1. Bezeichnung des Arzneimittels

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Carboplatin „Ebewe“ 150 mg/15 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Carboplatin

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Carboplatin.

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml:

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält

50 mg Carboplatin.

Carboplatin „Ebewe“ 150 mg/15 ml:

1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält

150 mg Carboplatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist allein oder in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Behandlung folgender maligner Geschwülste angezeigt:

• epitheliale Ovarialkarzinome,

• kleinzellige Bronchialkarzinome,

• Karzinome des Kopf-Hals-Bereichs,

• Zervixkarzinome:

zur palliativen Therapie von Zervixkarzinomen bei Lokalrezidiven oder

Fernmetastasierung.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Unvorbehandelte Erwachsene mit normaler Nierenfunktion erhalten 400 mg Carboplatin/m²Körperoberfläche als i.v. Kurzzeitinfusion (15 – 60 Minuten). Alternativ kann die Dosierung entsprechend nachfolgend angegebener Formel berechnet werden. Die Therapiekurse sollten nicht früher als in vierwöchigen Abständen wiederholt werden und/oder wenn die Thrombozytenzahl >100.000/µl und die Leukozytenzahl (Zahl der weißen Blutkörperchen)

>4.000/µl betragen. Bei Patienten mit Risikofaktoren (Vorbehandlung mit myelosuppressiv, knochenmarkhemmend, wirksamen Arzneimitteln und/oder Strahlentherapie, deutlich herabgesetzter Allgemeinzustand) sollte die Anfangsdosis auf 300 – 320 mg Carboplatin/m²Körperoberfläche herabgesetzt werden.

Bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren ist während des ersten und bei den nachfolgenden Therapiekursen die Anpassung der Carboplatin-Dosierung an den Allgemeinzustand erforderlich.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance weniger als 60 ml/min) muss die Carboplatin-Dosis reduziert und der glomerulären Filtrationsrate angepasst werden. Eine engmaschige Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion, des Blutbildes, der Thrombozyten und der Elektrolyte ist grundsätzlich erforderlich.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate von 30 bis < 60 ml/min sollte Carboplatin in Abhängigkeit vom Ausgangswert der Thrombozyten in folgender Dosierung verabreicht werden:

Thrombozytenausgangswerte Dosierung Carboplatin

>200 000/µl 450 mg Gesamtdosis

100 000 bis 200 000/µl 300 mg Gesamtdosis

Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min sollte Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml – Konzentrat zur Infusionsbereitung nicht mehr angewendet werden.

Dosierung nach AUC (Area Under the Curve)

Alternativ zu oben angegebener Initialdosis kann diese über folgende mathematische Formel berechnet werden, die die Nierenfunktion einbezieht. Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.

Formel nach Calvert:

Gesamtdosis (mg = (angestrebter AUC-Wert*) x (GFR + 25)

Hinweis:

Die Formel nach Calvert errechnet die Gesamtdosis in mg, nicht in mg/m².

*angestrebter AUC-Wert	geplante Chemotherapie	Behandlungsstatus des Patienten
5-7 mg/ml min	Monotherapie mit Carboplatin	keine Vorbehandlung
4-6 mg/ml min	Monotherapie mit Carboplatin	Vorbehandlung
4-6 mg/ml min	Carboplatin plus Cyclophophamid	keine Vorbehandlung

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen vorbehandelt sind, sollte die Formel nach Calvert nicht verwendet werden:

- Mitomycin C,

- Nitrosourea,

- Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin

- Chemotherapie mit 5 oder mehr verschiedenen Wirkstoffen, oder

- Strahlentherapie >4500 rad fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr als

ein Feld.

Kombinationstherapie

In der Kombinationstherapie mit anderen knochenmarkshemmenden Arzneimitteln ist die Carboplatin-Dosis dem jeweils angewandten Behandlungsschema anzupassen.

Für Kinder können derzeit keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da bei diesen Patienten noch nicht genügend Erfahrungen mit Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml – Konzentrat zur Infusionsbereitung vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung:

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml – Konzentrat zur Infusionsbereitung sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.

Beim Umgang mit Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml – Konzentrat zur Infusionsbereitung sollten, wie bei allen gleichartigen zytotoxisch wirksamen Substanzen, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml darf nur intravenös verabreicht werden (zur Infusion nach Verdünnung. Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird nach entsprechender Verdünnung als i.v. Kurzzeit-Infusion über 15 – 60 Minuten verabreicht.

Die Infusionslösung kann mit 5 %iger Glukoselösung bis zu einer Endkonzentration von 0,4 mg/ml zubereitet werden. Die so hergestellten Infusionslösungen von Carboplatin (10 mg bis 0,4 mg/ml) sind bei Raumtemperatur und im Kühlschrank (2 - 8° C) bis zu 24 Stunden stabil.

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält keine Konservierungsstoffe. Die Lösungen sollten deshalb nach Überschreiten dieses Zeitraumes nicht mehr angewendet werden. Obwohl Carboplatin ein relativ stabiler Komplex ist, sollte es nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden, da theoretisch seine antineoplastische Wirkung hierdurch herabgesetzt werden kann.

Dauer der Anwendung:

Eine generelle Begrenzung ist für die Therapie mit Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml nicht vorgesehen. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Carboplatin abgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist kontraindiziert:

• bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Carboplatin und/oder andere Platinverbindungen,

• während der Stillzeit,

• bei schweren Nierenschäden (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min),

• bei bestehender schwerer Knochenmarksdepression und/oder bei blutenden Tumoren.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch Abschnitte 4.6 und 5.3):

Carboplatin hat embryotoxische und teratogene Eigenschaften. Es sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei notwendiger vitaler Indikation muss eine sorgfältige Nutzen zu Risiko Abschätzung durch den Arzt erfolgen. Frauen sollten während der Behandlung mit Carboplatin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.

Beim Umgang mit Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollten, wie bei allen gleichartigen zytotoxisch wirksamen Substanzen, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. Vor Therapiebeginn und während jedem Therapiekurs sollten Blutbild, Elektrolyte und Thrombozyten sowie die Leber- und Nierenfunktion kontrolliert werden.

Eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes und der Thrombozyten im therapiefreien Intervall ist vor allem bei der Kombinationstherapie mit knochenmarkshemmenden Arzneimitteln zu empfehlen, um, falls erforderlich, Dosisanpassungen vornehmen zu können, da additive Wirkungen auftreten können. Die knochenmarkhemmende Wirkung von Carboplatin steht in engem Zusammenhang mit der Nierenfunktion. Kontrollen der Nierenfunktion sowie neurologische Untersuchungen sollten regelmäßig erfolgen. Die Behandlung mit Carboplatin in der Dosierung von 400 mg/m²Körperoberfläche sollte nur bei normaler Funktion des blutbildenden Systems, der Nieren und des Nervensystems bzw. nach Normalisierung der Funktion dieser Organe durchgeführt bzw. wiederholt werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion [Kreatinin-Clearance < 60 ml/min] ist die Wirkung von Carboplatin auf das blutbildende System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei dieser Risikogruppe muss die Therapie mit Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit besonderer Vorsicht erfolgen [Siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung].

Ältere Patienten:

Im Alter kann die Nierenfunktion eingeschränkt sein, dies sollte ggf. bei der Dosierung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die in der Vorgeschichte mit platinhaltigen Arzneimitteln behandelt wurden, ist das Risiko allergischer Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, erhöht (siehe Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen").

Kinder:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Carboplatin bei Kindern wurde nicht systematisch untersucht [Siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung].

Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Durch vorbeugende Gabe von Arzneimitteln gegen Übelkeit und eine langsamere Arzneimittelgabe soll nach Berichten die Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen vermindert werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Carboplatin soll nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer sie sind unter gebrauchsfertige Lösungen/Verdünnungen genannt.

Bei der Kombination von Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/5 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit knochenmarkshemmend wirkenden Substanzen kann die Wirkung von Carboplatin und/oder der zusätzlich verordneten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärkt werden.

Während der Therapie mit Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/5 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann durch die Verabreichung von nephro- und/oder ototoxisch wirkenden Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) die Organtoxizität der Arzneimittel erhöht werden.

Die gleichzeitige Gabe von Carboplatin und Komplexbildnern sollte vermieden werden, da dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/5 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung führen kann. Im Tierexperiment und in der Klinik wurde allerdings die antineoplastische Wirkung von Carboplatin durch Diethyldithiocarbamat nicht beeinflusst.

Obwohl Carboplatin ein relativ stabiler Komplex ist, sollte es nicht mit aluminium-haltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden, da theoretisch seine antineoplastische Wirkung hierdurch herabgesetzt werden kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Carboplatin wurde über eine Verminderung des Phenytoin-Serumspiegels, die zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führte und eine Erhöhung der Phenytoindosis erforderlich machte, berichtet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Wegen der erbgutschädigenden, embryotoxischen und teratogenen Wirkungen von Carboplatin werden weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter während der Behandlung und männlichen Patienten im geschlechtsreifen Alter während und bis zu 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen empfohlen. Männlichen Patienten wird empfohlen sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit nach der Therapie mit Carboplatin über eine Konservierung der Samenflüssigkeit beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Bei der Behandlung mit Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5ml, 150 mg/5ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann es zu Übelkeit, Erbrechen und Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Deshalb sollte nicht Auto oder andere Fahrzeuge gefahren werden; elektrische Werkzeuge oder Maschinen sollten nicht bedient werden und ohne sicheren Halt sollte nicht gearbeitet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: >1/10

Häufig: >1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: >1/1000 bis < 1/100

Selten: >1/10.000 bis < 1/1000

Sehr selten: <1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/5ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist die im allgemeinen reversible Einschränkung der Knochenmarksfunktion.

Bei der Behandlung mit Carboplatin in der höchsten verträglichen Dosis werden sehr häufig (bei ca. 30 % der Patienten) Thrombozytentiefstwerte von weniger als 50 000/µl und (bei ungefähr 20 % der Patienten) Leukozytentiefstwerte von weniger als 2000/µl gefunden. Die Thrombozyten und Leukozyten haben meist nach 28 Tagen ihre Ausgangswerte wieder erreicht.

Manchmal erfolgt der Anstieg der Thrombozyten und Leukozyten auf ihre Ausgangswerte erst nach 35 bzw. 42 Tagen. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Carboplatin erst wiederholt werden, wenn die Thrombzytenzahl 100 000/µl und die Leukozytenzahl 4000/µl beträgt.

Ein Hämoglobinabfall auf 9,5 g/100 ml wird sehr häufig (bei 48 % der Patienten) beobachtet.

Anämie tritt häufig auf und kann kumulativ sein. Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet.

Die Einschränkung der Knochenmarksfunktion ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, herabgesetztem Allgemeinzustand und mit einem Alter von mehr als 65 Jahren schwerer und länger anhaltend als bei Patienten ohne diese Risikofaktoren.

Die Störungen der Knochenmarksfunktion sind gewöhnlich reversibel, wenn Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/5 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nach den Empfehlungen in der Dosierungsanleitung angewendet wird. In Ausnahmefällen kann eine Erythrozytensubstitution notwendig werden. Infektionen und/oder Blutungen wurden manchmal beobachtet. In Einzelfällen können diese Komplikationen lebensbedrohlich verlaufen.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Bei der Verabreichung von Carboplatin ohne Bewässerungsprogramme und forcierte Diurese treten Nierenfunktionsstörungen mit einem meist reversiblen Anstieg des Serumkreatinins und/oder des Harnstoffstickstoffs sehr häufig (mit einer Häufigkeit von 15 %) auf.

Eine Abnahme der Kreatininclearance unter 60 ml/min, die meist reversibel ist, wird manchmal beobachtet.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Therapiebeginn waren Nierenfunktionsstörungen häufiger und ausgeprägter als bei Patienten mit normaler Organfunktion.

Ungeklärt ist derzeit, ob durch Bewässerungsprogramme bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine weitere Verschlechterung der Organfunktion vermieden werden kann. Bei mäßiggradigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance < 60 bis 30 ml/min) muss die Dosis von Carboplatin „Ebewe“ 50 mg, 150 mg/5 ml - in Abhängigkeit von der Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (siehe Dosierung) reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min ist Carboplatin kontraindiziert.

Hyperurikämie

Eine Hyperurikämie wird sehr häufig (in ca. 25 % der mit Carboplatin behandelten Patienten) beobachtet. Durch Allopurinol-Gabe können die erhöhten Serum-Harnsäurewerte wirksam gesenkt werden.

Plasmaelektrolyte

Ein Abfall der Plasmaelektrolyte (Magnesium, Kalium, Natrium, selten Kalzium) wird nach Carboplatin beobachtet. Die Elektrolytverluste sind geringfügig und verlaufen meist ohne klinische Symptome. Einzelfälle von Hyponatriämie wurden berichtet, wobei der Kausalzusammenhang nicht gesichert ist. Jedoch sollte insbesondere bei Risikopatienten, z.B. Patienten unter Diuretika-Therapie, die Möglichkeit einer Hyponatriämie in Betracht gezogen werden.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Hörstörungen außerhalb des Sprechbereichs mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4000 – 8000 Hz) wurden bei serienmäßigen audiometrischen Untersuchungen sehr häufig (mit einer Häufigkeit von 15 %) gefunden. Hörstörungen im Sprechbereich, meist verursacht durch Tinnitus, traten häufig (bei 1 % der Patienten) auf. Bei Patienten mit durch Cisplatin vorgeschädigtem Hörorgan kommt es unter der Behandlung mit Carboplatin manchmal zu einer weiteren Verschlechterung der Hörfunktion. Bei Kindern, die in Kombination mit anderen ototoxischen Arzneimitteln höhere Dosen als empfohlen von Carboplatin erhielten, traten klinisch signifikante Hörstörungen auf.

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere Polyneuropathien, die sich meist durch Kribbeln, Taubheitsgefühl und/oder eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe äußern, werden häufig (mit einer Häufigkeit von 6 %) beschrieben. Bei älteren Patienten über 65 Jahre oder bei Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, sind diese Nebenwirkungen ausgeprägter und häufiger. Parästhesien als Folge einer Cisplatin-Behandlung können bei einer nachfolgenden Therapie mit Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml, 150 mg/5 ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung manchmal weiter verschlimmert werden.

Zentralnervöse Symptome wurden gelegentlich berichtet; sie scheinen häufig auf eine gleichzeitige Antiemetika-Therapie zurückzuführen zu sein.

Augenerkrankungen

In Einzelfällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet. Ein Zusammenhang zwischen Sehstörungen und zu hohen Dosierungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Ein meist reversibler Anstieg von Leberenzymen, der nicht eindeutig auf die maligne Erkrankung zurückgeführt werden konnte, wurde nach Verabreichung von Carboplatin sehr häufig (mit einer Häufigkeit von 15 – 36 %) beobachtet.

Bei einzelnen Patienten, die sehr hohe Dosen von Carboplatin und autologe Knochenmarktransplantation erhalten haben, trat eine schwere Erhöhung der Leberfunktionswerte auf.

Die alkalische Phosphatase ist häufiger erhöht als SGOT, SGPT oder Gesamtbilirubin.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit ohne Erbrechen (bei 25 % der Patienten) und mit Erbrechen (bei 53 % der Patienten) wird sehr häufig nach Carboplatin beobachtet. Bei vorbehandelten Patienten, insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin, scheint Erbrechen häufiger aufzutreten.

Sehr häufig (36 %) hatten Patienten leichtes Erbrechen, welches keine antiemetische Therapie erforderte. Sehr häufig (16 %) hatten Patienten Erbrechen von einem Schweregrad, der eine antiemetische Therapie benötigte.

Medikamentös nicht beherrschbares Erbrechen wurde häufig (bei 1 % der Patienten) beobachtet.

Das Erbrechen begann ungefähr 6 Stunden nach der Verabreichung von Carboplatin. Es war von relativ kurzer Dauer und klang nach 24 Stunden meist wieder ab. Durch Antiemetika können Übelkeit und Erbrechen im allgemeinen beherrscht und durch ihre prophylaktische Verabreichung häufig vermieden werden.

Diarrhoe oder Obstipation traten häufig (bei 6 % bzw. 4 % der Patienten) auf.

Schmerzhafte Magen-Darm-Beschwerden traten sehr häufig (bei 17 % der Patienten) auf.

Einzelfälle von Anorexie wurden berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen werden nach Carboplatin häufig (bei weniger als 2 % der Patienten) beobachtet. Sie äußern sich in der Regel durch Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz, Fieber und/oder Hautrötungen. In Einzelfällen können Hypersensitivitätsreaktionen mit Bronchospasmus und Blutdruckabfall sowie anaphylaktischer Schock auftreten, die entsprechende Behandlungsmaßnahmen (Antihistaminika, Glukocorticoide, Adrenalin) erfordern.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Haarausfall, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Unwohlsein sowie Geschmacksveränderungen wurden gelegentlich beobachtet. In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf. Einzelne Fälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie von zerebrovaskulären Ereignissen (Apoplexie, Schlaganfall) wurden berichtet, wobei der Zusammenhang zu Carboplatin nicht gesichert ist. Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Über Rektionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose im Zusammenhang mit Extravasation) wurde berichtet.

In einem Einzelfall trat 6 Jahre nach einer Monotherapie mit Carboplatin eine akute Promyelozytenleukämie auf. Über Zweitmalignome nach Carboplatin enthaltenden zytostatischen Kombinationstherapien wurde ebenfalls in Einzelfällen berichtet.

Der Patient ist aufgefordert, dem Arzt oder Apotheker jede Nebenwirkung mitzuteilen, die in der Packungsbeilage nicht aufgeführt ist.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Carboplatin wurde in Phase-I-Studien in einer Dosierung bis 1600 mg/m²i.v. pro Kurs verabreicht.

Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie (Blutarmut) beobachtet.

Die Tiefstwerte der Granulozyten, Thrombozyten und des Hämoglobins wurden zwischen den Tagen 9 – 25, im Median zwischen den Tagen 12 – 17, beobachtet. Nach 8 – 14 (Median 11) Tagen hatten die Granulozyten und nach 3 – 8 (Median 7) Tagen die Thrombozyten wieder Werte von 500/µl bzw. 25 000/µl erreicht.

Außerdem traten folgende nichthämatologische Nebenwirkungen auf:

Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötungen, schwere Infektionen. Die Hörstörungen waren meist vorübergehend und reversibel.

b) Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Die Knochenmarkstransplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen darstellen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisch wirksame Substanz, Cisplatinderivat aus der Reihe der Schwermetallkomplexe

ATC-Code: L01XA02

Carboplatin wirkt antineoplastisch und zytozid. Seine zytozide Wirkung beruht auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel- und -Doppelstränge durch Platinierung mit einer Störung der Matrizenfunktion der DNA.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Kinetik von Carboplatin im Menschen kann nach einem offenen 2-Kammermodell erster Ordnung beschrieben werden.

Nach der i.v. Gabe sind die Spitze des Plasmaspiegels, die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve an unveränderter Substanz, filtrierbarem Platin und Gesamtplatin linear abhängig von der verabreichten Carboplatindosis.

Nach i.v. Verabreichung von Carboplatin als Kurzzeitinfusion (< 1 h) fällt der Plasmaspiegel biphasisch exponentiell ab.

Die t½ beträgt für unverändertes Carboplatin und filtrierbares Platin 90 Minuten, für Platin 100 Minuten. Die t½ß beträgt für filtrierbares Platin 6 h, für Platin > 24 – 40 h.

Bei multipler, über 5 Tage wiederholter Gabe von Carboplatin als i.v. Kurzzeitinfusion wird keine Kumulation von Platin im Plasma gefunden. Die pharmakokinetischen Parameter am ersten Tag der Verabreichung sind weitgehend identisch mit denen an den Tagen 2 – 5. Die Plasmaproteinbindung von Carboplatin beträgt nach 4 h 20 – 25 % und nach 24 h > 90 %.

Carboplatin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Urin-Recovery beträgt nach 24 h

60 – 80 % der verabreichten Platindosis.

Bei Carboplatin korrelieren Gesamtkörperclearance, renale Clearance und Ausscheidung an filtrierbarem Platin im Harn mit der Kreatininclearance. Die Elimination von Carboplatin ist somit weitgehend von der glomerulären Filtrationsrate abhängig. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte deshalb die Carboplatin-Dosis in Abhängigkeit von der Clearance-Einschränkung reduziert werden, da seine myelosuppressive Wirkung von der Fläche an filtrierbarem Platin unter der Konzentrationszeitkurve abhängig ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Nach intravenöser Gabe kommt es im Tierversuch dosisabhängig zu Schädigungen an schnell proliferierenden Geweben und zum Auftreten von z.T. irreversiblen Nierenschäden. In Versuchen zur chronischen Toxizität kommt es in Übereinstimmung mit den klinischen Nebenwirkungen zu Nierenschädigungen, Knochenmarkssuppression, gastrointestinalen Schädigungen und auch zur Ototoxizität.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Carboplatin wirkt in mehreren in vitro- und in vivo-Testsystemen mutagen. Es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch im Menschen auftreten. Obwohl Ergebnisse aus Tierversuchen zur Kanzerogenität nicht vorliegen, ist aufgrund des Wirkmechanismus zu vermuten, dass Carboplatin ein tumorerzeugendes Potential besitzt.

Reproduktionstoxizität

Carboplatin besitzt embryotoxische und teratogene Wirkung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke, Stickstoff (eingesetzt als Schutzgas).

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten mit Aluminium-haltigen Geräten s. Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“.

Das Arzneimittel sollte auf Grund von Inkompatibilitäten und Instabilitäten nicht mit chloridhaltigen Lösungen verdünnt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

12 Monate

Die Dauer der Haltbarkeit nach Zubereitung der Infusionslösung beträgt 24 Stunden bei 2 - 8 °C bzw. 8 Stunden bei Raumtemperatur.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Falls ein sofortiger Verbrauch nicht vorgesehen ist, liegt die sachgemäße Aufbewahrung der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Benutzers und solle eine Frist von 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung hat unter kontrollierten und nachweisbar aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Nach Anbruch Rest verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml:

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusions-
lösung (N1)

Carboplatin „Ebewe“ 150 mg/15 ml:

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusions-
lösung (N1)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Beim Umgang mit dem Produkt sind die Richtlinen für Zytostatika zu beachten.

7. Inhaber der Zulassung

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Telefon: +43/7665/8123-0

Telefax: +43/7665/8123-129

E-Mail: ebewe@office.com

Mitvertrieb:

Abakus Pharma Trading GmbH

Am Weidenbach 6

82362 Weilheim

Tel.: 088 1924890

Fax: 088 19248929

E-mail: info@abakus-pharma.de

8. Zulassungsnummer(n)

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml: 52234.00.00

Carboplatin „Ebewe“ 150 mg/15 ml: 52235.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Carboplatin „Ebewe“ 50 mg/5 ml: 30.03.2004

Carboplatin „Ebewe“ 150 mg/15 ml: 30.03.2004

10. Stand der Information

Oktober 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig