^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Carboplatin 50 mg HEXAL ^®, Infusionslösung

Carboplatin 150 mg HEXAL ^®, Infusionslösung

Carboplatin 450 mg HEXAL ^®, Infusionslösung

Carboplatin 600 mg HEXAL ^®, Infusionslösung

Carboplatin 1000 mg HEXAL ^®, Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Carboplatin 50 mg HEXAL ^®

1 Durchstechflasche mit 5 ml Infusionslösung enthält 50 mg Carboplatin.

Carboplatin 150 mg HEXAL ^®

1 Durchstechflasche mit 15 ml Infusionslösung enthält 150 mg Carboplatin.

Carboplatin 450 mg HEXAL ^®

1 Durchstechflasche mit 45 ml Infusionslösung enthält 450 mg Carboplatin.

Carboplatin 600 mg HEXAL ^®

1 Durchstechflasche mit 60 ml Infusionslösung enthält 600 mg Carboplatin.

Carboplatin 1000 mg HEXAL ^®

1 Durchstechflasche mit 100 ml Infusionslösung enthält 1000 mg Carboplatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Infusionslösung

Klare, schwach gelbliche Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Carboplatin HEXAL^®ist allein oder in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Medikamenten bei der Behandlung folgender maligner Geschwülste angezeigt:

• epitheliale Ovarialkarzinome

• kleinzellige Bronchialkarzinome

• Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches

Palliative Therapie von Zervixkarzinomen bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Nicht vorbehandelte Erwachsene mit normaler Nierenfunktion erhalten 400 mg Carboplatin/m²Körperoberfläche (KOF) als i.v. Kurzzeitinfusion (15 - 60 Minuten). Alternativ kann die Dosierung nach der Formel von Calvert berechnet werden.

Die Behandlung mit Carboplatin in der Dosierung von 400 mg/m²KOF sollte nur bei normaler Funktion des blutbildenden Systems, der Nieren und des Nervensystems bzw. nach Normalisierung der Funktion dieser Organe durchgeführt bzw. wiederholt werden.

Die Therapiekurse sollten nicht früher als in 4-wöchigen Abständen wiederholt werden und/oder wenn die Thrombozytenzahl 100.000/µl und die Leukozytenzahl 4.000/µl betragen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren (Vorbehandlung mit myelosuppressiv wirksamen Medikamenten und/oder Strahlentherapie, deutlich herabgesetzter Allgemeinzustand) sollte die Anfangsdosis auf 300 - 320 mg Carboplatin/m²KOF herabgesetzt werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren ist während des ersten und bei den nachfolgenden Therapiekursen die Anpassung der Carboplatin-Dosierung an den Allgemeinzustand erforderlich.

Kinder

Für Kinder liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für diese Patientengruppe zu geben.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 60 ml/min) muss die Carboplatin-Dosis reduziert und der glomerulären Filtrationsrate angepasst werden.

Eine engmaschige Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion, des Blutbildes, der Elektrolyte und der Thrombozyten ist grundsätzlich erforderlich.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate von 30 - 60 ml/min sollte Carboplatin in Abhängigkeit vom Ausgangswert der Thrombozyten in folgender Dosierung verabreicht werden:

Thrombozyten-Ausgangswerte	Gesamtdosis Carboplatin
> 200.000/µl	450 mg
100.000 - 200.000/µl	300 mg

Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min darf Carboplatin nicht angewendet werden.

Dosierung nach AUC (Area Under the Curve)

Alternativ zu oben angegebener Initialdosis kann diese über folgende mathematische Formel berechnet werden, welche die Nierenfunktion miteinbezieht. Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.

Formel nach Calvert

Gesamtdosis (mg) = (angestrebter AUC-Wert*) x (GFR {glomeruläre Filtrationsrate}+ 25)

Hinweis

Die Formel nach Calvert errechnet die Gesamtdosis in mg, daher Wert nicht in mg/m²KOF umrechnen.

