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Carbomedac 10 Mg/Ml Infusionslösung

Ohne Angabe des Mitvertreibers:


ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Carbomedac 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jeder ml enthält 10 mg Carboplatin.


1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 150 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 45 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 450 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 60 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 600 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1000 mg Carboplatin.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.


Carbomedac 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose bis gelbliche Lösung.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Carbomedac Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist allein oder in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Behandlung folgender maligner Tumore angezeigt:


- epitheliale Ovarialkarzinome
a) als Erstlinientherapie
b) als Zweitlinientherapie, nachdem andere Therapien versagt haben.

- kleinzellige Bronchialkarzinome


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Carboplatin ist ausschließlich intravenös anzuwenden. Die empfohlene Carboplatin-Dosis für nicht vorbehandelte Erwachsene mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg/m² als intravenöse Einzeldosis, gegeben als Infusion über 15 bis 60 Minuten. Alternativ kann die Dosierung nach der Formel von Calvert berechnet werden:

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]


angestrebter geplante Behandlungsstatus

AUC-Wert Chemotherapie des Patienten


5 – 7 mg/ml min Monotherapie mit keine Vorbehandlung

Carboplatin


4 – 6 mg/ml min Monotherapie mit Vorbehandlung

Carboplatin


4 – 6 mg/ml min Carboplatin plus keine Vorbehandlung

Cyclophosphamid


Achtung: Mit der Formel nach Calvert wird die Gesamtdosis von Carboplatin in mg berechnet, nicht in mg/m².


Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen behandelt wurden, sollte die Formel nach Calvert nicht verwendet werden:


Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver (fortschreitender) Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Carboplatin abgesetzt werden.


Die Behandlung sollte erst vier Wochen nach der vorherigen Carboplatin-Behandlung wiederholt werden und/oder wenn die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ betragen.


Bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer Vorbehandlung mit myelosuppressiv wirksamen Arzneimitteln und deutlich herabgesetztem Allgemeinzustand (Grad 2 – 4 nach ECOG-Zubrod oder Karnofsky-Status unter 80) wird eine Reduktion der Anfangsdosis um 20 – 25 % empfohlen.


Für zukünftige Dosisanpassungen wird eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlungskurse mit Carboplatin empfohlen.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance < 60 ml/min ist das Risiko für Myelosuppression erhöht.

Für die bestmögliche Anwendung von Carboplatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind entsprechende Dosisanpassungen erforderlich sowie eine häufige Kontrolle des Blutbildes und der Nierenfunktion. Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min darf Carboplatin nicht angewendet werden.


Kombinationschemotherapie

Für die bestmögliche Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen myelosuppressiv wirksamen Arzneimitteln ist die Carboplatin-Dosis dem jeweils angewendeten Behandlungsschema anzupassen.


Anwendung bei Kindern

Für Kinder können derzeit keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da bei diesen Patienten noch nicht genügend Erfahrungen mit Carboplatin vorliegen.


Ältere Patienten

Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten können Dosisanpassungen zu Beginn der Behandlung oder bei nachfolgenden Behandlungszyklen erforderlich sein.


Verdünnung und Rekonstitution

Siehe Abschnitt 6.6.


4.3 Gegenanzeigen


Carbomedac darf nicht angewendet werden bei:


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Warnhinweise


Carboplatin sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Anwendung antineoplastischer Behandlungen erfahren sind.


Eine durch Carboplatin bedingte Knochenmarksdepression ist eng mit der renalen Clearance verbunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Patienten, die gleichzeitig mit anderen potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist es wahrscheinlich, dass eine Knochenmarksdepression ausgeprägter und länger anhaltend ist. Daher sollte die Nierenfunktion vor und während der Behandlung sorgfältig untersucht werden. Unter normalen Umständen sollte die Behandlung mit Carboplatin nur einmal pro Monat erfolgen. Thrombozytopenie, Leukopenie und Anämie treten nach der Gabe von Carboplatin auf. Eine engmaschige Kontrolle des peripheren Blutbildes wird während und nach der Behandlung mit Carboplatin empfohlen. Eine Kombinationsbehandlung mit Carboplatin und anderen myelosuppressiv wirksamen Substanzen muss hinsichtlich Dosierung und zeitlicher Koordination sehr sorgfältig geplant werden, um additive Effekte zu vermindern.


Carboplatin kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Es hat sich gezeigt, dass mit einer vorherigen Behandlung mit Antiemetika die Häufigkeit und Intensität dieser Wirkungen herabgesetzt werden kann. Die Behandlung mit Carboplatin kann zu eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion führen.


Sehr hohe Carboplatin-Dosen (mehr als das 5‑Fache der empfohlenen Dosis in der Monotherapie) führten zu schwerwiegenden Veränderungen der Leber- und Nierenfunktion. Obwohl keine klinischen Befunde für eine Verstärkung der Nephrotoxizität vorliegen, wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder anderen nephrotoxischen Arzneimitteln zu kombinieren.


