (oder 100 mg morgens und abends) |
100-400 mg morgens und 400-600 mg abends |
Die Carbamazepin-Retardtabletten können halbiert werden, um bei Kindern/Erwachsenen die Dosis, falls notwendig, auf zwei Einnahmen zu verteilen.
*Für Kinder unter 5 Jahren sind die Carbamazepin-Retardtabletten im Allgemeinen nicht geeignet. Anstelle der Retardtabletten kann eine herkömmliche Tabletten- oder Saftzubereitung gegeben werden.
Die Behandlung mit einem Antiepileptikum ist eine Langzeittherapie.
Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der antiepileptischen Behandlung kann generell in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient über mindestens 2 oder 3 Jahre anfallsfrei war. Anstelle einer altersabhängigen Dosisanpassung können Kinder der Dosis pro Kilogramm/Körpergewicht entwachsen.
Prophylaxe anfallsartig auftretender Schmerzen bei Trigeminus-Neuralgie:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 100-400 mg Carbamazepin pro Tag. Die niedrigere Anfangsdosis kann für ältere oder empfindliche Patienten ausreichen. Die Dosis wird bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit gesteigert, die allgemein mit einer Dosis von 600-800 mg/Tag verteilt auf 1-2 Gaben, bei einer Höchstdosis von 1600 mg, erzielt wird. Die Dosis kann anschließend schrittweise reduziert werden, wenn der Patient schmerzfrei ist, und die Behandlung kann gegebenenfalls nach ein paar Wochen abgesetzt werden, wenn kein Schmerz mehr auftritt.
Prophylaxe manisch-depressiver Psychosen
Die Anfangsdosis beträgt 100-400 mg täglich in geteilten Dosen und wird schrittweise bis zur Kontrolle der Symptome oder auf ein Maximum von 800 mg, in Ausnahmefällen auf ein Maximum von 1600 mg, in geteilten Dosen gesteigert. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 400-600 mg täglich in geteilten Dosen.
Die Prophylaxe manisch-depressiver Psychosen ist eine Langzeitbehandlung.
Wenn Carbamazepin in Ausnahmefällen in Kombination mit Lithium zur Prophylaxe manisch-depressiver Psychosen angewendet wird, die nicht mit einer alleinigen Lithiumbehandlung kontrolliert werden können, ist zur Vermeidung von Wechselwirkungen darauf zu achten, den Plasmaspiegel von Carbamazepin unter 8 ^g/ml und den Lithiumspiegel in einem niedrigen therapeutischen Bereich (0,3-0,8 mval/l) zu halten. Eine Behandlung mit einem Neuroleptikum darf nicht gleichzeitig erfolgen und muss mindestens 8 Wochen vorher abgesetzt werden.
Die Reaktionsfähigkeit kann insbesondere unter der Kombinationsbehandlung von Carbamazepin und Lithium beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 4.7).
Art der Anwendung
Die Tagesdosis wird in der Regel verteilt auf zwei Einzelgaben während oder nach einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen. Die Retardtabletten sollen ganz geschluckt und nicht zerkaut oder zerstoßen werden.
Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, können die Retardtabletten auch in Wasser auflösen, bis diese in ihr Granulat zerfallen sind, und dann einnehmen. Die Retardwirkung bleibt nach Auflösung der Tabletten nur kurze Zeit erhalten. Deshalb soll die Suspension sofort eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Carbamazepin darf nicht angewendet werden bei:
- bekannter Knochenmarkdepression,
- atrioventrikulären Überleitungsstörungen,
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder strukturverwandte Arzneimittel (zum Beispiel trizyklische Antidepressiva) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels,
- hepatischer Porphyrie, auch in der Vorgeschichte (z. B. akuter intermittierender Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda),
- gleichzeitiger Behandlung mit einem Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) (siehe Abschnitt 4.5),
- gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5),
- mit pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit
Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse
randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht
erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der
Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren
Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von carbadura nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Schwere Hautreaktionen
Schwere und in einigen Fällen tödliche Hautreaktionen, wie toxische epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), treten bei schätzungsweise 1-6 von 10.000 neuen Anwendern in Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Bevölkerung auf, aber in einigen asiatischen Ländern liegt das Risiko den Schätzungen nach etwa 10-mal höher.
Es liegen vermehrt Hinweise darauf vor, dass verschiedene HLA-Allele bei der Prädisposition von Patienten für immunvermittelte unerwünschte Reaktionen eine Rolle spielen (siehe Abschnitt 4.2).
Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen
Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syndroms, verbunden ist. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei Han-Chinesen und Thailändern etwa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamzepin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Behandlung mit Carbamazepin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine Behandlungsalternative zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLAB* 1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms; dennoch können diese Reaktionen selten auftreten.
Einige Daten weisen bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen auf ein erhöhtes Risiko von schweren Carbamazepin-assoziierten TEN-/SJS-Fällen hin. Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann erwogen werden, Patienten aus genetisch besonders gefährdeten Bevölkerungsgruppen auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen. Die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 ist zu vernachlässigen bei Personen europäischer Abstammung, in getesteten afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerungsgruppen sowie bei Japanern und Koreanern (< 1 %).
Allel HLA-A*3101 - Personen europäischer und japanischer Abstammung Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit europäischer Abstammung sowie bei Japanern mit einem erhöhten Risiko von Carbamazepin-induzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B. SJS, TEN, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) oder weniger schwerer akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arzneimittelexanthem (siehe Abschnitt 4.8).
Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % in der europäischen Bevölkerung und von etwa 10 % bei der japanischen Bevölkerung.
Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Carbamazepin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der
Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten europäischer Abstammung steigern, wohingegen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.
Es liegen keine ausreichenden Daten für die Empfehlung einer Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin vor.
Ist bei Patienten europäischer oder japanischer Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Carbamazepin in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.
Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten.
Wenn Anzeichen oder Symptome für SJS oder TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Carbamazepin beendet werden.
Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Carbamazepin behandelt werden.
Limitierung der genetischen Tests
Genetische Tests können niemals eine sorgsame medizinische Betreuung ersetzen. Viele asiatische Patienten, die für HLA-B*1502 positiv sind und mit carbadura behandelt werden, entwickeln kein SJS/TEN und Patienten aus jeder Gruppe, die für HLA-B*1502 negativ sind, können dennoch SJS/TEN entwickeln. Ebenso werden viele HLA-A*3101-positive Patienten trotz Behandlung mit carbadura kein SJS, TEN, DRESS, AGEP oder makulopapulösen Ausschlag entwickeln und Patienten aus jeder ethnischen Gruppe, die HLA-A*3101-negativ getestet sind, können trotzdem diese schweren Hautreaktionen entwickeln. Die Rolle möglicher anderer Faktoren zur Entwicklung und Morbidität dieser schweren Hautreaktion wie AED-Dosierung, Compliance, gleichzeitige Anwendung weiterer Arzneimittel, Begleiterkrankungen und der Grad an dermatologischer Überwachung wurden nicht untersucht.
Andere Hautreaktionen
Leichte Hautreaktionen, z. B. isolierte makuläre oder makulopapuläre Exantheme, können ebenfalls auftreten und sind meist vorübergehend und nicht gefährlich. Sie verschwinden gewöhnlich innerhalb weniger Tage oder Wochen, entweder bei unveränderter Fortsetzung der Therapie oder nach Dosisreduktion. Da es jedoch schwierig sein kann, die frühen Anzeichen schwerer Hautreaktionen von denen leichter und vorübergehender Hautreaktionen zu unterscheiden, sollte der Patient unter engmaschiger Beobachtung bleiben und ein sofortiges Absetzen in Betracht gezogen werden, sollten sich die Hautreaktionen bei fortgesetzter Anwendung verschlechtern.
Es wurde beobachtet, dass das HLA-A*A3101-Allel mit weniger schweren durch Carbamazepin verursachten Hautreaktionen assoziiert ist und möglicherweise das Risiko für Carbamazepin-Nebenwirkungen wie Antikonvulsiva-Hypersensitivität-Syndrom oder nicht schwerwiegenden Ausschlag (makulopapulösen Hautausschlag) vorhersagbar macht. Das HLA-B*1502-Allel ist jedoch nicht prädiktiv für das Auftreten der oben aufgeführten Hautreaktionen.
Carbamazepin darf nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung und unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:
- hämatologischen Störungen,
- gestörtem Natriumstoffwechsel,
- schwerer Herz-, Leber- oder Nierenfunktionsstörung,
- Schwangerschaft und Stillzeit,
- myotoner Dystrophie wegen wahrscheinlicher kardialer Überleitungsstörungen.
Hämatologische Ereignisse
Ein Auftreten von Agranulozytose und aplastischer Anämie wurde mit Carbamazepin in Verbindung gebracht; eine Abschätzung des Risikos ist jedoch aufgrund der sehr geringen Häufigkeit schwierig. In der unbehandelten Bevölkerung beträgt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4,7 Fälle/Mio/Jahr für Agranulozytose und 2,0 Fälle/Mio/Jahr für aplastische Anämie.
Blutbild, Thrombozytenzahl und die biochemische Zusammensetzung des Serums, einschließlich der Elektrolyte, sollen vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin bestimmt werden. Eine Kontrolle des Blutbildes soll während der ersten 5 Monate monatlich und anschließend zwei- bis viermal pro Jahr erfolgen.
Die klinische Überwachung des Patienten ist während der gesamten Dauer der Behandlung äußerst wichtig. Carbamazepin muss bei Auftreten einer schweren Leukopenie oder Thrombozytopenie abgesetzt werden.
Während der Behandlung mit Carbamazepin kommt es häufig zu einer mäßigen Senkung der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl, die normalerweise vorübergehend ist. In der Mehrzahl der Fälle ist dies vorübergehend und prognostiziert nicht den Beginn einer Agranulozytose oder aplastischen Anämie. Carbamazepin muss jedoch bei Auftreten einer schweren Leukopenie (hauptsächlich Neutropenie) oder Thrombozytopenie, die mit klinischen Manifestationen wie Fieber, Halsschmerzen oder signifikanter Knochenmarkdepression einhergehen, abgesetzt werden.
Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten von Fieber, Halsschmerzen, Ausschlag, Geschwüren im Mund, Neigung zu Blutergüssen, petechialen oder Purpura-Blutungen, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut und Vergrößerung der Leber sofort seinen behandelnden Arzt aufzusuchen.
Bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung, Lebererkrankung oder Schädigung der Niere und bei älteren Patienten ist eine besondere Überwachung erforderlich. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden.
Krampfanfälle
Carbamazepin sollte bei Patienten mit gemischten Epilepsieformen, die typische oder atypische Absencen beinhalten, mit Vorsicht angewandt werden. Bei all diesen Erkrankungen, kann Carbamazepin Absencen verschlimmern. Falls es zur Exazerbation von Krampfanfällen kommt, sollte Carbamazepin abgesetzt werden.
Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei einigen Patienten zu einer erhöhten Anfallshäufigkeit oder zu neuen Arten von Anfällen kommen. Diese Phänomene können auch die Folge einer Überdosierung, einer Abnahme der Plasmakonzentration gleichzeitig gegebener Antiepileptika oder ein paradoxer Effekt sein.
Leberfunktion
Leberfunktionstests sollen ebenfalls vor Beginn der Behandlung und anschließend periodisch, besonders bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Krankengeschichte und bei älteren Patienten durchgeführt werden. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Hepatitis wie Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut oder Vergrößerung der Leber umgehend den Arzt aufzusuchen. Die Behandlung mit Carbamazepin soll bei Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer Leberfunktionsstörung ausgesetzt werden.
Nierenfunktion
Es wird empfohlen, vor und regelmäßig während der Behandlung einen Harnstatus und den Harnstoff-Stickstoff zu bestimmen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Carbamazepin kann Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, einschließlich Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Reaktivierung von HHV6 in Verbindung mit DRESS, eine verzögerte, mehrere Organe betreffende Überempfindlichkeitsreaktion, die die Haut, Leber (einschließlich der intrahepatischen Gallengänge), hämatopoietische Organe und das lymphatische System oder andere Organe betreffen kann, entweder einzeln oder zusammen im Kontext einer systemischen Reaktion (siehe Abschnitt 4.8)
Es wurde beobachtet, dass das HLA-A*3101-Allel mit dem Auftreten des Hypersensitivität-Syndroms, inkl. makulopapulösem Hautausschlag, assoziiert ist.
Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten ist, sollten informiert werden, dass bei 25 bis 30 % der Patienten eine Kreuzreaktion mit Oxcarbazepin auftritt. Eine Kreuzreaktion kann auch mit Phenytoin auftreten.
Bei Auftreten schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen soll die Behandlung sofort abgebrochen werden.
Hyponatriämie
Unter Einnahme von Carbamazepin kann es zu einer Hyponatriämie kommen. Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen, die mit einer niedrigen Serum-NatriumKonzentration einhergehen, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit die NatriumKonzentration senkenden Arzneimitteln, z. B. Diuretika, behandelt werden, sollte die SerumNatrium-Konzentration vor der Behandlung bestimmt werden. Danach sollte die SerumNatrium-Konzentration zunächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofaktoren treten besonders bei älteren Patienten auf. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist eine Flüssigkeitsrestriktion eine wichtige Gegenmaßnahme.
Hypothyreose
Carbamazepin kann durch Enzyminduktion die Serum-Konzentration von Schilddrüsenhormonen reduzieren, wodurch eine Erhöhung der Dosis einer Schilddrüsenhormonersatztherapie bei Patienten mit Hypothyreose erforderlich wird. Daher ist eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen, um die Dosierung einer Schilddrüsenhormonersatztherapie anzupassen.
