Document: 09.12.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 07.08.2014   Fachinformation (deutsch)
• 09.12.2009   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

Carboplatin Cancernova 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml Konzentrat enthält 10 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 45 ml Konzentrat enthält 450 mg Carboplatin.
1 Durchstechflasche mit 60 ml Konzentrat enthält 600 mg Carboplatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Farblose bis schwach gelbe, klare Lösung.

4.1 Anwendungsgebiete

Carboplatin ist angezeigt zur Behandlung von

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Carboplatin Cancernova 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte nur intravenös angewendet werden. Im Fall einer Extravasation muss die Verabreichungunverzüglich gestoppt werden. Die empfohlene Carboplatin-Dosis beträgt bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion 400 mg Carboplatin/m²als intravenöse Einzeldosis, die als Infusion über 15 - 60 Minuten verabreicht wird.

Alternativ kann die Dosis mit Hilfe der Formel nach Calvert berechnet werden, welche die beim Patienten gemessene glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mit einbezieht.

Dosis nach der Formel nach Calvert

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)

Angestrebter AUC-Wert	Geplante Chemotherapie	Behandlungsstatus des Patienten
5 - 7 mg/ml x min	Monotherapie mit Carboplatin	Keine Vorbehandlung
4 - 6 mg/ml x min	Monotherapie mit Carboplatin	Vorbehandlung
4 - 6 mg/ml x min	Carboplatin + Cyclophosphamid	Keine Vorbehandlung

Hinweis:

Mit der Formel nach Calvert wird die Carboplatin-Gesamtdosis in mg, nicht in mg/m²berechnet.

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen vorbehandelt sind, darf die Formel nach Calvert nicht angewendet werden:

• Mitomycin C

• Nitrosourea

• Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin

• Kombinationstherapie mit 5 oder mehr Wirkstoffen

• Strahlentherapie ≥ 4.500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr als ein Feld

Die Therapie mit Carboplatin muss abgebrochen werden, falls ein Nicht-Ansprechen des Tumors, ein Fortschreiten der Krebserkrankung und/oder nicht-tolerable Nebenwirkungen auftreten.

Die Therapie sollte nicht früher als vier Wochen nach dem vorhergehenden Carboplatinzyklus wiederholt werden und/oder wenn die Zahl der Neutrophilen mindestens 2.000 Zellen/mm³und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³beträgt. Hämatologische Anomalien bilden sich üblicherweise innerhalb von 5 bis 6 Wochen nach Verabreichung des Arzneimittels zurück.

Eine Reduktion der Initialdosis um 20 - 25 % wird bei Patienten mit Risikofaktoren wie vorangegangener knochenmarksuppressiver Behandlung und/oder Strahlentherapie oder niedrigem Aktivitätsstatus (ECOG-Zubrod 2 - 4 oder Karnofsky unter 80) empfohlen.

Für künftige Dosisanpassungen wird die Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlungszyklen mit Carboplatin empfohlen. Die Dosis sollte an die niedrigsten beobachteten Leukozyten- und/oder Thrombozyten-Werte angepasst werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min sind einem erhöhten Risiko einer Knochenmarksuppression ausgesetzt. Die optimale Anwendung von Carboplatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erfordert angemessene Dosisanpassungen und häufige Kontrolle des hämatologischen Nadirs und der Nierenfunktion. Bei einer offensichtlichen Verschlechterung der Nierenfunktion wird eine Dosisreduktion oder ein Abbrechen der Behandlung empfohlen.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate von 20 - 59 ml/min sollte Carboplatin in Abhängigkeit vom Ausgangswert der Thrombozyten in folgender Dosierung angewendet werden:

Thrombozyten- Ausgangswerte	Carboplatin-Gesamtdosis
> 200.000/µl	450 mg Gesamtdosis
100.000-200.000/µl	300 mg Gesamtdosis

Bei einer glomerulären Filtrationsrate von < 20 ml/min darf Carboplatin Cancernova 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht angewendet werden.