Es wurde über allergische Reaktionen gegenüber Carboplatin berichtet, z.B. erythematöser Ausschlag, Fieber ohne ersichtliche Ursache oder Pruritus. Selten traten Anaphylaxie, Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria und Gesichtsödem auf. Diese Reaktionen sind vergleichbar mit denen, die nach der Gabe anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet wurden und treten innerhalb von Minuten auf. Die Häufigkeit allergischer Reaktionen kann sich durch vorherige Behandlung mit Platin erhöhen. Jedoch wurden allergische Reaktionen bei der erstmaligen Behandlung mit Carboplatin beobachtet. Patienten sollten sorgfältig auf mögliche allergische Reaktionen hin überwacht werden und eine entsprechende supportive Behandlung erhalten.


Das karzinogene Potenzial von Carboplatin wurde nicht untersucht, jedoch erwiesen sich Verbindungen mit vergleichbarem Wirkmechanismus und vergleichbarer Mutagenität als karzinogen.


Vorsichtsmaßnahmen


Das periphere Blutbild sowie die Nieren- und Leberfunktion müssen engmaschig überwacht werden. Es wird empfohlen, Blutbildkontrollen zu Beginn der Therapie und in wöchentlichen Abständen zur Bewertung des hämatologischen Nadirs für anschließende Dosisanpassungen durchzuführen.


Neurologische Untersuchungen sollten ebenfalls regelmäßig durchgeführt werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist es wahrscheinlich, dass eine Knochenmarksdepression ausgeprägter und länger anhaltend ist. Es wird nicht empfohlen, Carboplatin mit Aminoglykosiden oder anderen nephrotoxischen Arzneimitteln anzuwenden.


Die gleichzeitige Gabe von Carboplatin und Chelatbildnern sollte vermieden werden, da dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin führen kann. In tierexperimentellen Studien und in der klinischen Anwendung wurde die antineoplastische Wirkung von Carboplatin durch Diethyldithiocarbamat allerdings nicht beeinflusst.


Über eine Verminderung des Phenytoin-Serumspiegels bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Phenytoin wurde berichtet. Dies kann zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führen und eine Erhöhung der Phenytoin-Dosierung erforderlich machen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Die sichere Anwendung von Carboplatin während der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen: Carboplatin wirkte bei Ratten embryotoxisch und teratogen. Wenn Carboplatin während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im geschlechtsreifen Alter sollten während der Behandlung mit Carboplatin nicht schwanger werden.


Carboplatin zeigte sich in vivound in vitromutagen. Frauen, die schwanger sind oder während der Behandlung schwanger werden, sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung gegeben werden.


Fruchtbarkeit

Carboplatin ist genotoxisch. Aus diesem Grund wird Männern, die mit Carboplatin behandelt werden, empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Carboplatin darf nicht gestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen und dadurch indirekt zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.


4.8 Nebenwirkungen


Die unten angegebenen Häufigkeiten von Nebenwirkungen basieren auf kumulativen Daten, die in einer großen Patientengruppe mit unterschiedlichen Prognosen vor Behandlungsbeginn erhoben wurden.


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Über das Auftreten von Zweitmalignomen nach Gabe von Carboplatin allein oder in der Kombinationstherapie wurde berichtet (ursächlicher Zusammenhang nicht gesichert).

Sehr selten: Über das Auftreten einer akuten Promyelozytenleukämie 6 Jahre nach einer Monotherapie mit Carboplatin und vorausgegangener Strahlentherapie wurde berichtet.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die dosisbegrenzende Toxizität von Carboplatin ist die Knochenmarksdepression. Die Knochenmarksdepression kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, herabgesetztem Allgemeinzustand und einem Alter von mehr als 65 Jahren schwerer und länger anhaltend sein. Die Knochenmarksdepression ist ebenfalls schwerer bei Kombination von Carboplatin mit anderen myelosuppressiven Verbindungen. Die Knochenmarksdepression ist gewöhnlich reversibel und nicht kumulativ, wenn Carboplatin allein und in der empfohlenen Dosierung und Häufigkeit angewendet wird. Bei der Monotherapie mit Carboplatin in der höchsten verträglichen Dosierung wurde bei ca. einem Drittel der Patienten Thrombozytopenie mit Nadir-Thrombozytenzahlen von weniger als 50 x 109/l beobachtet. Der Nadir wird normalerweise zwischen Tag 14 und Tag 21 erreicht und normalisiert sich wieder bis Tag 35 nach Beginn der Behandlung. Leukopenie trat bei ca. 20 % der Patienten auf, jedoch normalisiert er sich nach erreichen des Nadirs (Tag 14 – 28) langsamer (bis Tag 42 nach Beginn der Behandlung).

Neutropenie mit Granulozytenzahlen unter 1 x 109/l treten bei ca. 20 % der Patienten auf.

Ein Hämoglobinabfall auf unter 9,5 mg/100 ml wurde bei 48 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Anämie tritt häufig auf und kann kumulativ sein.

Häufig: Über hämorrhagische Komplikationen, gewöhnlich leichter Natur, wurde ebenfalls berichtet.

Gelegentlich: Über infektiöse Komplikationen wurde gelegentlich berichtet.

Selten: Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet. In Einzelfällen traten lebensbedrohliche Komplikationen und Blutungen auf.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Bei Patienten, die Carboplatin bekommen, ist die Nephrotoxizität im Allgemeinen weder dosislimitierend noch sind präventive Maßnahmen wie Bewässerungsprogramme und forcierte Diurese erforderlich. Jedoch können die Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut ansteigen.

Häufig: Eine eingeschränkte Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min, kann ebenfalls auftreten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Therapiebeginn kann die Nephrotoxizität häufiger und ausgeprägter sein. Ungeklärt ist derzeit, ob durch Bewässerungsprogramme diese Nebenwirkungen behandelt werden können, jedoch muss bei mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 – 59 ml/min) die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist Carboplatin kontraindiziert.


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Über einen Abfall der Plasmaelektrolyte (Natrium, Magnesium, Kalium und Kalzium) nach der Behandlung mit Carboplatin wurde berichtet, jedoch waren diese nicht so stark ausgeprägt, dass klinische Symptome erkennbar waren.

Selten: Einzelfälle von Hyponatriämie wurden berichtet.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit ohne Erbrechen tritt bei etwa 25 % der mit Carboplatin behandelten Patienten auf. Erbrechen wurde bei mehr als 50 % der Patienten berichtet, von denen ca. ein Drittel unter schwerem Erbrechen litt. Übelkeit und Erbrechen klingen für gewöhnlich nach 24 Stunden wieder ab und können im Allgemeinen mit Antiemetika behandelt (oder vermieden) werden. Ein Viertel der Patienten leidet nicht an Übelkeit oder Erbrechen. Medikamentös nicht beherrschbares Erbrechen wurde bei lediglich 1 % der Patienten beobachtet. Bei vorbehandelten Patienten, insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin, scheint Erbrechen häufiger aufzutreten. Schmerzhafte gastrointestinale Beschwerden traten bei 17 % der Patienten auf.

Häufig: Diarrhö (6 %), Obstipation (4 %), Mukositis.

Selten: Geschmacksveränderungen. Fälle von Anorexie wurden berichtet.


Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen auf Carboplatin wurden bei weniger als 2 % der Patienten beobachtet, z.B. Hautausschlag, Urtikaria, Erytheme, Fieber ohne erkennbare Ursache oder Pruritus.

Selten: Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria und Gesichtsödem, wurden beobachtet (siehe Warnhinweise).


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Eine subklinische Abnahme der Hörschärfe mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4000 – 8000 Hz) wurden mittels audiometrischen Untersuchungen bei 15 % der mit Carboplatin behandelten Patienten gefunden.

Häufig: Nur 1 % der Patienten zeigten klinische Symptome, meist in Form von Tinnitus. Bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten, deren Hörorgan aufgrund dieser Behandlung vorgeschädigt ist, können die Hörstörungen fortbestehen oder sich weiter verschlechtern. Bei Kindern, die in Kombination mit anderen ototoxischen Arzneimitteln höhere Carboplatin-Dosen als empfohlen erhielten, traten klinisch signifikante Hörstörungen auf.


Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Periphere Neuropathien nach einer Carboplatin-Behandlung werden mit einer Häufigkeit von 6 % beschrieben. In den meisten Fällen ist die Neurotoxizität auf Parästhesien und verminderte tiefe Sehnenreflexe beschränkt. Bei älteren Patienten und Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, treten diese Nebenwirkungen ausgeprägter und häufiger auf. Bei Beginn der Behandlung mit Carboplatin bereits bestehende Parästhesien, insbesondere als Folge einer Cisplatin-Behandlung, können während der Carboplatin-Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern.

Gelegentlich: Zentralnervöse Symptome wurden berichtet und scheinen häufig auf eine begleitende Antiemetika-Therapie zurückzuführen zu sein.


Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen, manchmal einschließlich vorübergehenden Sehverlusts, wurden im Zusammenhang mit einer Platin-Behandlung selten berichtet. Dies steht meist mit einer Hochdosisbehandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Zusammenhang.


Herzerkrankungen

Sehr selten: Über Einzelfälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie zerebrovaskulären Ereignissen (Apoplexie) wurde berichtet (ursächlicher Zusammenhang mit Carboplatin nicht gesichert). Einzelne Fälle von Hypertonie wurden berichtet.


Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Veränderungen der Leberfunktionswerte (im Allgemeinen leicht bis mäßig) mit Carboplatin wurden bei etwa einem Drittel der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Die alkalische Phosphatase ist häufiger erhöht als SGOT, SGPT oder das Gesamtbilirubin. Die Mehrzahl dieser Veränderungen normalisiert sich spontan im Laufe der Behandlung.

Selten: Über schwere Leberfunktionsstörung (einschließlich akuter Lebernekrose) nach der Gabe von höheren als den empfohlenen Carboplatin-Dosierungen wurde berichtet.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Haarausfall


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Hyperurikämie tritt bei etwa einem Viertel der Patienten auf. Die Harnsäurespiegel können durch die Gabe von Allopurinol gesenkt werden. Asthenie.

Häufig: Unwohlsein.

Gelegentlich: Fieber und Schüttelfrost ohne Vorliegen einer Infektion; Beschwerden am Verabreichungsort wie Schmerzen, Erytheme, Schwellung, Urtikaria und Nekrose.

Selten: Hämolytisch-urämisches Syndrom.


4.9 Überdosierung


Symptome einer Überdosierung

In Phase‑I-Studien wurde Carboplatin intravenös in Dosierungen von bis zu 1600 mg/m² pro Kurs gegeben. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Die Nadir-Werte der Granulozyten, der Thrombozyten und des Hämoglobins wurden zwischen den Tagen 9 und 25 (Median zwischen den Tagen 12 und 17) beobachtet. Die Zahl der Granulozyten lag nach 8 – 14 Tagen (Median 11 Tage) wieder bei 500/µl und die der Thrombozyten nach 3 – 8 Tagen (Median 7 Tage) wieder bei 25.000/µl. Außerdem traten folgende nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf: Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötungen, schwere Infektionen. Die Hörstörungen waren meist vorübergehend und reversibel.


Behandlung einer Überdosierung

Ein Antidot für die Behandlung einer Carboplatin-Überdosierung ist nicht bekannt. Die bei einer Überdosierung zu erwartenden Komplikationen wären mit Knochenmarksdepression sowie einer eingeschränkten Leber- und Nierenfunktion verbunden. Zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) eingesetzt werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Platinverbindungen, ATC-Code: L01XA02.


Carboplatin ist eine antineoplastische Substanz. Seine Wirksamkeit wurde an verschiedenen murinen und humanen Zelllinien nachgewiesen.


Carboplatin verfügt über ähnliche biochemische Eigenschaften wie Cisplatin, d.h. es bewirkt vorwiegend eine Vernetzung zwischen DNS-Strängen und innerhalb eines DNS-Stranges selbst. Unabhängig vom Implantationsort wies Carboplatin eine mit Cisplatin vergleichbare Wirksamkeit bei einer Vielzahl von Tumoren auf. Mittels alkalischer Elution und Untersuchungen zur DNS-Bindung konnten die qualitativ vergleichbaren Wirkmechanismen von Carboplatin und Cisplatin nachgewiesen werden. Wie Cisplatin verursacht Carboplatin Veränderungen in der superhelikalen Struktur der DNS, die einem „Effekt der Verkürzung der DNS“ entsprechen.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Beim Menschen bestehen nach intravenöser Gabe von Carboplatin lineare Zusammenhänge zwischen der Dosis und den Plasmakonzentrationen des gesamten und ungebundenen ultrafiltrierbaren Platins.


Die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve des Gesamtplatins weist außerdem einen linearen Zusammenhang mit der Dosis auf, wenn die Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min beträgt.


Die wiederholte Gabe über vier aufeinanderfolgende Tage führt zu keiner Kumulation von Platin im Plasma. Nach der Gabe von Carboplatin betrugen die terminalen Halbwertzeiten von ungebundenem ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim Menschen etwa 6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Während der initialen Phase liegt das meiste ultrafiltrierbare Platin als Carboplatin vor. Die terminale Halbwertzeit des Gesamtplatins im Plasma beträgt 24 Stunden. Etwa 87 % des Platins im Plasma ist 24 Stunden nach der Gabe an Protein gebunden. Carboplatin wird vorwiegend über den Urin ausgeschieden. Die Urin-Recovery beträgt nach 24 Stunden etwa 70 % der verabreichten Platindosis. Der überwiegende Teil der Substanz wird innerhalb der ersten 6 Stunden ausgeschieden.


Gesamtkörper-Clearance und renale Clearance und von ultrafiltrierbarem Platin korrelieren mit der glomerulären Filtrationsrate, jedoch nicht mit der tubulären Sekretionsrate.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Carboplatin wirkte bei Ratten embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 4.6). In vivound in vitroist es mutagen, und auch wenn das karzinogene Potenzial von Carboplatin nicht untersucht wurde, so wurden Verbindungen mit vergleichbarem Wirkmechanismus und vergleichbarer Mutagenität als karzinogen beschrieben.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


Carboplatin darf nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln gegeben werden, da Aluminium mit Carboplatin reagiert und Ausfällung verursachen kann, wodurch die antineoplastische Wirksamkeit herabgesetzt werden kann.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses und Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Mit 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung zur Infusion zubereitete Lösungen sind für 72 Stunden bei Raumtemperatur und unter Lichtschutz physikalisch-chemisch stabil. Mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Infusion zubereitete Lösungen sind für 24 Stunden bei 2 – 8 °C und unter Lichtschutz physikalisch-chemisch stabil. Es wird jedoch empfohlen, Infusionslösung, die mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Infusion zubereitet wurde, unmittelbar nach Zubereitung zu verwenden.


Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Anwenders und sollten eine Frist von 24 Stunden bei 2 – 8 °C nicht überschreiten, es sein denn, die Rekonstitution/Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern.


Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


Nicht einfrieren.


Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Faltschachtel mit einer braunen Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und Bördelkappe aus Aluminium mit Kunststoffkappe.


Packungsgrößen:

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml und 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Packungen mit 10 Durchstechflaschen mit 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml und 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Bei Carboplatin handelt es sich um eine mutagene und potenziell karzinogene Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Substanzen einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


Verdünnung:

Dieses Arzneimittel kann mit 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung zur Infusion auf Konzentrationen von 0,4 – 2 mg/ml oder mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Infusion auf Konzentrationen von 2 mg/ml verdünnt werden.


7. INHABER DER ZULASSUNG


medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

20354 Hamburg

Deutschland

Tel.: +49 (0)4103 8006-0

Fax: +49 (0)4103 8006-100


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


39079.02.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


10/12/1997 / 04/01/2006


10. STAND DER INFORMATION


10/2008


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig.


MIT Angabe des Mitvertreibers:


ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Carbomedac 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jeder ml enthält 10 mg Carboplatin.


1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 150 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 45 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 450 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 60 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 600 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1000 mg Carboplatin.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.


Carbomedac 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose bis gelbliche Lösung.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Carbomedac Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist allein oder in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Behandlung folgender maligner Tumore angezeigt:


- epitheliale Ovarialkarzinome
a) als Erstlinientherapie
b) als Zweitlinientherapie, nachdem andere Therapien versagt haben.

- kleinzellige Bronchialkarzinome


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Carboplatin ist ausschließlich intravenös anzuwenden. Die empfohlene Carboplatin-Dosis für nicht vorbehandelte Erwachsene mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg/m² als intravenöse Einzeldosis, gegeben als Infusion über 15 bis 60 Minuten. Alternativ kann die Dosierung nach der Formel von Calvert berechnet werden:

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]


angestrebter geplante Behandlungsstatus

AUC-Wert Chemotherapie des Patienten


5 – 7 mg/ml min Monotherapie mit keine Vorbehandlung

Carboplatin


4 – 6 mg/ml min Monotherapie mit Vorbehandlung

Carboplatin


4 – 6 mg/ml min Carboplatin plus keine Vorbehandlung

Cyclophosphamid


Achtung: Mit der Formel nach Calvert wird die Gesamtdosis von Carboplatin in mg berechnet, nicht in mg/m².


Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen behandelt wurden, sollte die Formel nach Calvert nicht verwendet werden:


Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver (fortschreitender) Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Carboplatin abgesetzt werden.


Die Behandlung sollte erst vier Wochen nach der vorherigen Carboplatin-Behandlung wiederholt werden und/oder wenn die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ betragen.


Bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer Vorbehandlung mit myelosuppressiv wirksamen Arzneimitteln und deutlich herabgesetztem Allgemeinzustand (Grad 2 – 4 nach ECOG-Zubrod oder Karnofsky-Status unter 80) wird eine Reduktion der Anfangsdosis um 20 – 25 % empfohlen.


Für zukünftige Dosisanpassungen wird eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlungskurse mit Carboplatin empfohlen.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance < 60 ml/min ist das Risiko für Myelosuppression erhöht.

Für die bestmögliche Anwendung von Carboplatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind entsprechende Dosisanpassungen erforderlich sowie eine häufige Kontrolle des Blutbildes und der Nierenfunktion. Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min darf Carboplatin nicht angewendet werden.


Kombinationschemotherapie

Für die bestmögliche Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen myelosuppressiv wirksamen Arzneimitteln ist die Carboplatin-Dosis dem jeweils angewendeten Behandlungsschema anzupassen.


Anwendung bei Kindern

Für Kinder können derzeit keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da bei diesen Patienten noch nicht genügend Erfahrungen mit Carboplatin vorliegen.


Ältere Patienten

Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten können Dosisanpassungen zu Beginn der Behandlung oder bei nachfolgenden Behandlungszyklen erforderlich sein.


Verdünnung und Rekonstitution

Siehe Abschnitt 6.6.


4.3 Gegenanzeigen


Carbomedac darf nicht angewendet werden bei:


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Warnhinweise


Carboplatin sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Anwendung antineoplastischer Behandlungen erfahren sind.


Eine durch Carboplatin bedingte Knochenmarksdepression ist eng mit der renalen Clearance verbunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Patienten, die gleichzeitig mit anderen potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist es wahrscheinlich, dass eine Knochenmarksdepression ausgeprägter und länger anhaltend ist. Daher sollte die Nierenfunktion vor und während der Behandlung sorgfältig untersucht werden. Unter normalen Umständen sollte die Behandlung mit Carboplatin nur einmal pro Monat erfolgen. Thrombozytopenie, Leukopenie und Anämie treten nach der Gabe von Carboplatin auf. Eine engmaschige Kontrolle des peripheren Blutbildes wird während und nach der Behandlung mit Carboplatin empfohlen. Eine Kombinationsbehandlung mit Carboplatin und anderen myelosuppressiv wirksamen Substanzen muss hinsichtlich Dosierung und zeitlicher Koordination sehr sorgfältig geplant werden, um additive Effekte zu vermindern.


Carboplatin kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Es hat sich gezeigt, dass mit einer vorherigen Behandlung mit Antiemetika die Häufigkeit und Intensität dieser Wirkungen herabgesetzt werden kann. Die Behandlung mit Carboplatin kann zu eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion führen.


Sehr hohe Carboplatin-Dosen (mehr als das 5‑Fache der empfohlenen Dosis in der Monotherapie) führten zu schwerwiegenden Veränderungen der Leber- und Nierenfunktion. Obwohl keine klinischen Befunde für eine Verstärkung der Nephrotoxizität vorliegen, wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder anderen nephrotoxischen Arzneimitteln zu kombinieren.


Es wurde über allergische Reaktionen gegenüber Carboplatin berichtet, z.B. erythematöser Ausschlag, Fieber ohne ersichtliche Ursache oder Pruritus. Selten traten Anaphylaxie, Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria und Gesichtsödem auf. Diese Reaktionen sind vergleichbar mit denen, die nach der Gabe anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet wurden und treten innerhalb von Minuten auf. Die Häufigkeit allergischer Reaktionen kann sich durch vorherige Behandlung mit Platin erhöhen. Jedoch wurden allergische Reaktionen bei der erstmaligen Behandlung mit Carboplatin beobachtet. Patienten sollten sorgfältig auf mögliche allergische Reaktionen hin überwacht werden und eine entsprechende supportive Behandlung erhalten.


Das karzinogene Potenzial von Carboplatin wurde nicht untersucht, jedoch erwiesen sich Verbindungen mit vergleichbarem Wirkmechanismus und vergleichbarer Mutagenität als karzinogen.


Vorsichtsmaßnahmen


Das periphere Blutbild sowie die Nieren- und Leberfunktion müssen engmaschig überwacht werden. Es wird empfohlen, Blutbildkontrollen zu Beginn der Therapie und in wöchentlichen Abständen zur Bewertung des hämatologischen Nadirs für anschließende Dosisanpassungen durchzuführen.


Neurologische Untersuchungen sollten ebenfalls regelmäßig durchgeführt werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist es wahrscheinlich, dass eine Knochenmarksdepression ausgeprägter und länger anhaltend ist. Es wird nicht empfohlen, Carboplatin mit Aminoglykosiden oder anderen nephrotoxischen Arzneimitteln anzuwenden.


Die gleichzeitige Gabe von Carboplatin und Chelatbildnern sollte vermieden werden, da dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin führen kann. In tierexperimentellen Studien und in der klinischen Anwendung wurde die antineoplastische Wirkung von Carboplatin durch Diethyldithiocarbamat allerdings nicht beeinflusst.


Über eine Verminderung des Phenytoin-Serumspiegels bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Phenytoin wurde berichtet. Dies kann zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führen und eine Erhöhung der Phenytoin-Dosierung erforderlich machen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Die sichere Anwendung von Carboplatin während der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen: Carboplatin wirkte bei Ratten embryotoxisch und teratogen. Wenn Carboplatin während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im geschlechtsreifen Alter sollten während der Behandlung mit Carboplatin nicht schwanger werden.


Carboplatin zeigte sich in vivound in vitromutagen. Frauen, die schwanger sind oder während der Behandlung schwanger werden, sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung gegeben werden.


Fruchtbarkeit

Carboplatin ist genotoxisch. Aus diesem Grund wird Männern, die mit Carboplatin behandelt werden, empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Carboplatin darf nicht gestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen und dadurch indirekt zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.


4.8 Nebenwirkungen


Die unten angegebenen Häufigkeiten von Nebenwirkungen basieren auf kumulativen Daten, die in einer großen Patientengruppe mit unterschiedlichen Prognosen vor Behandlungsbeginn erhoben wurden.


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Über das Auftreten von Zweitmalignomen nach Gabe von Carboplatin allein oder in der Kombinationstherapie wurde berichtet (ursächlicher Zusammenhang nicht gesichert).

Sehr selten: Über das Auftreten einer akuten Promyelozytenleukämie 6 Jahre nach einer Monotherapie mit Carboplatin und vorausgegangener Strahlentherapie wurde berichtet.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die dosisbegrenzende Toxizität von Carboplatin ist die Knochenmarksdepression. Die Knochenmarksdepression kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, herabgesetztem Allgemeinzustand und einem Alter von mehr als 65 Jahren schwerer und länger anhaltend sein. Die Knochenmarksdepression ist ebenfalls schwerer bei Kombination von Carboplatin mit anderen myelosuppressiven Verbindungen. Die Knochenmarksdepression ist gewöhnlich reversibel und nicht kumulativ, wenn Carboplatin allein und in der empfohlenen Dosierung und Häufigkeit angewendet wird. Bei der Monotherapie mit Carboplatin in der höchsten verträglichen Dosierung wurde bei ca. einem Drittel der Patienten Thrombozytopenie mit Nadir-Thrombozytenzahlen von weniger als 50 x 109/l beobachtet. Der Nadir wird normalerweise zwischen Tag 14 und Tag 21 erreicht und normalisiert sich wieder bis Tag 35 nach Beginn der Behandlung. Leukopenie trat bei ca. 20 % der Patienten auf, jedoch normalisiert er sich nach erreichen des Nadirs (Tag 14 – 28) langsamer (bis Tag 42 nach Beginn der Behandlung).

Neutropenie mit Granulozytenzahlen unter 1 x 109/l treten bei ca. 20 % der Patienten auf.

Ein Hämoglobinabfall auf unter 9,5 mg/100 ml wurde bei 48 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Anämie tritt häufig auf und kann kumulativ sein.

Häufig: Über hämorrhagische Komplikationen, gewöhnlich leichter Natur, wurde ebenfalls berichtet.

Gelegentlich: Über infektiöse Komplikationen wurde gelegentlich berichtet.

Selten: Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet. In Einzelfällen traten lebensbedrohliche Komplikationen und Blutungen auf.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Bei Patienten, die Carboplatin bekommen, ist die Nephrotoxizität im Allgemeinen weder dosislimitierend noch sind präventive Maßnahmen wie Bewässerungsprogramme und forcierte Diurese erforderlich. Jedoch können die Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut ansteigen.

Häufig: Eine eingeschränkte Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min, kann ebenfalls auftreten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Therapiebeginn kann die Nephrotoxizität häufiger und ausgeprägter sein. Ungeklärt ist derzeit, ob durch Bewässerungsprogramme diese Nebenwirkungen behandelt werden können, jedoch muss bei mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 – 59 ml/min) die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist Carboplatin kontraindiziert.


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Über einen Abfall der Plasmaelektrolyte (Natrium, Magnesium, Kalium und Kalzium) nach der Behandlung mit Carboplatin wurde berichtet, jedoch waren diese nicht so stark ausgeprägt, dass klinische Symptome erkennbar waren.

Selten: Einzelfälle von Hyponatriämie wurden berichtet.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit ohne Erbrechen tritt bei etwa 25 % der mit Carboplatin behandelten Patienten auf. Erbrechen wurde bei mehr als 50 % der Patienten berichtet, von denen ca. ein Drittel unter schwerem Erbrechen litt. Übelkeit und Erbrechen klingen für gewöhnlich nach 24 Stunden wieder ab und können im Allgemeinen mit Antiemetika behandelt (oder vermieden) werden. Ein Viertel der Patienten leidet nicht an Übelkeit oder Erbrechen. Medikamentös nicht beherrschbares Erbrechen wurde bei lediglich 1 % der Patienten beobachtet. Bei vorbehandelten Patienten, insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin, scheint Erbrechen häufiger aufzutreten. Schmerzhafte gastrointestinale Beschwerden traten bei 17 % der Patienten auf.

Häufig: Diarrhö (6 %), Obstipation (4 %), Mukositis.

Selten: Geschmacksveränderungen. Fälle von Anorexie wurden berichtet.


Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen auf Carboplatin wurden bei weniger als 2 % der Patienten beobachtet, z.B. Hautausschlag, Urtikaria, Erytheme, Fieber ohne erkennbare Ursache oder Pruritus.

Selten: Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria und Gesichtsödem, wurden beobachtet (siehe Warnhinweise).


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Eine subklinische Abnahme der Hörschärfe mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4000 – 8000 Hz) wurden mittels audiometrischen Untersuchungen bei 15 % der mit Carboplatin behandelten Patienten gefunden.

Häufig: Nur 1 % der Patienten zeigten klinische Symptome, meist in Form von Tinnitus. Bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten, deren Hörorgan aufgrund dieser Behandlung vorgeschädigt ist, können die Hörstörungen fortbestehen oder sich weiter verschlechtern. Bei Kindern, die in Kombination mit anderen ototoxischen Arzneimitteln höhere Carboplatin-Dosen als empfohlen erhielten, traten klinisch signifikante Hörstörungen auf.


Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Periphere Neuropathien nach einer Carboplatin-Behandlung werden mit einer Häufigkeit von 6 % beschrieben. In den meisten Fällen ist die Neurotoxizität auf Parästhesien und verminderte tiefe Sehnenreflexe beschränkt. Bei älteren Patienten und Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, treten diese Nebenwirkungen ausgeprägter und häufiger auf. Bei Beginn der Behandlung mit Carboplatin bereits bestehende Parästhesien, insbesondere als Folge einer Cisplatin-Behandlung, können während der Carboplatin-Behandlung fortbestehen oder sich verschlechtern.

Gelegentlich: Zentralnervöse Symptome wurden berichtet und scheinen häufig auf eine begleitende Antiemetika-Therapie zurückzuführen zu sein.


Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen, manchmal einschließlich vorübergehenden Sehverlusts, wurden im Zusammenhang mit einer Platin-Behandlung selten berichtet. Dies steht meist mit einer Hochdosisbehandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Zusammenhang.


Herzerkrankungen

Sehr selten: Über Einzelfälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie zerebrovaskulären Ereignissen (Apoplexie) wurde berichtet (ursächlicher Zusammenhang mit Carboplatin nicht gesichert). Einzelne Fälle von Hypertonie wurden berichtet.


Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Veränderungen der Leberfunktionswerte (im Allgemeinen leicht bis mäßig) mit Carboplatin wurden bei etwa einem Drittel der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Die alkalische Phosphatase ist häufiger erhöht als SGOT, SGPT oder das Gesamtbilirubin. Die Mehrzahl dieser Veränderungen normalisiert sich spontan im Laufe der Behandlung.

Selten: Über schwere Leberfunktionsstörung (einschließlich akuter Lebernekrose) nach der Gabe von höheren als den empfohlenen Carboplatin-Dosierungen wurde berichtet.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Haarausfall


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Hyperurikämie tritt bei etwa einem Viertel der Patienten auf. Die Harnsäurespiegel können durch die Gabe von Allopurinol gesenkt werden. Asthenie.

Häufig: Unwohlsein.

Gelegentlich: Fieber und Schüttelfrost ohne Vorliegen einer Infektion; Beschwerden am Verabreichungsort wie Schmerzen, Erytheme, Schwellung, Urtikaria und Nekrose.

Selten: Hämolytisch-urämisches Syndrom.


4.9 Überdosierung


Symptome einer Überdosierung

In Phase‑I-Studien wurde Carboplatin intravenös in Dosierungen von bis zu 1600 mg/m² pro Kurs gegeben. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Die Nadir-Werte der Granulozyten, der Thrombozyten und des Hämoglobins wurden zwischen den Tagen 9 und 25 (Median zwischen den Tagen 12 und 17) beobachtet. Die Zahl der Granulozyten lag nach 8 – 14 Tagen (Median 11 Tage) wieder bei 500/µl und die der Thrombozyten nach 3 – 8 Tagen (Median 7 Tage) wieder bei 25.000/µl. Außerdem traten folgende nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf: Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötungen, schwere Infektionen. Die Hörstörungen waren meist vorübergehend und reversibel.


Behandlung einer Überdosierung

Ein Antidot für die Behandlung einer Carboplatin-Überdosierung ist nicht bekannt. Die bei einer Überdosierung zu erwartenden Komplikationen wären mit Knochenmarksdepression sowie einer eingeschränkten Leber- und Nierenfunktion verbunden. Zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) eingesetzt werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Platinverbindungen, ATC-Code: L01XA02.


Carboplatin ist eine antineoplastische Substanz. Seine Wirksamkeit wurde an verschiedenen murinen und humanen Zelllinien nachgewiesen.


Carboplatin verfügt über ähnliche biochemische Eigenschaften wie Cisplatin, d.h. es bewirkt vorwiegend eine Vernetzung zwischen DNS-Strängen und innerhalb eines DNS-Stranges selbst. Unabhängig vom Implantationsort wies Carboplatin eine mit Cisplatin vergleichbare Wirksamkeit bei einer Vielzahl von Tumoren auf. Mittels alkalischer Elution und Untersuchungen zur DNS-Bindung konnten die qualitativ vergleichbaren Wirkmechanismen von Carboplatin und Cisplatin nachgewiesen werden. Wie Cisplatin verursacht Carboplatin Veränderungen in der superhelikalen Struktur der DNS, die einem „Effekt der Verkürzung der DNS“ entsprechen.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Beim Menschen bestehen nach intravenöser Gabe von Carboplatin lineare Zusammenhänge zwischen der Dosis und den Plasmakonzentrationen des gesamten und ungebundenen ultrafiltrierbaren Platins.


Die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve des Gesamtplatins weist außerdem einen linearen Zusammenhang mit der Dosis auf, wenn die Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min beträgt.


Die wiederholte Gabe über vier aufeinanderfolgende Tage führt zu keiner Kumulation von Platin im Plasma. Nach der Gabe von Carboplatin betrugen die terminalen Halbwertzeiten von ungebundenem ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim Menschen etwa 6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Während der initialen Phase liegt das meiste ultrafiltrierbare Platin als Carboplatin vor. Die terminale Halbwertzeit des Gesamtplatins im Plasma beträgt 24 Stunden. Etwa 87 % des Platins im Plasma ist 24 Stunden nach der Gabe an Protein gebunden. Carboplatin wird vorwiegend über den Urin ausgeschieden. Die Urin-Recovery beträgt nach 24 Stunden etwa 70 % der verabreichten Platindosis. Der überwiegende Teil der Substanz wird innerhalb der ersten 6 Stunden ausgeschieden.


Gesamtkörper-Clearance und renale Clearance und von ultrafiltrierbarem Platin korrelieren mit der glomerulären Filtrationsrate, jedoch nicht mit der tubulären Sekretionsrate.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Carboplatin wirkte bei Ratten embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 4.6). In vivound in vitroist es mutagen, und auch wenn das karzinogene Potenzial von Carboplatin nicht untersucht wurde, so wurden Verbindungen mit vergleichbarem Wirkmechanismus und vergleichbarer Mutagenität als karzinogen beschrieben.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


Carboplatin darf nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln gegeben werden, da Aluminium mit Carboplatin reagiert und Ausfällung verursachen kann, wodurch die antineoplastische Wirksamkeit herabgesetzt werden kann.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses und Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Mit 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung zur Infusion zubereitete Lösungen sind für 72 Stunden bei Raumtemperatur und unter Lichtschutz physikalisch-chemisch stabil. Mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Infusion zubereitete Lösungen sind für 24 Stunden bei 2 – 8 °C und unter Lichtschutz physikalisch-chemisch stabil. Es wird jedoch empfohlen, Infusionslösung, die mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Infusion zubereitet wurde, unmittelbar nach Zubereitung zu verwenden.


Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Anwenders und sollten eine Frist von 24 Stunden bei 2 – 8 °C nicht überschreiten, es sein denn, die Rekonstitution/Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern.


Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


Nicht einfrieren.


Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Faltschachtel mit einer braunen Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und Bördelkappe aus Aluminium mit Kunststoffkappe.


Packungsgrößen:

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml und 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Packungen mit 10 Durchstechflaschen mit 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml und 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Bei Carboplatin handelt es sich um eine mutagene und potenziell karzinogene Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Substanzen einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


Verdünnung:

Dieses Arzneimittel kann mit 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung zur Infusion auf Konzentrationen von 0,4 – 2 mg/ml oder mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Infusion auf Konzentrationen von 2 mg/ml verdünnt werden.


7. INHABER DER ZULASSUNG


medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

20354 Hamburg

Deutschland

Tel.: +49 (0)4103 8006-0

Fax: +49 (0)4103 8006-100


Mitvertrieb:

medipolis Produktion GmbH & Co. KG

Spitzweidenweg 17 – 19

07743 Jena

Deutschland


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


39079.02.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


10/12/1997 / 04/01/2006


10. STAND DER INFORMATION


10/2008


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig.


spc (DE) Carbomedac 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 32

Version date: 27.11.2008