Aufgrund einer möglichen Photosensibilisierung sollen sich die Patienten während der Behandlung mit Carbamazepin nicht übermäßig der Sonne aussetzen.
Plasmaspiegel-Monitoring
Obwohl die Korrelation zwischen Dosis von Carbamazepin und Plasmaspiegel einerseits und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit andererseits sehr zweifelhaft ist, kann ein Plasmaspiegel-Monitoring in den folgenden Fällen nützlich sein: auffälliger Anstieg der Anfallshäufigkeit, während der Schwangerschaft, bei der Behandlung von Kindern oder Heranwachsenden, bei Verdacht auf Resorptionsstörungen, zur Überprüfung der Patienten-Compliance, bei Verdacht auf toxische Effekte, wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).
Dosisreduktion und Entzug
Ein abruptes Absetzen von Carbamazepin kann zu Anfällen führen. Daher sollte Carbamazepin schrittweise über einen Zeitraum von einigen Monaten abgesetzt werden. Falls die Behandlung mit Carbamazepin abrupt abgesetzt werden muss, sollte die Umstellung auf ein anderes Antiepileptikum unter Abdeckung mit einem geeigneten Arzneimittel erfolgen, z.B. Benzodiazepine i.v. oder rektal oder Phenytoin i.v.
Endokrinologische Wirkungen
Bei mit Carbamazepin behandelten Patientinnen, die gleichzeitig hormonale Kontrazeptiva (die „Pille“) verwendeten, wurde über Durchbruchblutungen berichtet. Die Zuverlässigkeit hormonaler Kontrazeptiva kann von Carbamazepin negativ beeinflusst werden. Deshalb sollten Frauen im gebärfähigen Alter geraten werden, alternative Verhütungsmethoden anzuwenden, während sie Carbamazepin einnehmen (siehe Abschnitt 4.6).
Vorsichtsmaßnahmen:
Patienten mit Glaukom und Harnverhalt sollen über das mögliche Risiko in Verbindung mit der geringen anticholinergen Wirkung von Carbamazepin informiert werden. Der Augeninnendruck und die Nierenfunktion soll bei diesen Patienten regelmäßig überprüft werden.
Hohe Dosen von Carbamazepin können latente Psychosen aktivieren und bei älteren Patienten Agitiertheit oder Verwirrtheit auslösen.
Von dem Konsum von Alkohol ist aufgrund einer möglichen Wirkungsverstärkung durch Carbamazepin abzuraten.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Cytochrom-P450-Induktoren und -Inhibitoren
Carbamazepin wird hauptsächlich durch Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4) zu dem aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren von CYP3A4 kann daher zu einem Anstieg der CarbamazepinPlasmakonzentration führen, die Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Die gleichzeitige Anwendung von Induktoren von CYP3A4 könnten den Carbamazepin-Metabolismus erhöhen und dadurch möglicherweise zu einer Verringerung der CarbamazepinPlasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung führen. Umgekehrt könnte es nach Absetzen eines CYP3A4-Induktors zu einem verringerten Metabolismus von Carbamazepin kommen und in der Folge zu einem Anstieg der Carbamazepin-Plasmakonzentration.
Carbamazepin ist ein starker Induktor von CYP3A4 und anderer Phase-I- und -II-Enzymsysteme in der Leber. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin kann den Metabolismus verschiedener Arzneimittel, die über die Metabolisierung ausgeschieden werden, beschleunigen und so deren Plasmaspiegel senken.
Es ist vor allem darauf zu achten, dass auch Rifampicin ein bekannter, sehr starker CYP-450-Induktor ist und die Carbamazepinspiegel senkt.
Die menschliche mikrosomale Epoxid-Hydrolase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das die Bildung des 10,11-trans-Diols aus Carbamazepin-10,11-epoxid bewirkt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren der menschlichen mikrosomalen Epoxid-Hydrolase kann daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen an Carbamazepin-10,11-epoxid führen.
Monoaminoxidase-Hemmer
Da Carbamazepin und trizyklische Antidepressiva strukturverwandt sind, sollte Carbamazepin nicht gleichzeitig mit Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern angewendet werden. Die Behandlung mit MAO-Hemmern soll mindestens 2 Wochen vor Beginn einer Therapie mit Carbamazepin abgesetzt werden, wenn der klinische Zustand des Patienten dies zulässt (siehe Abschnitt 4.3).
Arzneimittel, die die Plasmaspiegel von Carbamazepin senken können:
Die Plasmaspiegel von Carbamazepin können durch andere Enzyminduktoren gesenkt werden. Hierzu zählen:
Antiepileptika: Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Felbamat (~25%), Methosuximid, Oxcarbazepin, Fosphenytoin, Progabid, Valpromid, Valproinsäure, Phensuximid und Clonazepam
Antimalariamittel: Mefloquin
Bronchodilatatoren oder Antiasthmatika: Theophyllin, Aminophyllin Tuberkulosemittel: Rifampicin Antineoplastika: Cisplatin und Doxorubicin.
Herz-Kreislauf-Mittel: Digoxin Dermatika: Isotretinoin
Aufgrund möglicher Wechselwirkungen während einer Kombinationstherapie der Epilepsie müssen die Plasmaspiegel regelmäßig kontrolliert und die Dosis, falls notwendig, entsprechend angepasst werden. Bluttests der jeweiligen Plasmaspiegel können von einem zum anderen Patienten variieren und sind außerdem üblicherweise bidirektional.
Die Plasmaspiegel von Carbamazepin können durch die gleichzeitige Einnahme des pflanzlichen Präparats Johanniskraut (Hypericum perforatum) gesenkt werden. Dies ist auf eine Induktion arzneimittelabbauender Enzyme zurückzuführen, die 2 Wochen oder länger nach Beendigung der Johanniskrautbehandlung anhalten kann. Bei Patienten, die Johanniskraut einnehmen, sollten die Serumspiegel von Carbamazepin kontrolliert und Johanniskraut abgesetzt werden. Die Carbamazepin-Spiegel können beim Absetzen von Johanniskraut steigen. Die Dosis von Carbamazepin muss möglicherweise angepasst werden.
Arzneimittel, die die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid erhöhen
Die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid können durch Quetiapin, Progabid, Loxapin, Valnoctamid, Valpromid, Valproinsäure, Felbamat (~ 50%), Primidon, Clonazepam und Digoxin erhöht werden.
Arzneimittel, die die Plasmaspiegel von Carbamazepin erhöhen können:
Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin können zu den unter Abschnitt 4.8 aufgeführten Symptomen führen, wie z. B. Schwindel, Müdigkeit, unsicherer Gang, Doppeltsehen. Wenn Carbamazepin gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet wird, sollten die Plasmaspiegel von Carbamazepin überprüft und die Dosis, falls notwendig, reduziert werden:
Analgetika, entzündungshemmende Substanzen: Dextropropoxyphen, Propoxyphen, Ibuprofen
Androgene: Danazol
Antibiotika: Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin)
Antidepressiva: Desipramin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon, Paroxetin, Trazodon, Viloxazin,
Antiepileptika: Felbamat, Lamotrigin, Phenobarbital, Primidon, Stiripentol, Vigabatrin Antimykotika: vom Azoltyp (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Voriconazol). Für Patienten, die mit Voriconazol oder Itraconazol behandelt werden, sind alternative Antikonvulsiva zu empfehlen.
Antihistaminika.: Loratadin, Terfenadin Antipsychotika: Olanzapin Tuberkulosemittel: Isoniazid
Antivirale Substanzen: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV (z. B. Ritonavir) Carboanhydrasehemmer: Acetazolamid Herz-Kreislauf-Mittel: Diltiazem, Verapamil
Gastrointestinale Arzneimittel: möglicherweise Cimetidin, Omeprazol Muskelrel axanzi en: Oxybutynin, Dantrolen Neuroleptika: Loxapin, Olanzapin, Quetiapin Thrombozytenaggregationshemmer: Ticlopidin
Sonstige Interaktionen: Grapefruchtsaft, Nicotinamid (bei Erwachsenen, nur in hoher Dosierung).
Einfluss von Carbamazepin auf die Plasmaspiegel anderer, gleichzeitig angewendeter Arzneimittel:
Carbamazepin kann die Wirkung bestimmter Arzneimittel mindern, abschwächen und sogar aufheben.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Carbamazepin mit den folgenden Substanzen kann eine Dosisanpassung notwendig sein, um das erforderliche klinische Ansprechen insbesondere zu Beginn und Ende der Carbamazepinbehandlung zu sichern:
Analgetika, entzündungshemmende Substanzen: Fentanyl, Methadon, Buprenorphin, Paracetamol (Langzeitanwendung von Carbamazepin und Paracetamol kann zu einer Hepatotoxizität führen), Phenazon, Tramadol Antibiotika: Doxycyclin, Rifabutin
Antikoagulantien: orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol, Acenocumarol
Antidepressiva: Bupropion, Citalopram, Mianserin, Sertralin, Nefazodon, Trazodon Trizyklische Antidepressiva: Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin Antiemetika: Aprepitant
Antiepileptika: Clobazam, Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure, Zonisamid.
Antimykotika: Caspofungin, Itraconazol, Voriconazol.
Für Patienten, die mit Voriconazol oder Itraconazol behandelt werden, sollten alternative Antikonvulsiva empfohlen werden.
Antihelminthika: Albendrazol, Praziquantel
Antineoplastika: Imatinib, Cyclophosphamid, Lapatinib, Temsirolimus Antipsychotika: Clozapin, Haloperidol, Bromperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Aripiprazol, Paliperidon, Ziprasidon
Antivirale Substanzen: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV (z. B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir)
Anxiolvtika: Alprazolam, Midazolam, Clobazam Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theophyllin
Kontrazeptiva: hormonale Kontrazeptiva (alternative Verhütungsmethoden sollten in Betracht gezogen werden)
Herz-Kreislauf-Medikamente: Kalzium-Antagonisten (vom Dihydropyridin-Typ, z. B. Felodipin), Isradipin, Digoxin, Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Ivabradin. Kortikosteroide: Prednisolon, Dexamethason Arzneimittel zur Therapie der erektilen Dysfunktion: Tadalafil Immunsuppressiva: Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus, Sirolimus Schilddrüsenhormone: Levothyroxin
Sonstige Arzneimittelwechselwirkungen: Chinidin, Hydrochinidin, Methylphenidat, Propranolol, Flunarizin, Östrogen- oder Gestagen-haltige Arzneimittel (Gestrinon, Tibolon, Toremifen)
Hormonale Kontrazeptiva
Zu Östrogen- und/oder Gestagen-haltigen Arzneimitteln, einschließlich oralen Kontrazeptiva und Hormonersatztherapeutika siehe Abschnitt 4.4. Zur Empfängnisverhütung sollte eine zuverlässige, alternative Methode angewendet werden. Bei Patientinnen, die die Pille nehmen, kann infolge der verminderten Wirkung des Kontrazeptivums eine Durchbruchsblutung oder Schmierblutung auftreten. Carbamazepin kann zum Versagen des therapeutischen Effekts von Östrogen- und/oder Gestagen-haltigen Arzneimitteln führen.
Carbamazepin kann die Plasmaspiegel von Bupropion senken und die Plasmaspiegel des Metaboliten Hydroxybupropion erhöhen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die zu berücksichtigen sind:
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und anderen psychotropen Arzneimitteln wie Neuroleptika, Antidepressiva, Sedativa, Hypnotika, Analgetika, sedierende Antihistaminika können zu einem erhöhten Auftreten neurologischer Nebenwirkungen führen.
Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Stevens-JohnsonSyndroms bei gleichzeitiger Anwendung von Neuroleptika.
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol (Acetaminophen) mindern und gleichzeitige Anwendung über eine lange Zeit kann zu Hepatotoxizität führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Lithium oder Metoclopramid einerseits und von Neuroleptika (Haloperidol, Thioridazin) andererseits kann das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen begünstigen. Bei Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, ist darauf zu achten, dass Carbamazepin den Plasmaspiegel dieser Arzneimittel reduziert und dadurch eine Verschlechterung des Krankheitsbildes verursachen kann. Eine Dosisanpassung des jeweiligen Neuroleptikums kann erforderlich sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung kann das Risiko für neurotoxische Effekte von Carbamazepin (Ataxie) und Lithium (zerebellares Syndrom) verstärkt werden, auch wenn die Plasmaspiegel von Lithium im normalen Bereich liegen (siehe auch Abschnitt 4.2). Die folgenden neurotoxischen Symptome wurden ebenfalls beobachtet: unsicherer Gang, horizontaler Nystagmus, gesteigerte unwillkürliche Muskelreflexe, Muskelzucken. Diese neurologischen Effekte sind nach Absetzen von Lithium reversibel.
Carbamazepin kann die Hepatotoxizität von Isoniazid erhöhen.
Die kombinierte Anwendung von Carbamazepin und harntreibenden Arzneimitteln (Schleifen- und Thiaziddiuretika) wie Hydrochlorothiazid und Furosemid kann zu Hyponatriämie führen (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Antiarrhythmika, zyklischen Antidepressiva oder Erythromycin erhöht das Risiko für kardiale Überleitungsstörungen.
Carbamazepin kann die Wirkung von Muskelrelaxanzien wie Pancuronium mindern. Dadurch ist eine schnelle Aufhebung der neuromuskulären Blockade möglich. Die Patienten müssen dementsprechend überwacht und die Dosierung des Muskelrelaxanz, falls notwendig, erhöht werden.
Die Plasmaspiegel von Carbamazepin müssen bei gleichzeitiger Anwendung von Isotretinoin (Substanz zur Aknebehandlung) kontrolliert werden, da Isotretinoin Berichten zufolge die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin und seinem aktiven Metaboliten unvorhersehbar verändert.
Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und so deren Bedarf bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb muss bei Patienten, die eine Substitutionstherapie erhalten, zu Beginn und Ende der Behandlung mit Carbamazepin ein Funktionstest der Schilddrüse durchgeführt werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des Hormonpräparats vorzunehmen.
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Arzneimitteln, die die SerotoninWiederaufnahme hemmen (z. B. Fluoxetin), kann zu einem toxischen Serotonin-Syndrom führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin kann die schweren hämatologischen Nebenwirkungen von Clozapin verstärken.
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Levetiracetam die Carbamazepin-vermittelte Toxizität erhöhen kann.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Procarbazin kann es zu einer verstärkten Überempfindlichkeit (z. B. Ausschlag, Hypereosinophilie) kommen.
Carbamazepin kann, wie andere psychoaktive Arzneimittel, die Alkoholtoleranz vermindern. Der Konsum von Alkohol ist deshalb während der Behandlung mit Carbamazepin zu vermeiden.
Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen
Durch Interferenz bei der HPLC-Analyse kann Carbamazepin zu falsch positiven Perphenazin-Konzentrationen führen. Carbamazepin und sein 10,11-Epoxid-Metabolit können bei Fluoreszenzpolarisations-Immunoassays zu falsch positiven Konzentrationen von trizyklischen Antidepressiva führen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Risiko _ für Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen:
Es wurde festgestellt, dass bei Nachkommen von epileptischen Frauen das Risiko von Fehlbildungen zwei bis drei Mal höher liegt als die Rate von 3 % in der Bevölkerung.
Bei den behandelten Personen wurde unter der Kombinationstherapie mit anderen Antiepiletika ein Anstieg von missgebildeten Kindern beobachtet. Allerdings ist bisher nicht aufgeklärt, in welchem Ausmaß die Behandlung und/oder Krankheit verantwortlich sind.
Die am häufigst berichteten Fehlbildungen sind Lippen-Gaumen-Spalte und kardiovaskuläre Missbildungen.
Risiken bedingt durch Carbamazepin:
Tierversuche haben einen teratogenen Effekt gezeigt.
Die Anzahl Frauen, die in verschiedenen prospektiven Studien im 1. Trimenon der Schwangerschaft mit Carbamazepin behandelt wurden ist noch zu gering, um einen sicheren Rückschluss darüber zu treffen, ob das Risiko von Fehlbildungen tatsächlich zutrifft. Einige Studien zeigen jedoch, dass Carbamazepin einen Anstieg von Neuralrohrdefekten hervorruft, z.B. Spina bifida, Myelomeningozele (das Risiko liegt bei 1 %, welches 10-mal höher ist als normal), Fehlbildungen, für die eine pränatale Diagnostik möglich ist und andere angeborene Anomalien, z.B. kraniofaziale Dysmorphien, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und Anomalien anderer Organsysteme.
Unter Berücksichtigung dieser Daten:
Carbamazepin darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-RisikoAbwägung angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten unbedingt auf die Notwendigkeit der Planung und Gewährleistung einer Schwangerschaftsüberwachung hingewiesen werden.
Wenn eine Frau schwanger ist oder beabsichtigt schwanger zu werden muss die Notwendigkeit der Behandlung neu abgewogen werden. Wenn möglich sollte bei Epilepsie Carbamazepin in Monotherapie verschrieben werden und die niedrigste wirksame Dosierung sollte, basierend auf klinischem Ansprechen, gegeben werden. Eine Kontrolle der Plasmaspiegel des ungebundenen Carbamazepin wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Carbamazepin sollte bei gebärfähigen Frauen wann immer möglich als Monotherapie verschrieben werden, da die Inzidenz von Fehlbildungen bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika höher ist als bei einer Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln.
Während der Schwangerschaft darf eine erfolgreiche Behandlung mit Carbamazepin nicht abgebrochen werden, da eine Verschlimmerung der Krankheit sowohl Mutter als auch Fötus gefährden kann.
Kontrolle und Prävention:
Die Prävention von Neuralrohrdefekten durch Folsäure bei mit Carbamazepin behandelten schwangeren Frauen ist zur Zeit nicht vollständig belegt. Folsäuremangel, hervorgerufen durch die enzyminduzierende Wirkung von Carbamazepin kann ein zusätzlicher Faktor für die Entstehung von fetalen Fehlbildungen sein. Es kann daher nützlich sein, Folsäure vor (2 Monate) und während der Schwangerschaft einzunehmen.
Patientinnen sollten über das erhöhte Risiko von Fehlbildungen informiert und auf die Möglichkeit des pränatalen Screenings hingewiesen werden. Eine spezifische pränatale Diagnostik kann Frauen - mit zusätzlicher Folsäurebehandlung - vorgeschlagen werden.
Bei Neugeborenen:
Enzyminduzierende Wirkungen, dadurch:
Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen innerhalb der ersten 24 Lebensstunden bei Säuglingen von behandelten Müttern.
Eine orale Vitamin K1 Gabe an die Mutter im Monat vor der Geburt und eine angepasste Dosis für das Neugeborene bei der Geburt scheinen geeignet.
Selten: Probleme mit dem Calcium-Phosphat-Stoffwechsel bzw. Metabolismus und der Knochenmineralisierung.
In Zusammenhang mit der Einnahme von Antiepileptika wurde über einige wenige Fälle von Krämpfen und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, ebenso über einige Fälle
von Erbrechen, Diarrhö und/oder verminderter Nahrungsaufnahme. Dies könnten Anzeichen eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.
Stillzeit
Carbamazepin und sein Hauptmetabolit Carbamazepinepoxid werden in die Muttermilch ausgeschieden (etwa 25-60% der Plasmakonzentrationen). Aufgrund des möglichen Auftretens von nicht-dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen beim Neugeborenen wird das Stillen während der Behandlung aus Sicherheitsgründen nicht empfohlen. Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn Zeichen einer Sedierung auftreten.
Es liegen einige Berichte über cholestatische Hepatitis bei Neugeborenen vor, die pränatal oder während der Stillzeit Carbamazepin ausgesetzt waren. Daher sollten gestillte Kinder, deren Mütter mit Carbamazepin behandelt werden, sorgfältig auf hepatobiliäre Nebenwirkungen überwacht werden.
Fertilität
Sehr selten wurde über verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermatogenese berichtet.
Frauen in gebärfähigem Alter und Verhütung
Aufgrund der unerwünschten Interaktion von Carbamazepin und Östrogen- und/oder Progesteron-haltigen Arzneimitteln, sollte eine andere Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Carbamazepin hat vor allem im frühen Behandlungsstadium einen starken Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es beeinflusst das Reaktionsvermögen, und verursacht Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, Ataxie, Doppeltsehen und verschwommenes Sehen, vor allem zu Beginn der Behandlung. Dies kann durch die Gabe höherer Dosen, die Kombination mit anderen, zentral wirksamen Arzneimitteln oder in Verbindung mit Alkohol weiter verstärkt werden. Die Patienten müssen auf die möglichen Gefahren beim Führen eines Kraftfahrzeugs oder Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen treten dosisabhängig, insbesondere zu Behandlungsbeginn, bei einer zu hohen Anfangsdosis und bei älteren Patienten auf. Die Symptome können innerhalb weniger Tage von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduktion abklingen: Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie, Benommenheit, Erschöpfung, Doppeltsehen, Übelkeit, Erbrechen und allergische Hautreaktionen.
Dosisabhängige Nebenwirkungen klingen meist innerhalb einiger Tage von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduktion ab. Zentralnervöse Nebenwirkungen können ein Zeichen einer relativen Überdosierung oder starker Schwankungen der Plasmaspiegel sein. In solchen Fällen empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu bestimmen und die Tagesdosis in kleinere Einzeldosen aufzuteilen.
Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1000 bis <1/100), selten (>1/10000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden):
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nicht bekannt: Reaktivierung einer Infektion mit dem Humanen Herpesvirus 6
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie
Häufig: Eosinophilie, Thrombozytopenie.
Selten: Lymphadenopathie, Leukozytose
Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Aplasie der Erythrozyten, Anämie, megaloblastische Anämie, Retikulozytose, hämolytische Anämie, Milzvergrößerung, Panzytopenie
Nicht bekannt: Knochenmarksdepression
Nach Literaturangaben tritt am häufigsten eine gutartige Leukopenie, in 10% der Fälle vorübergehend und in 2% der Fälle persistierend, auf.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: verzögerte, mehrere Organsysteme betreffende Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, Hautausschlag, Gefäßentzündung, Lymphknotenschwellung, Pseudolymphom, Gelenkschmerz (Arthralgie), Leukopenie, Eosinophilie, Hypogammaglobulinämie, Vergrößerung von Leber und Milz oder veränderten Leberfunktionswerten und Vanishing Bile Duct Syndrome (progrediente cholestatische Hepatopathie mit Zerstörung und Schwund der intrahepatischen Gallengänge). Diese Erscheinungen können in verschiedenen Kombinationen auftreten und auch andere Organe wie Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse, Dickdarm und Herzmuskel betreffen.
Sehr selten: generalisierte akute allergische Allgemeinreaktion, anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Hypogammaglobulinämie
Nicht bekannt: Ausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]).
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Gewichtszunahme, Hyponatriämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Flüssigkeitsretention
Selten: Folsäuremangel, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Verwirrtheit und Agitiertheit bei älteren Patienten; depressive Verstimmungen, aggressives Verhalten, Denkerschwernis, Halluzinationen (visuell oder akustisch), Aktivierung latenter Psychosen.
Selten: Ruhelosigkeit, Manie Sehr selten: Phobien
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Sedierung, Ataxie (ataktische und zerebrale Störungen).
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Antriebsarmut, unwillkürliche Bewegungen wie Asterixis, Tremor, Dystonie oder Ticks oder Nystagmus.
Selten: dyskinetische Störungen wie orofaziale Dyskinesien, Choreoathetose, Störungen der Augenbewegungen, Sprechstörungen, Parästhesien, periphere Polyneuropathie, periphere Neuropathie, Lähmungserscheinungen
Sehr selten: Geschmacksstörungen, malignes neuroleptisches Syndrom, aseptische Meningitis mit Myoklonien und periphere Eosinophilie.
Nicht bekannt: Gedächtnisstörung
Augenerkrankungen
Häufig: Akkommodationsstörungen, Doppeltsehen Selten: Linsentrübung.
Sehr selten: Konjunktivitis, Retinotoxizität, Katarakt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Tinnitus
Sehr selten: veränderte Wahrnehmung von Tonhöhen, Hypo- und Hyperakusis. Herzerkrankungen
Gelegentlich: Überleitungsstörungen, AV-Block, in Einzelfällen mit Synkopen, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen, Verschlechterung einer koronaren Herzkrankheit, Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Vaskulitis Selten: Hypertonie, Hypotonie
Sehr selten: Thrombophlebitis, Thromboembolie, Kreislaufkollaps
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen der Lunge mit Fieber, Atemnot, Pneumonitis oder Pneumonie (Alveolitis), Lungenfibrose.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen Häufig: Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit,
Gelegentlich: Durchfall, Verstopfung.
Selten: Bauchschmerzen
Sehr selten: Mundschleimhaut-, Zahnfleisch- und Zungenentzündung, Pankreatitis Nicht bekannt: Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Gelbsucht, Hepatitis (cholestatische, hepatozelluläre, granulomatöse, gemischte Arten), Vanishing Bile Duct Syndrome, Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: allergische Hautreaktionen mit und ohne Fieber wie Urtikaria (die stark ausgeprägt sein kann)
Gelegentlich: Pruritus, exfoliative Dermatitis, Erythrodermie, Alopezie, Hyperhidrose Selten: systemischer Lupus erythematodes
Sehr selten: schwere Hautreaktionen (SCARS): Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch Epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4), Änderungen der Hautpigmentierung, Akne, Hirsutismus, Lichtempfindlichkeit, Erythema exsudativum multiforme et nodosum, Purpura, akute generalisierte exanthemische Pustulose (AGEP) Nicht bekannt: lichenoide Keratose, Onychomadese
Es gibt zunehmend Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Genmarkern und dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut wie SJS, TEN, DRESS, AGEP und makulopapulösem Ausschlag. Bei japanischen und europäischen Patienten wurde berichtet, dass eine Assoziation zwischen diesen Reaktionen und der Anwendung von Carbamazepin bei gleichzeitigem Vorliegen des Allels HLA-A*3101 besteht. Bei einem weiteren Marker, dem Allel HLA-B*1502, konnte gezeigt werden, dass ein starker Zusammenhang mit dem Auftreten von SJS und TEN bei Han-Chinesen, Thailändern und einigen anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen besteht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Selten: Muskelschwäche
Sehr selten: Gelenkschmerz, Muskelschmerz, Muskelkrämpfe, Störungen im
Knochenstoffwechsel
Nicht bekannt: Frakturen
Es gibt Fallberichte über verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten, die Carbamazepin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Carbamazepin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.
Carbamazepin kann den Stoffwechsel von 25-OH-Cholecalciferol erhöhen, was zu einem verringerten Kalzium-Spiegel führt, was selten Osteomalazie, Arthralgie, Myalgie und Muskelkrämpfen verursachen kann.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Störungen der Nierenfunktion wie Proteinurie, Hämaturie, Oligurie, erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte (BUN)/Azotämie Selten: Miktionsstörungen wie Dysurie, Pollakisurie, häufiges Wasserlassen und Harnverhalt.
Sehr selten: Nierenversagen, interstitielle Nephritis .
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: Gynäkomastie; Galaktorrhoe.
Sehr selten: sexuelle Funktionsstörungen wie Impotenz, verminderte Libido und Beeinträchtigung der männlichen Fertilität und/oder abnorme Spermiogenese (verminderte Spermienzahl und/oder -beweglichkeit)
Kongenitale, _familiäre und genetische Störungen
Sehr selten: Akute Porphyrie (akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata), nichtakute Porphyrie (Porphyria cutanea tarda)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Erschöpfung Häufig: Ödem
Untersuchungen
Sehr häufig: Anstieg der gamma-GT-Werte (bedingt durch hepatische Enzyminduktion), üblicherweise klinisch nicht relevant
Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, verringerte Plasmaosmolalität aufgrund eines antidiuretischen Hormon (ADH)-ähnlichen Effekts, die in seltenen Fällen zu einer Wasserintoxikation begleitet von Lethargie, Erbrechen, Kopfschmerzen, geistiger Verwirrtheit, neurologischen Anomalien führt.
Gelegentlich: Anstieg der Transaminasen
Sehr selten: erhöhte Cholesterinspiegel, einschließlich HDL-Cholesterin und Triglyzeride, erhöhter Augeninnendruck, veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter: Vermindertes LThyroxin (freies Thyroxin, Thyroxin, Trijodthyronin) und erhöhtes TSH im Blut, meist ohne klinische Symptome, erhöhte Prolaktin-Spiegel im Blut, erhöhtes Serumcortisol
Carbamazepin kann die Plasmaspiegel von Folsäure und Vitamin B12 senken und die Plasmaspiegel von Homozystein erhöhen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Über das Auftreten einer Überdosierung von Carbamazepin wurde nur bei sehr hohen Dosen (4-20 g) berichtet. Die Plasmaspiegel lagen immer über 20^g/ml. Ein Plasmaspiegel von 38 ^g/ml war nicht tödlich. In der Literatur wurden Fälle einer tödlich verlaufenden Überdosierung von Carbamazepin beschrieben.
Symptome:
Die Zeichen und Symptome einer Überdosierung betreffen das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreislauf-, gastrointestinale, Muskel-Skelett-, renale und das Atemwegssystem.
Zentrales Nervensystem: Dämpfung des ZNS, Desorientiertheit, Schläfrigkeit, Agitiertheit, Halluzinationen, Koma; Stupor, Schwindel, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Schleiersehen, verwaschene Sprache, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskinesien, anfänglich Hyperreflexie, später Hyporeflexie; Krampfanfälle, psychomotorische Störungen, Myoklonien, Opisthotonus, unwillkürliche Bewegungen, Tremor, Flushing, Krampfanfälle, EEG-Dysrhythmien, Hypothermie, Mydriasis.
Atemwegssystem: Dämpfung der Atmung, Lungenödem, Zyanose, Atemstillstand.
Herz-Kreislauf-System: Tachykardie, Veränderungen des Blutdrucks (Hypotonie und gelegentlich Hypertonie), Herzrhythmusstörungen, AV-Block, Herzstillstand, Flushing, Überleitungsstörungen mit Erweiterung des QRS-Komplexes; Synkope in Zusammenhang mit Herzstillstand.
Gastrointestinales System: Übelkeit, Erbrechen, verzögerte Magenentleerung, eingeschränkte Darmmotilität.
Muskel-Skelett-System: Rhabdomyolyse
Nierenfunktion: Harnverhalt, Oligurie oder Anurie; Flüssigkeitsretention, Wasserintoxikation infolge des ADH-ähnlichen Effekts von Carbamazepin.
Laborbefunde: Hyponatriämie, mögliche metabolische Azidose, mögliche Hyperglykämie, erhöhte Werte des Muskelenzyms Kreatininphosphokinase. Leukozytose, Leukopenie, Neutropenie, Glycosurie, Acetonurie.
Behandlung der Symptome
Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung von Carbamazepin.
Die Behandlung der Symptome infolge einer Überdosierung richtet sich nach dem Zustand des Patienten. Dies schließt die Überweisung in ein Krankenhaus ein. Messung der Plasmaspiegel zur Bestätigung einer Carbamazepin-Intoxikation und zur Bestimmung des Ausmaßes der Überdosierung. Auspumpen des Magens, Magenspülung und Gabe von Aktivkohle oder eines Laxans. Eine verzögerte Magenentleerung kann zu einer verzögerten Absorption führen. Dies kann zur Folge haben, dass sich der Zustand des Patienten während der Erholung von der Intoxikation wieder verschlechtert. Unterstützende ärztliche Behandlung auf einer Intensivstation mit kardialer Überwachung und sorgfältiger Korrektur der Elektrolytstörung, falls erforderlich.
Spezifische Empfehlungen: Hypotonie: intravenöse Gabe von Dopamin oder Dobutamin. Herzrhythmusstörungen: individuelle Behandlung.
Krampfanfälle: Gabe eines Benzodiazepins (z. B. Diazepam) oder eines anderen Antikonvulsivums, z. B. Phenobarbital (nur mit Vorsicht wegen erhöhter Dämpfung der Atmung) oder Paraldehyd.
Hyponatriämie (Wasserintoxikation): Flüssigkeitseinschränkung und langsame, vorsichtige intravenöse Gabe von NaCl 0,9 %. Diese Maßnahmen können einer Hirnschädigung vorbeugen.
Eine Aktivkohle-Hämoperfusion hat sich als empfehlenswert erwiesen. Eine Hämodialyse ist eine wirksame Möglichkeit zur Behandlung einer Carbamazepin-Überdosierung. Forcierte Diurese und Peritonealdialyse haben sich als nicht wirksam erwiesen.
An einen Rückfall oder eine Verschlechterung der Symptomatik am 2. und 3. Tag nach Überdosierung infolge der verzögerten Resorption ist zu denken.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika,
ATC-Code: N03AF01.
Wirkmechanismus:
Es wird vermutet, dass Carbamazepin den c-AMP vermittelten Calciumeinstrom, verbunden mit einer Transmitterfreisetzung, blockiert, und es ist bekannt, dass Carbamazepin ein Adenosinrezeptor-Antagonist ist: Eine dieser Eigenschaften könnte für seine antiepileptische Wirkung verantwortlich sein. Tierversuche zeigten, dass es einen Hemmeffekt auf hippokampale Entladungen hat und es auch die reticulär-thalamischen und thalamo-kortikalen Projektionen hemmt, die an tonisch-klonischen Anfällen beteiligt sind.
Antiepileptika haben Membran-stabilisierende Eigenschaften, die sich als nützlich zur Linderung neurogener Schmerzen erwiesen haben, besonders wenn diese wie bei einer Trigeminus-Neuralgie eine stechende Komponente aufweisen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Carbamazepin wird fast vollständig resorbiert. Die Resorptionsgeschwindigkeit ist jedoch langsam und kann von Patient zu Patient unterschiedlich sein.
Maximale Plasmakonzentrationen des unveränderten Wirkstoffs werden innerhalb von 24 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin liegt bei 85-100% und bleibt durch Nahrungsaufnahme unbeeinflusst.
In der Literatur wird hinsichtlich therapeutischer und toxischer Plasmakonzentrationen darauf hingewiesen, dass eine Anfallsfreiheit bei Plasmaspiegeln von 4-12 pg/ml erzielt wird. Plasmaspiegel über 20 pg/ml führten zu einer Verschlechterung des Krankheitsbildes. Bei Plasmakonzentrationen von 5-18 pg/ml wird eine Schmerzlinderung bei TrigeminusNeuralgie erzielt. Nebenwirkungen treten bei Plasmakonzentrationen über 8-9 pg/ml auf.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Carbamazepin liegt zwischen 70 und 80 %. Der Anteil an ungebundenem Carbamazepin ist bei einer Konzentration bis 50 Mikrogramm/ml konstant. Der pharmakologisch aktive Metabolit Carbamazepin-10,11-epoxid wird zu 48-53 % (etwa 0,74 l/kg) an das Plasmaprotein gebunden.
Die Carbamazepin-Konzentration im Liquor beträgt 33 % der jeweiligen Plasmakonzentration. Die Konzentration des unveränderten Wirkstoffs im Speichel repräsentiert den ungebundenen Anteil im Plasma und beträgt 20-30% der gesamten Plasmakonzentration. In der Muttermilch beträgt die Konzentration 25-60% der gesamten Plasmakonzentration. Carbamazepin passiert die Plazentaschranke. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,8-1,9 l/kg.
Biotransformation
Carbamazepin wird weitestgehend in der Leber und hauptsächlich durch oxidative Schritte metabolisiert, von denen nur der Metabolit Carbamazepin-Epoxid pharmakologisch wirksam ist. Dieser kann bis zu 30% der zirkulierenden Muttersubstanz betragen. Das inaktive 10,11-Diol repräsentiert die Endstufe der Biotransformation von Carbamazepin. Bei Kindern können durch die relativ hohe Metabolisierungsrate höhere Dosen (in mg/kg KG) von Carbamazepin notwendig sein, um therapeutische Konzentrationen aufrecht zu erhalten.
Elimination
Nur etwa 1% der gegebenen Carbamazepindosis wird in unveränderter Form im Harn ausgeschieden. Der Großteil wird fast vollständig in Form seiner Metaboliten mit dem Harn, ein kleiner Teil mit den Faeces ausgeschieden.
Die Plasma-Clearance beträgt bei Gesunden etwa 19,8 ± 2,7 ml/h/kg, bei Patienten in Monotherapie etwa 54,6 ± 6,7 ml/h/kg, bei Patienten in Kombinationstherapie etwa 113,3 ± 33,4 ml/h/kg.
Die Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Wirkstoffs im Plasma beträgt nach einer Einzeldosis im Durchschnitt ungefähr 36 Stunden. Nach wiederholter Gabe beträgt sie in Abhängigkeit von der Dauer der Anwendung durchschnittlich nur 16-24 Stunden. Bei Patienten, die gleichzeitig andere Enzym-induzierende Substanzen wie Phenytoin oder Phenobarbital erhalten, wurden Halbwertszeiten von durchschnittlich 9-10 Stunden beobachtet.
Spezifische Patientengruppen
Carbamazepin soll mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden.
Bei fortgeschrittener Erkrankung der Leber kann der Metabolismus von Carbamazepin eingeschränkt sein.
Bei älteren Patienten ist die Pharmakokinetik von Carbamazepin unverändert, der Metabolismus kann jedoch durch eine Funktionsstörung der Leber beeinflusst werden. Die Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung führt zu einer wesentlichen Senkung der dosisbezogenen Schwankungen der Carbamazepinkonzentrationen. Die Verträglichkeit und Anfallskontrolle bei Epilepsiepatienten kann verbessert werden.
Die Formulierung mit verzögerter Freisetzung soll bei Patienten in Betracht gezogen werden, die hohe Dosen erhalten und bei denen intermittierend Nebenwirkungen wie Doppeltsehen, Übelkeit, Schwindel und Müdigkeit auftreten und kann die Möglichkeit bieten, die Dosierung zu senken.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Daten zeigen basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität mit Einmalgaben und mit wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial keine besondere Gefahr für Menschen. Die Tierstudien zur Reproduktionstoxizität waren jedoch unzureichend, um die teratogene Wirkung von Carbamazepin auszuschließen.
Kanzerogenität
In einer Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit Carbamazepin wurden erhöhte Inzidenzen von hepatozellulären Tumoren bei weiblichen Tieren sowie benigne Testestumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, dass diese Beobachtung für die therapeutische Anwendung von Carbamazepin beim Menschen relevant ist.
Reproduktionstoxizität
In Tierstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen führte die orale Gabe von Carbamazepin während der Organentwicklung zu einer erhöhten embryofetalen Mortalität und zu fetalen Wachstumsverzögerungen bei Tagesdosen, die mit maternaler Toxizität verbunden waren (über 200 mg/kg/Tag). Carbamazepin war in einigen Studien teratogen, insbesondere bei Mäusen, zeigte jedoch kein oder nur ein geringes teratogenes Potenzial bei für Menschen relevanten Dosen. In Reproduktionsstudien an Ratten zeigte der gestillte Nachwuchs eine reduzierte Gewichtszunahme bei einer Dosis von 192 mg/kg/Tag beim Muttertier.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Poly [ethylacrylat-co -methylmethacrylat-co-[2 -(trimethylazaniumyl)ethyl] methacrylat-chlorid] (1:2:0,1) (enthält: Sorbinsäure und Natriumhydroxid)
Methacrylsäure-Ethylacrylat Copolymer (1:1) (enthält: Natriumdodecylsulfat und Polysorbat 80)
Triacetin
Talkum
Mikrokristalline Cellulose Crospovidon
Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine besonderen Anforderungen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Kindergesichertes Behältnis:
PVC/PVDC-Blister aus Aluminium mit Pergaminbeschichtung oder PVC/PVDC-Blister aus Weichaluminiumfolie mit Kreuzperforation
Packungen mit: 50, 100, und 200 Retardtabletten.
Musterpackungen mit 30 Retardtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt
8. ZULASSUNGSNUMMER
42802.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 07.01.1999
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18.08.2004
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2014
11. VERSCHREIBUNGSPFLICHT
Verschreibungspflichtig