Kombinationstherapie

Die optimale Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderenknochenmark­suppressiven Arzneimitteln erfordert eine Dosisanpassung entsprechend dem gewählten Regime und Zeitplan.

Kinder

Da zur Anwendung bei Kindern keine ausreichenden Daten vorliegen, können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten älter als 65 Jahre ist es notwendig, während der ersten und bei den folgenden Therapiezyklen, je nach dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten, Dosierungsanpassungen vorzunehmen.

Verdünnung und Rekonstitution Siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Carboplatin oder andere platinhaltige Verbindungen. Schwere vorbestehende Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤ 20 ml/min). Schwere Knochenmarksuppression.

Blutende Tumore.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Carboplatin sollte nur von Ärzten, die in der antineoplastischen Therapie Erfahrung haben, verabreicht werden. Zur Therapie und zur Behandlung möglicher Komplikationen sollten diagnostische Einrichtungen und Möglichkeiten zur Behandlung bereit stehen.

Die knochenmarksuppressive Wirkung von Carboplatin steht in engem Zusammenhang mit seiner renalen Clearance. Zusätzlich zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.3) können intensiv vorbehandelte Patienten, Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand oder älter als 65 Jahre oder Patienten, die gleichzeitig mit anderen potenziell nierentoxischen Arzneimitteln behandelt werden, eine schwerere und länger anhaltende Myelotoxizität erfahren. Eine Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion kann durch Carboplatin hervorgerufen werden. Sehr hohe Dosen von Carboplatin (> 5-mal die empfohlene Einzeldosis) führten zu schweren Veränderungen der Leber- und Nierenfunktion. Deshalb sollten die Nieren- und Leberfunktionsparameter sowie Elektrolyte vor und während der Therapie sorgfältig überwacht werden. Eine Kombination von Carboplatin mit Aminoglykosiden oder anderen nephrotoxischen Verbindungen wird nicht empfohlen. Bei einer offensichtlichen Verschlechterung der Nierenfunktion wird eine Dosisreduktion oder ein Abbrechen der Behandlung empfohlen.

Über einen Zusammenhang zwischen vorübergehenden Sehstörungen und zu hohen Dosen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde berichtet.

Die Carboplatin-Behandlungszyklen sollten unter normalen Umständen nicht öfter als einmal monatlich wiederholt werden. Thrombozytopenie, Leukopenie und Anämie treten nach der Verabreichung von Carboplatin auf. Das periphere Blutbild ist vor Beginn der Behandlung, vor jedem Behandlungszyklus und in wöchentlichem Abstand während der Therapie zu kontrollieren. Hierdurch wird die Toxizität überwacht und dient zur Bestimmung des Nadirs und des Wiederanstiegs der hämatologischen Parameter und hilft bei einer anschließenden Dosisanpassung. Die niedrigste Thrombozytenzahl ist normalerweise zwischen Tag 14 und 21 nach Therapiebeginn zu beobachten. Bei Patienten, die mit einer intensiven knochenmarksupprimierenden Therapie vorbehandelt wurden, wird eine stärkere Verringerung beobachtet. Die niedrigste Leukozytenzahl tritt üblicherweise zwischen Tag 14 und 28 nach Behandlungsbeginn auf. Wenn die Werte unter 2.000 Leukozyten/mm³ fallen oder die Thrombozyten unter 100.000/mm³ liegen, sollte ein Verschieben der Behandlung mit Carboplatin bis zur offensichtlichen Erholung des Knochenmarks erwogen werden. Die Erholung dauert gewöhnlicherweise 5 - 6 Wochen. Transfusionen können erforderlich sein und eine Dosisreduktion ist bei der nachfolgenden Behandlung zu empfehlen.

Eine Kombinationstherapie von Carboplatin mit anderen knochenmarksupprimierenden Arzneimitteln muss hinsichtlich Dosierung und Zeitplan sehr sorgfältig geplant werden, um additive Effekte zu minimieren.

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Durch Prämedikation mit Antiemetika soll nach Berichten die Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen vermindert werden.

Selten wurden allergische Reaktionen, z. B. erythematöser Rash, Fieber ohne offensichtlichen Grund oder Pruritus, beobachtet. Anaphylaxie, Angioödeme und anaphylaktische Reaktionen einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria und Ödeme im Gesichtsbereich traten selten auf. Diese Reaktionen gleichen denen, die bei der Verabreichung anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet wurden, und können innerhalb von Minuten auftreten. Bei mit platinhaltigen Arzneimitteln vorbehandelten Patienten ist das Risiko allergischer Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, erhöht; jedoch wurden auch allergische Reaktionen auf die initiale Gabe von Carboplatin beobachtet. Patienten sollten bezüglich allergischer Reaktionen sorgfältig überwacht und mit der entsprechenden supportiven Therapie behandelt werden.

Das karzinogene Potenzial von Carboplatin wurde nicht in Studien untersucht, aber Verbindungen mit ähnlichen Wirkungsmechanismen zeigten ein mutagenes und karzinogenes Potenzial.

Carboplatin ist genotoxisch und hat embryotoxische und teratogene Eigenschaften. Zeugungsfähige Männer dürfen bis zu 6 Monaten nach der Behandlung mit Carboplatin keine Kinder zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Behandlung mit Carboplatin nicht schwanger werden. Männer und Frauen sollten angemessene wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen während der Behandlung anwenden. Die Behandlung mit Carboplatin kann eine irreversible Infertilität hervorrufen. Deshalb sollte die Möglichkeit der Spermienkonservierung vor Behandlungsbeginn erwogen werden.

Neurotoxische Wirkungen wurden, insbesondere bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind und/oder mit Cisplatin vorbehandelt wurden, berichtet. Neurologische Untersuchungen sollten daher in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Beim Vorliegen von Tumorerkankungen ist das Thromboserisiko erhöht. Bei diesen Erkrankungen herrscht eine hohe intraindividuelle Variabilität des Gerinnungsstatus vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Carboplatin bei Kindern ist nicht belegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Durch die Kombination von Carboplatin mit anderen myelosuppressiven Wirkstoffen kann die Wirkung von Carboplatin und/oder eine Myelosuppression verstärkt werden.

In der Literatur wurde über einen Fall berichtet, bei dem es bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Carboplatin zu einer beträchtlichen Verminderung des Phenytoin-Serum­Spiegels kam, die zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führte und eine Erhöhung der Phenytoin-Dosierung erforderlich machte.

Abgeschwächte Lebendimpfstoffe:

Risiko systemischer, möglicherweise letaler Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Personen, die aufgrund ihrer Grunderkrankung bereits immunsupprimiert sind, erhöht. Falls verfügbar, ist ein Totimpfstoff anzuwenden (Poliomyelitis).

Die Verabreichung von nephrotoxischen und/oder ototoxischen Wirkstoffen (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) während der Behandlung mit Carboplatin kann die Organtoxizität dieser Wirkstoffe verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin und komplexbildenden Wirkstoffen sollte vermieden werden, weil die antineoplastische Wirkung von Carboplatin theoretisch herabgesetzt werden kann. Die antineoplastische Wirkung von Carboplatin wurde im Tierversuch oder im klinischen Einsatz nicht von Diethyldithiocarbamat beeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Carboplatin kann embryonale/fötale Schäden verursachen, wenn es Schwangeren verabreicht wird.

Bei Ratten hat sich Carboplatin als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Carboplatin sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Carboplatin während der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Patientin engmaschig überwacht und über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und 6 Monate nach der Behandlung wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen. Für schwangere Frauen oder solche, die während der Behandlung schwanger werden, muss eine genetische Beratung zur Verfügung gestellt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die menschliche Muttermilch übergeht. Aufgrund des Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen von Carboplatin auf den Säugling, muss während der Behandlung mit Carboplatin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Carboplatin Cancernova 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und somit indirekt die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Die hier beschriebenen Häufigkeiten von Nebenwirkungen basieren auf kumulativen Daten einer großen Gruppe von Patienten mit unterschiedlichen prätherapeutischen prognostischen Merkmalen.

Einteilung der Häufigkeitsangaben:

sehr häufig > 1/10;

häufig > 1/100 bis < 1/10;

gelegentlich > 1/1 000 bis < 1/100;

selten > 1/10 000 bis < 1/1 000;

sehr selten < 1/10 000 einschließlich Einzelfälle.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten: In Einzelfällen wurden nach Verabreichung von Carboplatin als Monotherapie oder als Kombinationstherapie Sekundärmalignome (einschließlich promyelozytäre Leukämie, die 6 Jahre nach Monotherapie mit Carboplatin und vorausgegangener Bestrahlung auftrat) berichtet (ein kausaler Zusammenhang ist nicht erwiesen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Knochmarksuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, schlechtem Allgemeinzustand und in einem Alter über 65 Jahre kann die Knochenmarksuppression ausgeprägter und länger anhaltend sein. Die Knochenmarksuppression wird auch durch eine Kombinationstherapie von Carboplatin mit anderen knochenmarksuppressiven Verbindungen verschlechtert.

Die Knochmarksuppression ist in der Regel reversibel und nicht kumulativ, wenn Carboplatin allein, in der empfohlenen Dosis und mit der empfohlenen Häufigkeit verabreicht wird.Sehr häufig: Bei Carboplatin-Monotherapie mit der maximal verträglichen Dosis trat bei etwa einem Drittel der Patienten eine Thrombozytopenie mit Nadir-Plättchenzahl von weniger als 50 x 10⁹/l auf.

Der Nadir tritt im Allgemeinen zwischen den Tagen 14 und 21 ein, eine Normalisierung erfolgt innerhalb von 35 Tagen nach Behandlungsbeginn. Leukopenie wurde auch bei etwa 14 % der Patienten beobachtet, aber eine Normalisierung vom Tag des Nadirs an (Tag 14 - 28) kann langsamer erfolgen und tritt im Allgemeinen innerhalb von 42 Tagen nach Behandlungsbeginn ein. Neutropenie mit einer Granulozytenzahl unter 1 x 10⁹/l tritt bei etwa einem Fünftel der Patienten auf. Hämoglobinwerte unter 9,5 mg/100 ml wurden bei 48 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Anämie tritt häufig auf und kann kumulativ sein.
Selten: Es wurden Fälle von febriler Neutropenie berichtet; Einzelfälle von lebensbedrohlichen Infektionen und gewöhnlich geringfügiger Blutung traten auf.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Die nierenschädigende Wirkung ist im Allgemeinen nicht dosislimitierend für Patienten, die Carboplatin erhalten, und erfordert auch keine präventiven Maßnahmen wie die Zufuhr hoher Flüssigkeitsmengen oder eine forcierte Diurese.

Die Häufigkeit und Schwere der Nephrotoxizität kann bei Patienten mit bereits vor der Carboplatin-Therapie bestehender Nierenfunktionseinschränkung zunehmen. Unklar ist, ob durch angemessene Hydratation dieser Effekt kompensiert werden kann, aber eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung ist beim Auftreten einer Nierenfunktionseinschränkung (< 60 ml/min) erforderlich.

Sehr häufig: Erhöhte Blutharnstoff- und Serumkreatinin-Konzentrationen.

Häufig: Einschränkung der Nierenfunktion definiert als Verminderung der Kreatinin-Clearance

< 60 ml/min. Eine Abnahme der Serumelektrolyte (Natrium, Magnesium, Kalium und Calcium) nach der Behandlung mit Carboplatin wurde berichtet, ohne dass klinische Anzeichen oder Symptome auftraten.

Selten: Hämolytisch-urämisches Syndrom.

Einzelfälle von Hyponatriämie wurden berichtet, wobei ein Kausalzusammenhang nicht erwiesen ist.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie zerebrovaskuläre Ereignisse (Apoplexie) wurden in Einzelfällen berichtet (ein kausaler Zusammenhang mit Carboplatin ist nicht erwiesen). Einzelfälle von Hypertonie wurden berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit ohne Erbrechen tritt bei ca. 15 % aller Patienten, die Carboplatin erhalten, auf; über Erbrechen wurde bei über der Hälfte der Patienten berichtet und etwa ein Fünftel davon litt unter schwerer Emesis. Übelkeit und Erbrechen klingen normalerweise innerhalb 24 Stunden nach der Behandlung ab und sprechen gewöhnlich auf Antiemetika an (und können durch sie verhindert werden). Ein Fünftel der Patienten leidet weder unter Übelkeit noch Erbrechen.

Ein durch Arzneimittel nicht kontrollierbares Erbrechen wurde nur bei 1 % der Patienten beobachtet. Erbrechen scheint häufiger bei vorbehandelten Patienten vorzukommen, insbesondere bei Patienten, die vorher mit Cisplatin behandelt wurden. Schmerzhafte Magen­Darm-Beschwerden traten bei 17 % der Patienten auf.

Häufig: Durchfall (6 %), Verstopfung (4 %), Mukositis.

Selten: Einzelfälle von allgemeinem Appetitverlust wurden berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Bei weniger als 2 % der Patienten wurde über allergische Reaktionen gegenüber Carboplatin, z. B. Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Fieber ohne erkennbare Ursache oder Pruritus berichtet.

Selten: Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria und Ödeme im Gesichtsbereich traten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Subklinische Hörstörungen mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4.000- 8.000 Hz) wurden bei 15 % aller behandelten Patienten beobachtet. Jedoch traten nur bei 1 % der behandelten Patienten klinische Symptome auf, die sich zumeist in einem Tinnitus manifestierten. Bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten, die unter dieser Therapie einen Hörverlust entwickelten, kann die Einschränkung des Hörvermögens persistieren oder sich verschlimmern.

Klinisch signifikanter Hörverlust wurde bei Kindern, die höhere als die empfohlenen Carboplatin­Dosen in Kombination mit anderenototoxischen Arzneimittelnverabreicht bekamen, beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Die Häufigkeit peripherer Neuropathien nach Behandlung mit Carboplatin beläuft sich auf 4 %. Bei der Mehrheit der Patienten beschränkt sich die Neurotoxizität auf Parästhesien und Abnahme der tiefen Sehnenreflexe. Die Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen nimmt bei älteren Patienten (über 65 Jahre) und mit Cisplatin vorbehandelten Patienten zu. Parästhesien, die vor Einleitung der Carboplatin-Therapie bestehen, insbesondere wenn sie durch eine vorangegangene Cisplatin-Behandlung verursacht sind, können während der Carboplatin-Therapie persistieren oder sich verschlimmern.

Gelegentlich: Zentralnervöse Symptome wurden berichtet, diese scheinen jedoch häufig der gleichzeitigen Behandlung mit Antiemetika zuzuordnen zu sein.

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen, manchmal einschließlich eines vorübergehenden Sehverlustes. Dies ist im Allgemeinen mit einer Hochdosis-Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verbunden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Bei rund einem Drittel der mit Carboplatin behandelten Patienten mit normalen Ausgangswerten wurden Veränderungen der Leberwerte (im Allgemeinen leicht bis mäßig) beobachtet. Der Spiegel der alkalischen Phosphatase stieg häufiger als der der SGOT, SGPT oder des Gesamtbilirubins an. Die Mehrheit dieser Veränderungen bildet sich während des Behandlungszyklus spontan zurück.

Selten: Schwere Leberfunktionsstörungen (einschließlich akute Lebernekrose) wurden nach Verabreichung höherer als der empfohlenen Carboplatin-Dosierungen berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Hyperurikämie wurde bei einem Viertel aller Patienten berichtet. Die Harnsäurekonzentration im Serum kann durch Gabe von Allopurinol gesenkt werden; Asthenie. Häufig: Alopezie, Unwohlsein.

Gelegentlich: Fieber und Schüttelfrost ohne Befunde für eine Infektion; Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schmerz, Erythem, Schwellung, Urtikaria und Nekrose.

Selten: Geschmacksveränderung.

Nekrose in Zusammenhang mit Extravasation wurde ebenfalls berichtet.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Carboplatin wurde in Phase-I-Studien bis zu einer Dosis von 1.600 mg/m²i.v. pro Zyklus verabreicht. Bei dieser Dosis wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet.

Der Nadir der Granulozyten, Thrombozyten und des Hämoglobin wurde zwischen den Tagen 9 - 25 (Median: Tage 12 - 17) beobachtet. Die Granulozyten erreichten nach 8 - 14 Tagen (Median:

11) Werte von ≥500/µl und die Thrombozyten nach 3 - 8 Tagen (Median: 7) Werte von
≥25.000/µl.

Die folgenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen traten ebenfalls auf: Nierenfunktionsstörungen mit einer Reduktion der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathie, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerz, Erythem und schwere Infektion. In der Mehrzahl der Fälle waren die Hörstörungen vorübergehend und reversibel.

Therapie der Intoxikation

Es gibt kein spezifisches Antidot. Symptomatische Maßnahmen sollten zur Stabilisierung des Patienten in jeder Phase der Intoxikation ergriffen werden. Knochenmarktransplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen bei der Handhabung hämatologischer Nebenwirkungen sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, platinhaltige Verbindungen ATC-Code: L01X A02

Carboplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff. Seine Wirkung gegen verschiedene murine und menschliche Zelllinien wurde bewiesen. Carboplatin zeigte gegen eine große Anzahl von Tumoren vergleichbare Wirksamkeit wie Cisplatin.

Carboplatin besitzt ähnliche biochemische Eigenschaften wie Cisplatin. Carboplatin bindet an DNA, erzeugt Alkylverbindungen, wodurch sich Brücken zwischen zwei Molekülsträngen oder zwischen den Strängen zweier benachbarter DNA-Moleküle bilden. Auf diese Weise wird die Synthese durch Replikation und Separation der DNA verhindert und in der Folge wird die Synthese von RNA und Proteinen gehemmt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Verabreichung von Carboplatin besteht beim Menschen eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentrationen des Gesamt- und des freien ultrafiltrierbaren Platins.

Wiederholte Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen führten nicht zu einer Akkumulation von Platin im Plasma. Nach der Verabreichung von Carboplatin betrugen die Werte für die terminale Eliminationshalbwertszeit von freiem ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim Menschen rund 6 bzw. 1,5 Stunden. Während der initialen Phase liegt der größte Teil des freien ultrafiltrierbaren Platins als Carboplatin vor. Die Plasmaproteinbindung von Platin kann mit der Zeit zunehmen und ungefähr 87 % des Platins im Plasma werden innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung an Proteine gebunden. Carboplatin wird in erster Linie mit dem Urin ausgeschieden; ungefähr 70 % des verabreichten Platins werden innerhalb von 24 Stunden wieder gefunden. Der Hauptanteil wird innerhalb von 12 Stunden nach Verabreichung ausgeschieden. Die Gesamtkörper- und die renale Clearance von freiem ultrafiltriertem Platin korreliert mit der glomerulären Filtrationsrate.

Im Fall von Carboplatin korrelieren Gesamtkörper-Clearance, renale Clearance und Ausscheidung von filtrierbarem Platin im Urin mit der Kreatinin-Clearance. Die Ausscheidung von Carboplatin ist daher in hohem Maße von der glomerulären Filtrationsrate abhängig.

Bei Kindern wurde berichtet, dass die Gesamtkörper-Clearance von Carboplatin um den Faktor 3 - 4 variieren kann. Wie im Falle von Erwachsenen lassen Literaturdaten vermuten, dass die Nierenfunktion zu den Unterschieden in der Carboplatin-Clearance beiträgt.

Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (unter 60 ml/min) muss die Carboplatin-Dosis daher in Abhängigkeit von der eingeschränkten Clearance vermindert werden, und zwar, weil seine knochenmarksuppressive Wirkung von der Fläche des filtrierbaren Platins unter der Konzentrations-Zeit-Kurve abhängt. Siehe auch Abschnitt 4.2.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Carboplatin erwies sich an Ratten als embryotoxisch und teratogen.

Carboplatin ist in vivo und in vitro mutagen und, wenngleich das karzinogene Potenzial von Carboplatin nicht untersucht wurde, zeigten Verbindungen mit ähnlichem Wirkmechanismus und Mutagenität eine karzinogene Wirkung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Aluminiumhaltiges Infusionsbesteck, Nadeln, Spritzen oder Katheter, die mit Carboplatin in Kontakt kommen könnten, sollten nicht für die Zubereitung oder Verabreichung von Carboplatin verwendet werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

Nach Öffnen des Behältnisses: Zum sofortigen und einmaligen Gebrauch!

Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung/Verdünnung:

Nach Verdünnung mit 5 %iger Glucoselösung bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml sind die Infusionslösungen bei Raumtemperatur bis zu 24 Stunden stabil bzw. nach Verdünnung mit

0,9 %iger Kochsalzlösung bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml im Kühlschrank bis zu 24 Stunden stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Falls ein sofortiger Verbrauch nicht vorgesehen ist, liegt die sachgemäße Aufbewahrung der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Benutzers.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

50 ml klare Durchstechflaschen Typ I Pharm. Eur. aus Pressglas mit grauem Bromobutyl Kautschuk Stopfen und Aluminiumbördelkappe

100 ml klare Durchstechflaschen Typ I Pharm. Eur. aus Pressglas mit grauem Bromobutyl Kautschuk Stopfen und Aluminiumbördelkappe

Packungsgrößen:

Durchstechflaschen mit 45-ml (entspricht 450 mg Carboplatin): 1 N1 und 10 N2
Durchstechflaschen mit 60-ml (entspricht 600 mg Carboplatin): 1 N1 und 10 N2

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dieses Produkt ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Die Infusionslösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel untersucht werden.

Richtlinien für die sichere Handhabung zytostatischer Substanzen:

1. Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal angewendet werden.

2. Die Anwendung sollte in hierfür ausgewiesenen Bereichen erfolgen.

3. Es müssen geeignete Schutzhandschuhe getragen werden.

4. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, damit das Arzneimittel nicht versehentlich mit den Augen in Berührung kommt. Im Fall eines Kontaktes mit den Augen, sind diese mit Wasser und/oder Kochsalzlösung auszuwaschen.

5. Das zytotoxische Arzneimittel sollte nicht von schwangeren Personalmitgliedern gehandhabt werden.

6. Angemessene Sorgfalt und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Entsorgung der Artikel (Spritzen, Nadeln usw.) zu treffen, die zur Herstellung der Lösung verwendet wurden. Restmengen und feste Abfälle sollten in doppelte, versiegelte Polyethylenbeutel gegeben und bei einer Temperatur von 1000 °C verbrannt werden. Flüssige Abfälle können mit reichlichen Mengen Wasser weggespült werden.

Verdünnung:

7. Die Arbeitsfläche ist mit saugfähigem Papier abzudecken, das auf der Rückseite mit Plastik beschichtet ist.

8. Auf allen Spritzen und Infusionsgeräten Luer-Lock-Ansatzstücke verwenden. Zur Minimierung des Drucks und der möglichen Aerosolbildung wird die Verwendung großkalibriger Nadeln empfohlen. Letzteres lässt sich auch durch Verwendung einer Nadel mit Entlüftung reduzieren.

Cancernova GmbH,

onkologische Arzneimittel

Lil-Dagover-Ring 7

82031 Grünwald

Tel.: 089/64186-109

Fax: 089/64186-130

51005.00.00

10.02.2004

Dezember 2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig