^{Fachinformation (}Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Carbamazepin HEXAL® 150 mg retard, Retardtabletten

Carbamazepin HEXAL® 300 mg retard, Retardtabletten

Carbamazepin HEXAL® 400 mg retard, Retardtabletten

Carbamazepin HEXAL® 600 mg retard, Retardtabletten

Wirkstoff: Carbamazepin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Carbamazepin HEXAL® 150 mg retard

1 viertelbare Retardtablette enthält 150 mg Carbamazepin.

Carbamazepin HEXAL® 300 mg retard

1 halbierbare Retardtablette enthält 300 mg Carbamazepin.

Carbamazepin HEXAL® 400 mg retard

1 halbierbare Retardtablette enthält 400 mg Carbamazepin.

Carbamazepin HEXAL® 600 mg retard

1 halbierbare Retardtablette enthält 600 mg Carbamazepin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Carbamazepin HEXAL® 150 mg retard

Carbamazepin HEXAL® 150 mg retard sind weiße, runde, flache Retardtabletten mit beidseitiger Kreuzbruchkerbe.

Carbamazepin HEXAL® 300 mg retard

Carbamazepin HEXAL® 300 mg retard sind weiße, runde, Retardtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Carbamazepin HEXAL® 400 mg retard

Carbamazepin HEXAL® 400 mg retard sind weiße, oblonge Retardtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe.

Carbamazepin HEXAL® 600 mg retard

Carbamazepin HEXAL® 600 mg retard sind weiße, oblonge Retardtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

- Epilepsien:

einfache partielle Anfälle (fokale Anfälle); komplexe partielle Anfälle (psychomotorische Anfälle); Grand mal, insbesondere fokaler Genese (Schlaf-Grand mal, diffuses Grand mal); gemischte Epilepsieformen

- Trigeminus-Neuralgie

- genuine Glossopharyngeus-Neuralgie

- schmerzhafte diabetische Neuropathie

- nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose wie z. B. Trigeminus-Neuralgie, tonische Anfälle, paroxysmale Dysarthrie und Ataxie, paroxysmale Parästhesien und Schmerzanfälle

- Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom.

Zusätzlich für Carbamazepin HEXAL® 150 mg/- 400 mg/- 600 mg retard

- zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn Patienten unter Lithium schnelle Phasenwechsel erlebten und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf

Hinweis

Bei Umstellung von bisherigen (nichtretardierten) Darreichungsformen auf Carbamazepin HEXAL® retard ist auf ausreichende Serumspiegel von Carbamazepin zu achten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Carbamazepin HEXAL® retard wird einschleichend, in einer niedrigen Initialdosis, je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes, individuell begonnen, danach wird die Dosis langsam bis zur am besten wirksamen Erhaltungsdosis erhöht.

Die Tagesdosis wird in der Regel in 1-2 Einzelgaben verabreicht.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt zwischen 400-1.200 mg Carbamazepin.

Eine Gesamttagesdosis von 1.600 mg Carbamazepin sollte in der Regel nicht überschritten werden, da in höherer Dosierung vermehrt Nebenwirkungen auftreten.

Die Festlegung der therapeutischen Dosis sollte, insbesondere bei Kombinationstherapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirksamkeit erfolgen. Der therapeutische Carbamazepin-Spiegel liegt erfahrungsgemäß zwischen 4 und 12 Mikrogramm/ml.

Im Einzelfall kann die erforderliche Dosis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z. B. wegen Beschleunigung des Metabolismus durch Enzyminduktion oder wegen Arzneimittelinteraktionen bei eventuell kombinierter Medikation).

Carbamazepin HEXAL® retard sollte zur Behandlung der Epilepsie bevorzugt allein (Monotherapie) angewendet werden. Die Behandlung ist von einem in der Epilepsiebehandlung erfahrenen Facharzt zu überwachen.

Bei Umstellung auf die Behandlung mit Carbamazepin HEXAL® retard ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums schrittweise herabzusetzen.

Vor der Entscheidung zur Behandlung mit Carbamazepin sollten Patienten, die von Han-Chinesen oder Thailändern abstammen, genetisch auf HLA-B*1502 untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Denn dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko des Auftretens eines schweren Stevens-Johnson-Syndroms bei einer Behandlung mit Carbamazepin (siehe Abschnitt 4.4).

Folgendes allgemeines Dosierschema wird zur Behandlung von epileptischen Anfallsleiden empfohlen:

* Hinweise

Für Kinder unter 6 Jahren stehen zur Initial- und Erhaltungsdosierung nichtretardierte Darreichungsformen zur Verfügung (Tabletten). Die Verabreichung von Retardtabletten kann wegen unzureichender Erkenntnis nicht empfohlen werden.

Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Epilepsien

Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 200-400 mg Carbamazepin/Tag langsam auf die Erhaltungsdosis von 600-1.200 mg Carbamazepin/Tag gesteigert.

Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis für Kinder durchschnittlich 10-20 mg Carbamazepin/kg Körpergewicht/Tag.

Carbamazepin HEXAL® 600 mg retard

Für die Anwendung bei Kindern ist die Dosisstärke von 600 mg nicht geeignet.

Empfohlenes Dosierschema siehe oben.

Trigeminus-Neuralgie, genuine Glossopharyngeus-Neuralgie

Die Tagesdosis wird von einer Anfangsdosis von 150-400 mg Carbamazepin, bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf durchschnittlich 300-900 mg Carbamazepin (verteilt auf 1-2 Gaben) erhöht. Im Anschluss daran ist es bei einem Teil der Fälle möglich, die Behandlung mit einer geringeren Erhaltungsdosis von 300-450 mg Carbamazepin täglich fortzusetzen.

Bei älteren und empfindlichen Patienten ist eine Anfangsdosis von 150-200 mg Carbamazepin morgens oder abends ausreichend.

Schmerzzustände bei diabetischer Neuropathie

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 600 mg Carbamazepin, in Ausnahmefällen bis zu 1.200 mg Carbamazepin in 2 Einzelgaben.

Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 300-900 mg Carbamazepin in 1-2 Einzelgaben.

Anfallsverhütung während der stationären Alkoholentzugssyndrom-Behandlung

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 600 mg Carbamazepin in 2 Einzelgaben.

In schweren Fällen kann die Dosis in den ersten Tagen bis auf 1.200 mg Carbamazepin (in 1-2 Einzelgaben) erhöht werden.

Die Kombination von Carbamazepin HEXAL® retard mit sedativ-hypnotischen Mitteln wird nicht empfohlen. Entsprechend den klinischen Erfordernissen kann Carbamazepin HEXAL® retard jedoch mit anderen in der Alkoholentzugsbehandlung eingesetzten Substanzen bei Bedarf kombiniert werden.

Es sind regelmäßige Kontrollen des Carbamazepin-Spiegels vorzunehmen. Wegen der zentralnervösen und vegetativen Nebenwirkungen (siehe zu Entzugserscheinungen unter Abschnitt 4.8) wird eine sorgfältige klinische Beobachtung empfohlen.

Prophylaxe manisch-depressiver Phasen

Die Anfangsdosis, die in der Regel auch als Erhaltungsdosis ausreichend ist, beträgt 200-400 mg Carbamazepin täglich. Gegebenenfalls kann die Dosis bis auf 600-900 mg Carbamazepin/Tag (in 2 Einzelgaben) erhöht werden.

Hinweis

Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei Leber- und Nierenleiden sowie bei älteren Patienten ist eine niedrigere Dosierung angezeigt.

Art und Dauer der Anwendung

Die Retardtabletten sind halbierbar und viertelbar (nur Carbamazepin HEXAL® 150 mg retard) und werden während oder nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen.

In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tagesdosis auf 4-5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen. In diesen Fällen sind nichtretardierte Darreichungsformen von Carbamazepin retardierten Darreichungsformen vorzuziehen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach der jeweiligen Indikation und der individuellen Reaktion des Patienten. In jedem Fall darf das Arzneimittel durch den Patienten nicht eigenmächtig abgesetzt werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Carbamazepin HEXAL® retard sollte im Einzelfall ein in der Epilepsie-Behandlung erfahrener Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach 2-3-jähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über 1-2 Jahre erfolgen; Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen anstelle altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Bei der Neuralgie-Behandlung hat es sich bewährt, die Therapie mit einer für die Schmerzfreiheit gerade noch ausreichenden Erhaltungsdosis über einige Wochen durchzuführen. Durch vorsichtige Dosisreduktion sollte festgestellt werden, ob es inzwischen zu einer Spontanremission gekommen ist.

Bei Wiederauftreten von Schmerzattacken ist mit der ursprünglichen Erhaltungsdosis weiterzubehandeln.

Für die Behandlungsdauer der Schmerzzustände bei diabetischer Neuropathie und der nichtepileptischen Anfälle bei Multipler Sklerose gilt das gleiche.

Zur Anfallsverhütung bei der Alkoholentzugssyndrom-Behandlung sollte die Therapie mit Carbamazepin HEXAL® retard unter ausschleichender Dosierung nach 7-10 Tagen beendet werden.

Die Prophylaxe manisch-depressiver Phasen ist eine Langzeitbehandlung.

Kinder

Carbamazepin HEXAL® retard ist wegen des zu hohen Wirkstoffgehaltes und fehlender Erfahrungen mit Retardtabletten für Kinder unter 6 Jahren ungeeignet.

4.3 Gegenanzeigen

Carbamazepin HEXAL® retard darf nicht angewendet werden bei

- Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin oder strukturell verwandte Medikamente (z. B. trizyklische Antidepressiva) oder einen der sonstigen Bestandteile

- Vorliegen einer Knochenmarkschädigung, Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte

- atrioventrikulärem Block

- hepatischer Porphyrie, auch in der Vorgeschichte (z. B. akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda)

- gleichzeitiger Behandlung mit einem Monoaminoxidase-Hemmer

- gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol, da es zum Therapieversagen dieses Medikamentes kommen kann.

Carbamazepin HEXAL® retard darf nur unter ärztlicher Überwachung und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter entsprechendem engmaschigen Monitoring angewendet werden bei:

- früheren oder bestehenden hämatologischen Erkrankungen, hämatologischen Reaktionen auf andere Arzneimittel in der Vorgeschichte

- gestörtem Natrium-Stoffwechsel

- Herz-, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, auch in der Vorgeschichte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8)

- Patienten, die bereits einmal eine Behandlung mit Carbamazepin abgebrochen haben

- Patienten mit myotoner Dystrophie, da bei dieser Patientengruppe häufig kardiale Überleitungsstörungen auftreten.

Hämatologische Ereignisse

Ein Auftreten von Agranulozytose und aplastischer Anämie wurde mit Carbamazepin in Verbindung gebracht; eine Abschätzung des Risikos ist jedoch aufgrund der sehr geringen Häufigkeit schwierig. In der unbehandelten Bevölkerung beträgt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4,7 Fälle/Mio/Jahr für Agranulozytose und 2,0 Fälle/Mio/Jahr für aplastische Anämie.

Eine vorübergehende oder dauerhafte Verminderung der Blutplättchenzahl oder der Zahl weißer Blutkörperchen tritt unter Carbamazepin gelegentlich bis häufig auf. In der Mehrzahl der Fälle ist dies vorübergehend und prognostiziert nicht den Beginn einer Agranulozytose oder aplastischen Anämie. Trotzdem sollte ein Blutbild (einschließlich Thrombozyten und Retikulozyten sowie Serumeisen) zunächst vor der Behandlung mit Carbamazepin HEXAL® retard, dann in wöchentlichen Abständen im 1. Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Nach 6-monatiger Behandlung reichen teilweise 2-4-malige Kontrollen im Jahr aus.

Patienten sollten auf frühe Anzeichen potentieller hämatologischer Probleme und ebenso auf Symptome dermatologischer und hepatischer Reaktionen aufmerksam gemacht werden. Treten Reaktionen wie Fieber, Halsschmerzen, allergische Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Lymphknotenschwellungen und/oder grippeähnlichen Krankheitsbeschwerden, Geschwüre im Mund, Hämatomneigung, petechiale oder Purpurablutungen unter der Behandlung mit Carbamazepin HEXAL® retard auf, sollte der Patient sofort den Arzt aufsuchen und das Blutbild bestimmt werden.

Bei Auftreten bestimmter Blutbildveränderungen (insbesondere Leukozytopenien und Thrombozytopenien) kann das Absetzen von Carbamazepin HEXAL® retard erforderlich sein; dies ist immer der Fall, wenn gleichzeitig Beschwerden wie allergische Symptome, Fieber, Halsschmerzen oder Hautblutungen auftreten. Anhaltspunkte geben die folgenden Aufstellungen:

Kurzfristige Kontrollen (innerhalb 1 Woche) erforderlich bei:

- Fieber, Infekt

- Hautausschlag

- allgemeinem Schwächegefühl

- Halsentzündung, Mundulzera

- rascher Ausbildung blauer Flecken

- Anstieg der Transaminasen

- Abfall der Leukozyten unter 3.000/mm³ bzw. der Granulozyten unter 1.500/mm³

- Abfall der Thrombozyten unter 125.000/mm³

- Abfall der Retikulozyten unter 0,3 % = 20.000/mm³

- Anstieg des Serumeisens über 150 Mikrogramm %

Absetzen von Carbamazepin erforderlich bei:

- petechialen oder Purpura-Blutungen

- Abfall der Erythrozyten unter 4 Mio/mm³

- Abfall des Hämatokrits unter 32 %

- Abfall des Hämoglobins unter 11 g %

- Abfall der Leukozyten unter 2.000/mm³ bzw. der Granulozyten unter 1.000/mm³ bzw. der Thrombozyten unter 80.000/mm³

- symptomatischen Blutbildungsstörungen

Schwere Hautreaktionen

Unter Carbamazepin wurde sehr selten über schwere Hautreaktionen wie toxisch epidermale Nekrolyse (TEN, auch Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet. Patienten mit schweren Hautreaktionen müssen unter Umständen in ein Krankenhaus eingewiesen werden, da diese lebensbedrohlich sein können und eventuell tödlich verlaufen können. Die meisten Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermale Nekrolyse treten in den ersten Monaten der Behandlung auf. Wenn Anzeichen schwerer Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom/TEN) auftreten, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt und eine Therapiealternative erwogen werden.

Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syndroms, verbunden ist. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamazepin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Behandlung mit Carbamazepin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine andere Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLA-B*1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms; dennoch können diese Reaktionen sehr selten auftreten.

Aufgrund fehlender Daten ist nicht sicher, ob dieses Risiko auf alle Südostasiaten zutrifft. Bei der kaukasischen Bevölkerung hat das Allel HLA-B*1502 kein erhöhtes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms gezeigt.

Andere Hautreaktionen

Leichte Hautreaktionen, z. B. isolierte makuläre oder makulopapuläre Exantheme, können ebenfalls auftreten und sind meist vorübergehend und nicht gefährlich. Sie verschwinden gewöhnlich innerhalb weniger Tage oder Wochen, entweder bei unveränderter Fortsetzung der Therapie oder nach Dosisreduktion. Da es jedoch schwierig sein kann, die frühen Anzeichen schwerer Hautreaktionen von denen leichter und vorübergehender Hautreaktionen zu unterscheiden, sollte der Patient unter engmaschiger Beobachtung bleiben und ein sofortiges Absetzen in Betracht gezogen werden, sollten sich die Hautreaktionen bei fortgesetzter Anwendung verschlechtern.

Das (HLA)-B*1502 Allel ist nicht prädiktiv für das Auftreten anderer weniger schwerer Hautreaktionen auf Carbamazepin wie z. B. Überempfindlichkeitsreaktionen auf Antiepileptika oder nicht schwerwiegende Ausschläge (makulopapuläre Exantheme).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Carbamazepin kann Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, auch solche, die mehrere Organe betreffen, u. a. Haut, Leber (einschließlich intrahepatischer Gallengänge), blutbildende Organe, das lymphatische System oder andere Organe, entweder isoliert oder mehrere Organe betreffend im Kontext einer systemischen Reaktion (siehe Abschnitt 4.8).

25-30 % der Patienten, die auf Carbamazepin Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, zeigen eine Kreuzreaktion mit Oxcarbazepin. Eine Kreuzreaktion kann auch mit Phenytoin auftreten. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt werden.

Krampfanfälle

Da Carbamazepin Absencen hervorrufen bzw. bereits bestehende verstärken kann, sollte Carbamazepin HEXAL® bei Patienten, die unter Absencen bzw. gemischten Epilepsieformen, die solche beinhalten, leiden, nicht angewendet werden. In dieser Konstellation könnte Carbamazepin HEXAL® retard zu einer Anfallsverschlimmerung führen.

Falls es zur Exazerbation von Krampfanfällen kommt, sollte Carbamazepin abgesetzt werden.

Leberfunktion

Vor und während der Behandlung mit Carbamazepin HEXAL® retard müssen die Leberwerte kontrolliert werden; es wird eine Bestimmung vor Behandlungsbeginn, dann in wöchentlichen Abständen im 1. Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen empfohlen. Das gilt insbesondere für Patienten mit einer Lebererkrankung in der Anamnese oder für ältere Patienten. Nach 6-monatiger Behandlung reichen teilweise 2-4-malige Kontrollen im Jahr aus.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Hepatitis wie Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut, Vergrößerung der Leber umgehend den Arzt aufzusuchen.

Wenn sich eine Leberfunktionsstörung verschlechtert oder eine floride Lebererkrankung auftritt, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt werden.

Nierenfunktion

Es wird empfohlen, vor und regelmäßig während der Behandlung mit Carbamazepin HEXAL® retard einen Harnstatus und den Harnstoff-Stickstoff zu bestimmen.

Anticholinerge Effekte

Carbamazepin hat eine schwache anticholinerge Aktivität. Bei Patienten mit Glaukom (grüner Star) sollte daher der Augeninnendruck während der Behandlung regelmäßig gemessen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Psychiatrische Reaktionen

Die Möglichkeit einer Aktivierung latenter Psychosen und, vor allem bei älteren Patienten, des Auftretens von Verwirrungs- oder Erregungszuständen sollte stets bedacht werden.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei einer Einnahme von Carbamazepin HEXAL® nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Hormonale Kontrazeptiva

Bei mit Carbamazepin HEXAL® retard behandelten Patientinnen, die gleichzeitig hormonale Kontrazeptiva („Pille“) verwendeten, wurde über Durchbruchblutungen berichtet. Die Zuverlässigkeit der hormonalen Kontrazeption kann durch Carbamazepin HEXAL® retard negativ beeinflusst werden. Deshalb sollte das orale Kontrazeptivum mehr als 50 Mikrogramm Ethinylestradiol enthalten oder es sollten Frauen im gebärfähigen Alter andere, nichthormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden. Aufgrund seiner enzyminduzierenden Eigenschaften kann Carbamazepin die therapeutische Wirkung von Östrogenen und/oder Progesteronderivaten aufheben (z. B. Versagen der Kontrazeption).

Plasmaspiegel-Monitoring

Obwohl die Korrelation zwischen Dosis von Carbamzepin und Plasmaspiegel einerseits und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit andererseits sehr zweifelhaft ist, kann ein Plasmaspiegel-Monitoring in den folgenden Fällen nützlich sein: auffälliger Anstieg der Anfallshäufigkeit, Überprüfung der Patienten-Compliance, während der Schwangerschaft, bei der Behandlung von Kindern oder Heranwachsenden, bei Verdacht auf Resorptionsstörungen, bei Verdacht auf toxische Effekte, wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Alkoholentzugssyndrom

Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom darf Carbamazepin HEXAL® retard nur unter stationären Bedingungen angewendet werden.

Zu beachten ist, dass die auftretenden Nebenwirkungen von Carbamazepin bei der Behandlung des Alkoholentzugssyndroms den Entzugserscheinungen ähnlich sein bzw. mit ihnen verwechselt werden können.

Gabe zusammen mit Lithium

Wenn Carbamazepin zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen bei unzureichender Wirksamkeit von Lithium alleine in Ausnahmefällen zusammen mit Lithium gegeben werden soll, ist zur Vermeidung von unerwünschten Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) darauf zu achten, dass eine bestimmte Plasmakonzentration von Carbamazepin nicht überschritten wird (8 Mikrogramm/ml), der Lithiumspiegel in einem niedrigen therapeutischen Bereich gehalten wird (0,3-0,8 mval/L) und eine Behandlung mit Neuroleptika länger als 8 Wochen zurückliegt und auch nicht gleichzeitig erfolgt.

Photosensibilisierung

Aufgrund der Möglichkeit einer Photosensibilisierung sollten sich die Patienten während der Behandlung mit Carbamazepin vor starker Sonnenbestrahlung schützen.

Umstellung

Ein abruptes Absetzen von Carbamazepin kann zu Anfällen führen. Wird eine Umstellung der Therapie bei Patienten mit Epilepsie, die mit Carbamazepin HEXAL® retard behandelt werden, erforderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss ausschleichend auf die Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum umgestellt werden. Falls bei Epilepsiepatienten eine abrupte Umstellung von Carbamazepin auf ein anderes Antiepileptikum erforderlich ist, sollte diese unter Abdeckung mit geeigneten Medikamenten erfolgen (z. B. Diazepam rektal oder i.v., Phenytoin i.v.).

Laborkontrollen

Aufgrund der oben genannten möglichen Nebenwirkungen sowie Überempfindlichkeitsreaktionen sind, insbesondere bei Langzeittherapie, regelmäßig Blutbild, Nieren- und Leberfunktion und der Carbamazepin-Spiegel sowie bei Kombinationstherapie die Plasmakonzentrationen der anderen Antiepileptika zu kontrollieren, gegebenenfalls sind die Tagesdosen zu reduzieren.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung von Carbamazepin in Kombination mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) wird nicht empfohlen. Daher muss eine Behandlung mit MAO-Hemmern mindestens 2 Wochen vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin HEXAL® retard beendet worden sein.

Beeinflussung der Plasmakonzentration anderer Arzneimittel durch Carbamazepin

Carbamazepin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4) und andere Phase-I- und Phase-II-Enzymsysteme in der Leber, so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die hauptsächlich über CYP3A4 abgebaut werden, verringert und diese unter Umständen unwirksam werden können. Ihre Dosis ist gegebenenfalls den klinischen Erfordernissen anzupassen.

Dies gilt beispielsweise für:

- Analgetika, entzündungshemmende Substanzen: Buprenorphin, Fentanyl, Methadon, Paracetamol, Phenazon, Tramadol

- Anthelmintika: Praziquantel

- Antikoagulanzien: Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol, Acenocumarol

- Antidepressiva: Bupropion, Citalopram, Mianserin, Nefazodon, Sertralin, Trazodon (anscheinend jedoch Verstärkung des antidepressiven Effekts von Trazodon)

- trizyklische Antidepressiva: Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin

- andere Antikonvulsiva: Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure, Zonisamid, Phenytoin

- Antimykotika: Caspofungin; Antimykotika vom Azol-Typ: Itraconazol

- Antivirale Substanzen: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV, z. B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir

- Anxiolytika: Alprazolam, Midazolam, Clobazam

- Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theophyllin

- Herzglykoside: Digoxin

- Immsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus

- Kalziumantagonisten: Felodipin, Flunarizin

- hormonale Kontrazeptiva

- Kortikosteroide: z. B. Prednisolon, Dexamethason

- typische Neuroleptika: Haloperidol, Bromperidol

- atypische Neuroleptika: Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasonid

- Schilddrüsenhormone: Levothyroxin

- Tetracycline: z. B. Doxycyclin

- Zytostatika: Imatinib

- sonstige: Chinidin, Östrogene, Methylphenidat, Progesteronderivate, Propranolol

Bei Einnahme der „Pille“ können, zusätzlich zur Wirkungsabschwächung der hormonalen Kontrazeptiva, plötzliche Zwischenblutungen auftreten. Deshalb sollte das orale Kontrazeptivum mehr als 50 Mikrogramm Ethinylestradiol enthalten oder es sollten andere, nichthormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden.

Die Plasmakonzentration von Phenytoin kann durch Carbamazepin sowohl erhöht als auch vermindert werden, wodurch in Ausnahmefällen Verwirrtheitszustände bis hin zum Koma auftreten können.

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Bupropion senken und den des Metaboliten Hydroxybupropion erhöhen und somit die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bupropion verringern.

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Trazodon senken, scheint jedoch den antidepressiven Effekt von Trazodon zu verstärken.

Carbamazepin kann möglicherweise die Metabolisierung von Zotepin beschleunigen.

Verminderte Plasmakonzentration von Carbamazepin

Carbamazepin wird durch das Cytochrom-P-450-System (überwiegend durch das Isoenzym CYP3A4) metabolisiert. Induktoren von CYP3A4 könnten daher den Carbamazepin-Metabolismus erhöhen und dadurch möglicherweise zu einer Verringerung der Carbamazepin-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung führen. Umgekehrt könnte es nach Absetzen eines CYP3A4-Induktors zu einem verringerten Metabolismus von Carbamazepin kommen und in der Folge zu einem Anstieg der Carbamazepin-Plasmakonzentration. Eine Verringerung der Carbamazepin-Plasmakonzentration ist z. B. möglich durch die folgenden Substanzen (nach Substanzklassen geordnet):

- andere Antikonvulsiva: Felbamat, Methosuximid, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phensuximid, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon, Progabid und möglicherweise (hier sind die Daten teilweise wiedersprüchlich) Clonazepam, Valproinsäure, Valpromid

- Tuberkulosemittel: Rifampicin

- Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theophyllin, Aminophyllin

- Dermatika: Isotretinoin

- Zytostatika: Cisplatin, Doxorubicin

- sonstige: Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Andererseits können die Plasmaspiegel des pharmakologisch wirksamen Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid durch Valproinsäure sowie Primidon erhöht werden.

Durch Gabe von Felbamat kann der Plasmaspiegel von Carbamazepin vermindert und der von Carbamazepin-10,11-epoxid erhöht werden, gleichzeitig kann der Felbamat-Spiegel gesenkt werden.

Aufgrund der wechselseitigen Beeinflussung, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Antiepileptika, empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu kontrollieren und die Dosierung von Carbamazepin HEXAL® retard gegebenenfalls anzupassen.

Erhöhte Plasmakonzentration von Carbamazepin und/oder Carbamazepin-10,11-epoxid

Carbamazepin wird hauptsächlich durch Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4) zu dem aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren von CYP3A4kann daher zu einem Anstieg der Carbamazepin-Plasmakonzentration führen, die Nebenwirkungen zur Folge haben kann.

Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin können zu den unter Abschnitt 4.8 genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Carbamazepin-Plasmakonzentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls verringert werden.

Die Plasmakonzentration an Carbamazepin kann z. B. durch die folgenden Substanzen (geordnet nach Substanzklassen) erhöht werden:

- Analgetika, entzündungshemmende Substanzen: Dextropropoxyphen/Propoxyphen, Ibuprofen

- Androgene: Danazol

- Antibiotika: Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin)

- Antidepressiva: Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon, Paroxetin, Trazodon, Viloxazin, möglicherweise auch Desipramin

- andere Antikonvulsiva: Stiripentol, Vigabatrin

- Antimykotika: vom Azoltyp (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Voriconazol)

- Antihistaminika: Loratadin, Terfenadin

- Tuberkulosemittel: Isoniazid

- antivirale Substanzen: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV, z. B. Ritonavir

- Carboanhydrasehemmer (Diuretika): Acetazolamid

- Kalziumantagonisten: Diltiazem, Verapamil

- Muskelrelaxanzien: Oxybutynin, Dantrolen

- Neuroleptika: Loxapin, Olanzapin, Quetiapin

- Plättchenaggregationshemmer: Ticlopidin

- Ulcustherapeutika: Omeprazol, möglicherweise Cimetidin

- sonstige: Grapefruchtsaft, Nicotinamid (in hoher Dosierung bei Erwachsenen)

Erhöhte Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid

Die menschliche mikrosomale Epoxid-Hydrolase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das die Bildung des 10,11-trans-Diols aus Carbamazepin-10,11-epoxid bewirkt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren der menschlichen mikrosomalen Epoxid-Hydrolase kann daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen an Carbamazepin-10,11-epoxid führen.

Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin-10,11-epoxid können zu den in Abschnitt 4.8 genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Plasmakonzentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls angepasst werden, wenn folgende Substanzen gleichzeitig gegeben werden: Loxapin, Quetiapin, Primidon, Progabid, Valproinsäure, Valnoctamid und Valpromid.

Weitere Wechselwirkungen, die besonderer Aufmerksamkeit bedürfen

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Levetiracetam kann die Toxizität von Carbamazepin erhöhen.

Die Leberschädlichkeit von Isoniazid kann durch Carbamazepin erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Lithium oder Metoclopramid einerseits und von Neuroleptika (Haloperidol, Thioridazin) anderseits kann das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen begünstigen. Bei Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, ist darauf zu achten, dass Carbamazepin den Plasmaspiegel dieser Arzneimittel reduzieren und dadurch eine Verschlechterung des Krankheitsbildes verursachen kann. Eine Dosisanpassung des jeweiligen Neuroleptikums kann erforderlich sein.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Carbamazepin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe, auch bei Vorliegen therapeutischer Lithium-Spiegel, verstärken kann. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Blutspiegel von beiden notwendig. Eine vorherige Behandlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystagmus, gesteigerte Muskeleigenreflexe, Muskelzucken (Muskelfaszikulationen).

Die kombinierte Gabe von Carbamazepin und einigen Diuretika (Hydrochlorothiazid, Furosemid) kann zu einer symptomatischen Hyponatriämie führen.

Die Wirksamkeit nicht-depolarisierender Muskelrelaxanzien, wie z. B. Pancuronium, kann durch Carbamazepin beeinträchtigt werden. Dadurch ist eine raschere Aufhebung der neuromuskulären Blockade möglich. Patienten, die mit Muskelrelaxanzien behandelt werden, sollten diesbezüglich überwacht und die Dosierung dieser Arzneimittel gegebenenfalls erhöht werden.

Carbamazepin kann, wie andere psychoaktive Stoffe, die Alkoholtoleranz der Patienten vermindern. Die Patienten sollten daher während der Behandlung keinen Alkohol trinken.

In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Carbamazepin bei vorbestehender Neuroleptikatherapie das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms oder eines Stevens-Johnson-Syndroms erhöht.

Bei gleichzeitiger Gabe von Isotretinoin (Wirkstoff zur Aknebehandlung) und Carbamazepin HEXAL® retard sollten die Carbamazepin-Plasmaspiegel kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin HEXAL® retard mit Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol vermindern.

Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine Substitutionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende einer Therapie mit Carbamazepin HEXAL® retard die Schilddrüsenparameter zu bestimmen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung der Schilddrüsenhormonpräparate vorzunehmen. Insbesondere die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin und anderen Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital) kann die Schilddrüsenfunktion verändern.

Die gleichzeitige Gabe von Antidepressiva vom Typ der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (z. B. Fluoxetin) kann zu einem toxischen Serotonin-Syndrom führen.

Es wird empfohlen Carbamazepin HEXAL® retard nicht in Kombination mit Nefazodon (depressionslösendes Mittel) anzuwenden, da Carbamazepin HEXAL® retard zu einer deutlichen Reduktion der Nefazodon-Plasmaspiegel bis hin zum Wirkungsverlust führen kann. Darüber hinaus wird bei gleichzeitiger Einnahme von Nefazodon und Carbamazepin HEXAL® retard der Carbamazepin-Plasmaspiegel erhöht und der seines aktiven Abbauproduktes Carbamazepin-10,11-epoxid erniedrigt.

Durch gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin und Antiarrhythmika, zyklische Antidepressiva oder Erythromycin erhöht sich das Risiko für kardiale Überleitungsstörungen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Im Tierversuch (an Mäusen, Ratten und Kaninchen) führte die orale Gabe von Carbamazepin in Dosen, die bereits toxische Effekte beim Muttertier (bei Dosen von über 200 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag, d. h. das 10-20-fache der üblichen Dosis beim Menschen) hervorrufen, während der Organentwicklung zu einer erhöhten Mortalität des Embryos. Bei der Ratte gab es auch Hinweise auf Fehlgeburten bei 300 mg/kg KG/Tag. Nahezu vollständig ausgetragene Feten der Ratte zeigten, wiederum bei für das Muttertier toxischen Dosen, verzögertes Wachstum. Bei den 3 getesteten Spezies gab es keine Anzeichen für ein teratogenes Potential, in einer Studie an Mäusen (mit 40-240 mg/kg KG/Tag oral) verursachte Carbamazepin jedoch Schädigungen (hauptsächlich eine Dilatation der Hirnventrikel) bei 4,7 % der exponierten Feten im Vergleich zu 1,3 % bei der Kontrolle.

Es ist bekannt, dass der Nachwuchs von an Epilepsie erkrankten Müttern häufiger Entwicklungsstörungen einschließlich Missbildungen aufweist. Die Möglichkeit, dass Carbamazepin - wie alle anderen verbreiteten Antiepileptika - dieses Risiko erhöht, wurde berichtet. Es fehlen jedoch schlüssige Belege aus kontrollierten Studien mit Carbamazepin als Monotherapie. Es wurde aber in Zusammenhang mit Carbamazepin über Entwicklungsstörungen und Fehlbildungen wie Spina bifida sowie über andere angeborene Anomalien wie kraniofaziale Dysmorphien, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Fingernagelhypoplasien und Anomalien anderer Organsysteme berichtet.

In Anbetracht dessen sollten folgende Punkte bedacht werden:

- Schwangere Frauen mit Epilepsie sollten mit besonderer Vorsicht medikamentös behandelt werden.

- Wenn unter einer Carbamazepin-Behandlung eine Schwangerschaft eintritt oder geplant ist oder wenn während einer Schwangerschaft eine Behandlung mit Carbamazepin begonnen werden soll, muss der Nutzen des Medikaments sehr sorgfältig gegen die möglichen Risiken dieser Therapie für das ungeborene Kind abgewogen werden, besonders in den ersten 3 Monaten.

- Carbamazepin sollte bei gebärfähigen Frauen und besonders während der Schwangerschaft wann immer möglich als Monotherapie angewendet werden, da die Inzidenz von Fehlbildungen bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika höher ist als bei einer Monotherapie.

- Während der für Fehlbildungen besonders anfälligen ersten 3 Monate der Schwangerschaft und besonders zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Befruchtung soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, da Fehlbildungen wahrscheinlich durch hohe Plasmakonzentrationen hervorgerufen werden. Eine Kontrolle der Plasmaspiegel wird empfohlen. Sie sollten im unteren Bereich des therapeutischen Bereiches (3-7 Mikrogramm/ml) liegen.

- Die Patientinnen sollen über das erhöhte Risiko von Fehlbildungen informiert und auf die Möglichkeit des pränatalen Screenings hingewiesen werden.

- In keinem Fall sollte die Behandlung ohne ärztlichen Rat abgebrochen werden, da es bei epileptischen Anfällen zur Schädigung des Kindes kommen kann.

Es ist bekannt, dass es in der Schwangerschaft zum Auftreten eines Folsäuremangels kommen kann. Es wurde berichtet, dass Antiepileptika den Folsäuremangel verstärken können. Der Folsäuremangel kann möglicherweise zur erhöhten Inzidenz von angeborenen Fehlbildungen bei Kinder, deren Mütter mit Antiepileptika behandelt wurden, beitragen. Deshalb kann die Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft sinnvoll sein.

Zur Vermeidung von Blutgerinnungsstörungen wird auch die prophylaktische Gabe von Vitamin K₁ in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter bzw. post partum an das Neugeborene empfohlen.

In Zusammenhang mit der Einnahme von Carbamazepin HEXAL® retard und anderen Antiepileptika wurde über einige wenige Fälle von Krämpfen und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, ebenso über einige Fälle von Erbrechen, Diarrhö und/oder verminderter Nahrungsaufnahme. Dies könnten Anzeichen eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.

Stillzeit

Carbamazepin und sein wirksamer Metabolit treten in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnisse von 0,24-0,69). Der Nutzen des Stillens sollte jedoch gegen das geringe Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Carbamazepin HEXAL® retard darf in der Stillzeit eingenommen werden, vorausgesetzt, der gestillte Säugling wird bezüglich des Auftretens möglicher unerwünschter Wirkungen beobachtet (verringerte Gewichtszunahme, Sedierung, allergische Hautreaktionen). Bei Auftreten solcher Substanzwirkungen sollte abgestillt werden.

Fertilität

Es traten Einzelfälle sexueller Funktionsstörungen auf wie z. B. Impotenz oder verminderte Libido. Sehr selten wurde über verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermatogenese berichtet.

Carbamazepin beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kontrazeptiva. Deshalb sollte während der Behandlung eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch das Auftreten zentralnervöser Nebenwirkungen, wie z. B. Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, zu Beginn der Behandlung oder in höheren Dosen und/oder bei gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel kann Carbamazepin HEXAL® retard auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen - unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - so weit verändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die beobachteten Nebenwirkungen traten bei alleiniger Verabreichung von Carbamazepin (Monotherapie) seltener als bei gleichzeitiger Gabe anderer Antiepileptika (Kombinationstherapie) auf.

Ein Teil der Nebenwirkungen tritt dosisabhängig, vor allem zu Beginn der Behandlung, bei zu hoher Anfangsdosierung oder bei älteren Patienten sehr häufig oder häufig auf, so zentralnervöse Störungen (Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Sedierung, Doppeltsehen), gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) und allergische Hautreaktionen.

Dosisabhängige Nebenwirkungen klingen meist innerhalb einiger Tage von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduktion ab. Daher sollte Carbamazepin HEXAL® retard möglichst einschleichend dosiert werden. Zentralnervöse Störungen können ein Zeichen einer relativen Überdosierung oder starker Schwankungen der Plasmaspiegel sein; daher empfiehlt es sich in diesen Fällen, die Plasmaspiegel zu bestimmen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie. Nach Literaturangaben tritt dabei am häufigsten eine gutartige Leukopenie, in etwa 10 % der Fälle vorübergehend, in 2 % persistierend, auf. Eine gutartige Leukopenie tritt vor allem innerhalb der ersten 4 Therapiemonate auf.

Häufig: Thrombozytopenie, Eosinophilie

Selten: Leukozytose, Lymphadenopathie

Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie, Aplasie der Erythrozyten, Anämie, megaloblastäre Anämie, akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda, Retikulozytose, möglicherweise hämolytische Anämie, Milzvergrößerung

Carbamazepin kann den Folsäurespiegel im Blut senken.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: verzögerte, mehrere Organsysteme betreffende Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphknotenschwellung, Pseudolymphom, Gelenkschmerz, Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Leber und Milz oder mit veränderten Leberfunktionswerten und Vanishing Bile Duct Syndrome (progrediente cholestatische Hepatopathie mit Zerstörung und Schwund der intrahepatischen Gallengänge). Diese Erscheinungen können in verschiedenen Kombinationen auftreten und auch andere Organe wie Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel und Dickdarm betreffen.

Sehr selten: aseptische Meningitis mit Myoklonus und Eosinophilie, akute allergische Allgemeinreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Ödeme, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Hyponatriämie und verminderte Plasmaosmolalität aufgrund einer ADH-ähnlichen Wirkung, die selten zu Wasserintoxikation mit Lethargie, Erbrechen, Kopfschmerz, Verwirrtheitszuständen und anderen neurologischen Störungen führen kann.

Sehr selten: erhöhte Prolaktin-Spiegel mit oder ohne klinische Manifestation wie Galaktorrhö und Gynäkomastie, veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter: vermindertes L-Thyroxin (freies Thyroxin, Thyroxin, Trijodthyronin) und erhöhtes TSH im Blut, meist ohne klinische Symptome, Störungen im Knochenstoffwechsel (vermindertes Serum-Kalzium und vermindertes 25-OH-Cholecalciferol), was vereinzelt zu Osteomalazie oder Osteoporose führte, erhöhte Cholesterinspiegel einschließlich HDL-Cholesterin und Triglyzeride, Erhöhung des freien Kortisols im Serum.

Es gibt Hinweise auf verminderte Vitamin-B₁₂-Spiegel und erhöhte Homocystein-Spiegel im Serum.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: bei älteren Patienten Verwirrtheitszustände und Unruhe (Agitation)

Selten: Halluzinationen (akustisch und visuell), Depression, depressive oder manische Verstimmungen, Anorexie, Ruhelosigkeit, aggressives Verhalten

Sehr selten: Aktivierung latenter Psychosen, Stimmungsveränderungen wie phobische Störungen, Denkerschwernis, Antriebsverarmung

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel, Ataxie (ataktische und zerebellare Störungen), Somnolenz, Sedierung, Schläfrigkeit, Erschöpfung

Häufig: Kopfschmerzen, Doppelbilder sowie Akkommodationsstörungen (z. B. verschwommenes Sehen)

Gelegentlich: unwillkürliche Bewegungen wie z. B. Tremor, Asterixis, Dystonie oder Tics, Störungen der Okulomotorik einhergehend mit Nystagmus

Selten: dyskinetische Störungen wie orofaziale Dyskinesien, Choreoathetose (unwillkürliche Bewegungen im Mund-Gesichtsbereich wie Grimassieren, verschraubte Bewegungen), Sprechstörungen (z. B. Dysarthrie, verwaschene Sprache), Polyneuropathie, periphere Neuritis, periphere Neuropathie, Parästhesie, Paresen

Sehr selten: Geschmacksstörungen, malignes neuroleptisches Syndrom

Es gibt Hinweise darauf, dass Carbamazepin zu einer Verschlechterung der Symptome einer Multiplen Sklerose führen kann.

Wie bei Einnahme anderer Medikamente gegen Anfallsleiden auch, kann es unter Carbamazepin zu einer Anfallshäufung kommen; insbesondere Absencen können verstärkt oder neu auftreten.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Linsentrübung, Konjunktivitis, erhöhter Augeninnendruck. Bei 2 Patienten wurde in Zusammenhang mit einer Carbamazepin-Langzeittherapie über Retinotoxizität berichtet, die nach Absetzen des Carbamazepins rückläufig war.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Hörstörungen, z. B. Tinnitus und Hyper- und Hypoakusis sowie Änderung der Wahrnehmung von Tonhöhen

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Erregungsleitungsstörungen, AV-Block in Einzelfällen mit Synkopen, Hypertonie, Hypotonie

Gelegentlich bis selten: Bradykardie, Herzrhythmusstörungen, Kreislaufkollaps, Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer vorbestehenden koronaren Herzkrankheit, Thrombophlebitis und Thromboembolie (z. B. Lungenembolie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Hypersensitivitätsreaktionen der Lunge mit Fieber, Dyspnoe und Pneumonitis oder Pneumonie (Alveolitiden), Einzelfälle von Lungenfibrose wurden in der Literatur beschrieben

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen

Häufig: Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit

Gelegentlich: Diarrhö, Obstipation

Selten: Bauchschmerz

Sehr selten: Schleimhautentzündungen im Mund-Rachen-Bereich (Stomatitis, Gingivitis, Glossitis), Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Gamma-GT-Werte (bedingt durch hepatische Enzyminduktion), üblicherweise klinisch nicht relevant

Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase

Gelegentlich: Anstieg der Transaminasen

Selten: verschiedene Formen von Hepatitis (cholestatisch, hepatozellulär, gemischt), Vanishing Bile Duct Syndrome, Ikterus, lebensbedrohliche akute Hepatitis, insbesondere innerhalb der ersten Therapiemonate, Leberversagen

Sehr selten: granulomatöse Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: allergische Hautreaktionen mit und ohne Fieber wie z. B. Urtikaria (auch stark ausgeprägt)

Gelegentlich: exfoliative Dermatitis, Erythrodermie,

Selten: Lupus erythematodes disseminatus, Pruritus

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom*, Lyell-Syndrom (toxisch epidermale Nekrolyse), Photosensibilität, Erythema exsudativum multiforme et nodosum, Veränderung der Hautpigmentierung, Purpura, Akne, vermehrtes Schwitzen, Alopezie; Hirsutismus und Vaskulitis wurden sehr selten berichtet, aber hier ist der kausale Zusammenhang unklar.

* In einigen asiatischen Ländern auch selten (siehe Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelschwäche

Sehr selten: Arthralgien, Myalgien, Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen (z. B. Albuminurie, Hämaturie, Oligurie, erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut/Azotämie)

Sehr selten: interstitielle Nephritis, Nierenversagen, andere Harnbeschwerden (häufiges Wasserlassen, Dysurie, Pollakisurie, Harnretention)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane

Sehr selten: sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido, Impotenz, verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermiogenese (verminderte Spermienzahl und/oder -beweglichkeit)