*angestrebter AUC-Wert	geplante Chemotherapie	Behandlungsstatus des Patienten
5 - 7 mg/ml x min	Monotherapie mit Carboplatin	keine Vorbehandlung
4 - 6 mg/ml x min	Monotherapie mit Carboplatin	Vorbehandlung
4 - 6 mg/ml x min	Carboplatin plus Cyclophosphamid	keine Vorbehandlung

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen vorbehandelt sind, sollte die Formel nach Calvert nicht verwendet werden:

Kombinationschemotherapie

In der Kombinationstherapie mit anderen knochenmarkschädigenden Medikamenten ist die Carboplatin-Dosis dem jeweils angewendeten Behandlungsschema anzupassen.

Art und Dauer der Anwendung

Carboplatin HEXAL^®darf nur intravenös verabreicht werden.

Die Infusionslösung wird als i.v. Kurzzeit-Infusion über 15 - 60 Minuten verabreicht.

Eine generelle zeitliche Begrenzung der Therapie mit Carboplatin HEXAL^®ist nicht vorgesehen. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver (fortschreitender) Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Carboplatin HEXAL^®abgesetzt werden.

Die durchschnittliche Körperoberfläche (KOF) eines Erwachsenen beträgt 1,73 m². Aus den empfohlenen Dosierungen von 400 mg/m²KOF bzw. 300 - 320 mg/m²KOF resultieren somit mg-Mengen von 680 mg bzw. von 480 - 520 mg Carboplatin. Zum Erreichen dieser Mengen sollten die unterschiedlichen Stärken dieses Arzneimittels in geeigneter Weise kombiniert werden. Um überschüssige Restmengen soweit als möglich zu vermeiden, sollten zur Feineinstellung der gewünschten Dosierung die niedrig dosierten Stärken mit 50 mg bzw. 150 mg Carboplatin verwendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Carboplatin und/oder andere Platinverbindungen oder einen der sonstigen Bestandteile

• bestehende Schwangerschaft

• Stillzeit

• schwere vorbestehende Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min)

• bestehende schwere Knochenmarkdepression

• blutende Tumore

• Kinder

Carboplatin HEXAL^®darf bei Kindern nicht angewendet werden, da bei diesen Patienten noch nicht genügend Erfahrungen mit Carboplatin vorliegen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das blutbildende System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei dieser Risikogruppe muss die Therapie mit Carboplatin HEXAL^®mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Carboplatin sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.

Vor Therapiebeginn und vor jedem Therapiekurs sollten Blutbild und Thrombozyten, Elektrolyte sowie Nieren- und Leberfunktion kontrolliert werden.

Bei Carboplatin handelt es sich um eine mutagene und potenziell karzinogene Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Bei Patienten, die in der Vorgeschichte mit platinhaltigen Arzneimitteln behandelt wurden, ist das Risiko allergischer Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie erhöht (siehe Abschnitt 4.8).

Im Alter kann die Nierenfunktion eingeschränkt sein, dies sollte ggf. bei der Dosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes und der Thrombozyten im therapiefreien Intervall ist vor allem bei der Kombinationstherapie mit knochenmarkhemmenden Medikamenten zu empfehlen, um, falls erforderlich, Dosisanpassungen vornehmen zu können.

Kontrollen der Nierenfunktion sowie neurologische Untersuchungen sollten regelmäßig erfolgen.

Männern im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplatin HEXAL^® behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen (siehe Abschnitt 5.).

Kontrazeptive Maßnahmen bzw. Abstinenz werden empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Carboplatin HEXAL^®mit knochenmarkschädigend wirkenden Substanzen kann die Wirkung von Carboplatin HEXAL^®und/oder der zusätzlich verordneten Medikamente auf das Knochenmark verstärkt werden.

Während der Therapie mit Carboplatin HEXAL^®kann durch die Verabreichung von nephro- und/oder ototoxisch wirkenden Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) die Organtoxizität der Medikamente erhöht werden.

Möglicherweise wird die gastrointestinale Resorption von Phenytoin während einer Chemotherapie verringert.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Carboplatin wurde über eine Verminderung des Phenytoin-Serumspiegels berichtet, die zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führte und eine Erhöhung der Phenytoin-Dosierung erforderlich machte. Während der Behandlung mit Carboplatin HEXAL^®sollten daher die Phenytoin-Serumspiegel regelmäßig kontrolliert werden. Nach Abschluss der Behandlung muss die Phenytoin-Dosis gegebenenfalls erneut eingestellt werden.

Die gleichzeitige Gabe von Carboplatin HEXAL^®und Komplexbildnern sollte vermieden werden, da dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin HEXAL^®führen kann. Im Tierexperiment und in der Klinik wurde allerdings die antineoplastische Wirkung von Carboplatin HEXAL^®durch Diethyldithiocarbamat nicht beeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Carboplatin hat erbgutschädigende, embryotoxische und teratogene Eigenschaften. Carboplatin darf daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden. Wird eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen und dadurch indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die häufigsten unter Carboplatin HEXAL^®auftretenden Nebenwirkungen betreffen das blutbildende System (Thrombopenie bei 30 %, Leukopenie bei 20 % und Hämoglobinabfall bei 48 % der Patienten) sowie den Magen-Darm-Trakt (Übelkeit mit Erbrechen bei 53 % der Patienten).

Untersuchungen

Sehr selten

Einzelfälle von Hyponatriämie wurden berichtet, wobei der Kausalzusammenhang nicht gesichert ist. Jedoch sollte insbesondere bei Risikopatienten, z. B. Patienten unter Diuretika-Therapie, die Möglichkeit einer Hyponatriämie in Betracht gezogen werden.

Nicht bekannt

Es kann zu einem Abfall der Plasmaelektrolyte (Magnesium, Kalium, Natrium, selten Calcium) kommen. Die Elektrolytverluste sind geringfügig und verlaufen meist ohne klinische Symptome.

Herzerkrankungen

Sehr selten

Über Einzelfälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) wurde berichtet, wobei der Zusammenhang zu Carboplatin nicht gesichert ist.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Carboplatin ist die im Allgemeinen reversible Einschränkung der Knochenmarkfunktion.

Die Einschränkung der Knochenmarkfunktion ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, herabgesetztem Allgemeinzustand und mit einem Alter von mehr als 65 Jahren schwerer und länger anhaltend als bei Patienten ohne diese Risikofaktoren. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Störungen der Knochenmarkfunktion sind gewöhnlich reversibel und nicht kumulativ, wenn Carboplatin nach den Empfehlungen in der Dosierungsanleitung angewendet wird. In Ausnahmefällen kann eine Erythrozytensubstitution notwendig werden.

Sehr häufig

Bei der Behandlung mit Carboplatin in der höchsten verträglichen Dosis werden bei ca. 30 % der Patienten Thrombozytentiefstwerte von weniger als 50.000/µl und bei ungefähr 20 % der Patienten Leukozytentiefstwerte von weniger als 2.000/µl gefunden. Der Nadir wird bei der Monotherapie meist nach 21 Tagen erreicht, bei Kombinationstherapie nach 15 Tagen. Die Thrombozyten und Leukozyten haben meist nach 28 Tagen ihre Ausgangswerte wieder erreicht. Manchmal erfolgt der Anstieg der Thrombozyten und Leukozyten auf ihre Ausgangswerte erst nach 35 bzw. 42 Tagen. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Carboplatin erst wiederholt werden, wenn die Thrombozytenzahl 100.000/µl und die Leukozytenzahl 4.000/µl beträgt.

Ein Hämoglobinabfall auf 9,5 g/100 ml wird bei 48 % der Patienten beobachtet.

Häufig

Anämie tritt häufig auf und kann kumulativ sein.

Sehr selten

Infektionen und/oder Blutungen wurden manchmal beobachtet. In Einzelfällen können diese Komplikationen lebensbedrohlich verlaufen.

Nicht bekannt

Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Periphere Polyneuropathien, die sich meist durch Kribbeln, Taubheitsgefühl und/oder eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe äußern, werden mit einer Häufigkeit von 6 % beschrieben. Bei älteren Patienten über 65 Jahre oder Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, sind diese Nebenwirkungen ausgeprägter und häufiger. Parästhesien als Folge einer Cisplatin-Behandlung können bei einer nachfolgenden Therapie mit Carboplatin manchmal weiter verschlimmert werden.

Gelegentlich

Zentralnervöse Symptome wurden gelegentlich berichtet und scheinen häufig auf Antiemetika-Therapie zurückzuführen zu sein.

Augenerkrankungen

Sehr selten

In Einzelfällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Bei Patienten mit durch Cisplatin vorgeschädigtem Hörorgan kommt es unter der Behandlung mit Carboplatin manchmal zu einer weiteren Verschlechterung der Hörfunktion.

Bei Kindern, die in Kombination mit anderen ototoxischen Arzneimitteln höhere Carboplatin-Dosen als empfohlen erhielten, traten klinisch signifikante Hörstörungen auf.

Sehr häufig

Hörstörungen außerhalb des Sprechbereichs mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4.000 - 8.000 Hz) wurden bei serienmäßigen audiometrischen Untersuchungen mit einer Häufigkeit von 15 % gefunden.

Häufig

Hörstörungen im Sprechbereich, meist verursacht durch Tinnitus, traten bei 1 % der Patienten auf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Übelkeit ohne Erbrechen wird nach Carboplatin bei 25 % der Patienten und Übelkeit mit Erbrechen bei 53 % der Patienten beobachtet. Bei vorbehandelten Patienten, insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin, scheint Erbrechen häufiger aufzutreten. 36 % der Patienten hatten leichtes Erbrechen, welches keine antiemetische Therapie erforderte. 16 % der Patienten hatten Erbrechen, das eine antiemetische Therapie notwendig machte. Schmerzhafte, gastrointestinale Beschwerden traten bei 17 % der Patienten auf.

Häufig

Medikamentös nicht beherrschbares Erbrechen wurde bei 1 % der Patienten beobachtet. Das Erbrechen begann ungefähr 6 Stunden nach der Verabreichung von Carboplatin. Es war von relativ kurzer Dauer und klang nach 24 Stunden meist wieder ab. Diarrhö oder Obstipation traten bei 6 % bzw. 4 % der Patienten auf.

Sehr selten

Einzelfälle von Anorexie wurden beobachtet.

Durch Antiemetika können Übelkeit und Erbrechen im Allgemeinen beherrscht und durch ihre prophylaktische Verabreichung häufig vermieden werden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Therapiebeginn waren Nierenfunktionsstörungen häufiger und ausgeprägter als bei Patienten mit normaler Organfunktion. Ungeklärt ist derzeit, ob durch Bewässerungsprogramme bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine weitere Verschlechterung der Organfunktion vermieden werden kann.

Bei mäßiggradigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance 30 - 60 ml/min) muss die Dosis von Carboplatin in Abhängigkeit von der Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate reduziert oder das Medikament abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min ist Carboplatin kontraindiziert.

Sehr häufig

Bei der Verabreichung von Carboplatin HEXAL^®ohne Bewässerungsprogramme und forcierte Diurese treten Nierenfunktionsstörungen mit einem meist reversiblen Anstieg des Serumkreatinins und/oder des Harnstoffstickstoffs mit einer Häufigkeit von 15 % auf.

Eine Hyperurikämie wird in ca. 25 % der mit Carboplatin behandelten Patienten beobachtet. Durch Allopurinol-Gabe können die erhöhten Serum-Harnsäurewerte wirksam gesenkt werden.

Sehr selten

In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf. Eine Abnahme der Kreatininclearance unter 60 ml/min, die meist reversibel ist, wird manchmal beobachtet.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich

Haarausfall.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten

Über Zweitmalignome nach Carboplatin enthaltenden zytostatischen Kombinationstherapien wurde in Einzelfällen berichtet.

Nicht bekannt

Über das Auftreten einer akuten Promyelozytenleukämie 6 Jahre nach einer Monotherapie mit Carboplatin und vorausgegangener Strahlentherapie wurde berichtet.

Gefäßerkrankungen

Sehr selten

Über Einzelfälle von zerebrovaskulären Ereignissen (Apoplexie) wurde berichtet, wobei der Zusammenhang zu Carboplatin nicht gesichert ist.

Nicht bekannt

Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich

Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Unwohlsein, Geschmacksveränderungen

Nicht bekannt

Über Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose im Zusammenhang mit Extravasation) wurde berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Allergische Reaktionen werden nach Carboplatin bei weniger als 2 % der Patienten beobachtet. Sie äußern sich in der Regel durch Ausschlag, Urtikaria, Juckreiz, Fieber und/oder Hautrötungen.

Sehr selten

Während der Infusion von Carboplatin können in Einzelfällen Hypersensitivitätsreaktionen mit Bronchospasmus und Blutdruckabfall sowie anaphylaktischer Schock auftreten, die entsprechende Behandlungsmaßnahmen (Antihistaminika, Glukocorticoide, Adrenalin) erfordern.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig

Ein meist reversibler Anstieg von Leberenzymen, der nicht eindeutig auf die maligne Erkrankung zurückgeführt werden konnte, wurde nach Verabreichung von Carboplatin in den hier empfohlenen Dosierungen mit einer Häufigkeit von 15 - 36 % beobachtet. Diese Laborwertveränderungen führten jedoch bei keinem Patienten zum Therapieabbruch.

Sehr selten

In einem Fall kam es nach der hochdosierten Anwendung von Carboplatin (270 mg/m²KOF an fünf aufeinanderfolgenden Tagen) zu einer akuten, fulminant verlaufenden Leberzellnekrose.

Bei einzelnen Patienten, die sehr hohe Carboplatin-Dosen und autologe Knochenmark-Transplantationen erhalten hatten, trat eine schwere Erhöhung der Leberfunktionswerte auf.

Hinweis

Carboplatin wirkt im Tierexperiment embryotoxisch und teratogen. Mutagene Wirkung und Chromosomen-Aberrationen wurden in der Zellkultur nachgewiesen. Aufgrund dieser Daten muss angenommen werden, dass Carboplatin ein kanzerogenes Potenzial besitzt.

4.9 Überdosierung

Bei einer Dosierung von bis zu 1.600 mg Carboplatin/m²KOF i.v. pro Kurs wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombopenie und Anämie beobachtet.

Die Tiefstwerte der Granulozyten, Thrombozyten und des Hämoglobins wurden zwischen den Tagen 9 - 25, im Median zwischen den Tagen 12 - 17, beobachtet. Nach 8 - 14 (Median 11) Tagen hatten die Granulozyten und nach 3 - 8 (Median 7) Tagen die Thrombozyten wieder Werte von 500/µl bzw. 25.000/µl erreicht.

Außerdem traten folgende nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf: Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötungen, schwere Infektionen. Die Hörstörungen waren meist vorübergehend und reversibel.

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.

Zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) eingesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisch wirksame Substanz, Platinderivat aus der Reihe der Schwermetallkomplexe.

ATC-Code: L01XA02

Carboplatin wirkt antineoplastisch und zytozid. Seine zytozide Wirkung beruht auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel- und -Doppelstränge durch Platinierung mit einer Störung der Matrizenfunktion der DNA.

Kinder: Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern nicht durchgeführt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Kinetik von Carboplatin im Menschen kann nach einem offenen 2-Kammermodell erster Ordnung beschrieben werden.

Nach der i.v. Gabe sind die Spitze des Plasmaspiegels, die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve an unveränderter Substanz, filtrierbarem Platin und Gesamtplatin linear abhängig von der verabreichten Carboplatindosis.

Nach i.v. Verabreichung von Carboplatin als Kurzzeitinfusion (< 1h) fällt der Plasmaspiegel biphasisch exponenziell ab.

Die t_1/2 beträgt für unverändertes Carboplatin und filtrierbares Platin 90 Minuten, für Platin 100 Minuten. Die t_1/2 beträgt für filtrierbares Platin 6 Stunden, für Platin 24 - 40 Stunden.

Bei multipler, über 5 Tage wiederholter Gabe von Carboplatin als i.v. Kurzzeitinfusion wird keine Kumulation von Platin im Plasma gefunden. Die pharmakokinetischen Parameter am ersten Tag der Verabreichung sind weitgehend identisch mit denen an den Tagen 2 - 5.

Die Plasmaproteinbindung von Carboplatin beträgt nach 4 Stunden 20 - 25 % und nach 24 Stunden > 90 %.

Carboplatin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Urin-Recovery beträgt nach 24 Stunden 60 - 80 % der verabreichten Platindosis.

Bei Carboplatin korrelieren Gesamtkörper-Clearance, renale Clearance und Ausscheidung an filtrierbarem Platin im Harn mit der Kreatininclearance. Die Elimination von Carboplatin ist somit weitgehend von der glomerulären Filtrationsrate abhängig.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte deshalb die Carboplatin-Dosis in Abhängigkeit von der Clearance-Einschränkung reduziert werden, da seine myelosuppressive Wirkung von der Fläche an filtrierbarem Platin unter der Konzentrationszeitkurve abhängig ist.

Es wird berichtet, dass die Clearance von Carboplatin bei Kindern um das 3- bis 4-fache abweicht. Wie auch bei erwachsenen Patienten lassen Literaturnachweise vermuten, dass die renale Funktion zur Abweichung der Carboplatin-Clearance beiträgt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Symptome nach mehrmaliger Gabe im Tierversuch bestehen in Myelosuppression, gastrointestinalen Blutungen und Nekrosen, Erbrechen und Reduktion des Körpergewichtes, Anstieg der Leberenzyme und des Blutharnstickstoffs, Schädigungen der Nieren, leichter Ototoxizität und Depression des Immunsystems.

Carboplatin ruft zytogenetische Effekte hervor, die neben der bestehenden mutagenen Wirkung eine kanzerogene Wirkung vermuten lassen. Eine Langzeitstudie zur Prüfung der Kanzerogenität liegt nicht vor.

Carboplatin ruft eine dosisabhängige Toxizität für Mutter und Fetus hervor und erhöht beim Fetus das Vorkommen von Veränderungen des Skeletts und innerer Organe. Bei höheren Dosen kommt es zu spontanen Aborten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Carboplatin sollte nicht mit Aluminium-haltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden, da Aluminium mit Carboplatin reagiert und Ausfällung verursachen und dadurch die antineoplastische Wirksamkeit herabgesetzt werden kann.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

12 Monate.

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses und nach Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Aseptische Arbeitsweise vorausgesetzt, gelten folgende Stabilitätsangaben:

Nach Anbruch ist Carboplatin HEXAL^®für 72 Stunden unter Lichtschutz (2 – 8 °C/Raumtemperatur) physikalisch-chemisch stabil.

Mit 5%iger Glucoselösung zubereitete Infusionslösungen sind in Konzentrationen von 0,4 - 2 mg/ml für 72 Stunden unter Lichtschutz (2 - 8 °C/Raumtemperatur) physikalisch-chemisch stabil (verwendete Behältnismaterialien: PE, Glas).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchs­fertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewah­rung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchs­fertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und vali­dierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25°C lagern!

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen (Braunglas, Typ I) mit Bromobutyl-Stopfen.

Originalpackungen mit 1 (N1) und 5 (N1) Durchstechflaschen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Bei Carboplatin handelt es sich um eine mutagene und potenziell karzinogene Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Die Infusionslösung kann mit 5%iger Glucoselösung weiterverdünnt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: 08024/908-0

Telefax: 08024/908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer

Carboplatin 50 mg HEXAL ^®

39082.00.00

Carboplatin 150 mg HEXAL ^®

39082.01.00

Carboplatin 450 mg HEXAL ^®

39082.02.00

Carboplatin 600 mg HEXAL ^®

53601.00.00

Carboplatin 1000 mg HEXAL ^®

53602.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Carboplatin 50/150/450 mg HEXAL ^®

10.12.1997 / 21.04.2004

Carboplatin 600/1000 mg HEXAL ^®

22.12.2004 / -

10. Stand der Information

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig