Carboplatin Haemato 10 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Carboplatin HAEMATO 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Carboplatin
Durchstechflaschen mit 50 mg, 150 mg, 450 mg, 600 mg und 1000 mg Carboplatin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare, farblose bis leicht blassgelbe, partikelfreie Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Carboplatin ist für die Behandlung folgender Karzinome angezeigt:
1. fortgeschrittenes epitheliales Ovarialkarzinom als
- First-line-Therapie,
- Second-line-Therapie, wenn andere Behandlungen versagt haben;
2. kleinzelliges Bronchialkarzinom, in Kombination mit anderen Chemotherapeutika.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Carboplatin sollte ausschließlich intravenös verabreicht werden. Die empfohlene Carboplatin-Dosierung bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg Carboplatin/m2 als intravenöse Einzeldosis, die als Kurzzeitinfusion (15 bis 60 min) verabreicht wird. Die Therapiekurse sollten nicht früher als in 4wöchigen Abständen und erst wiederholt werden, wenn die Thrombozytenzahl > 100.000/pl und die Leukozytenzahl > 4.000/pl betragen.
Bei Patienten mit Risikofaktoren wie vorangegangener knochenmarksuppressiver Behandlung und/oder Strahlentherapie und niedrigem Aktivitätsstatus (ECOG-Zubrod 2 - 4 oder Karnofsky unter 80) wird eine Reduzierung der Anfangsdosis um 20 - 25 % empfohlen.
Für zukünftige Dosisanpassungen wird eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlungskurse mit Carboplatin empfohlen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min sind einem erhöhten Risiko einer Knochenmarksuppression ausgesetzt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist zur optimalen Anwendung von Carboplatin eine angemessene Dosisanpassung und eine engmaschige Kontrolle sowohl des hämatologischen Nadirs als auch der Nierenfunktion erforderlich. Bei einer glomerulären Filtrationsrate von 30-59 ml/min sollte Carboplatin in Abhängigkeit vom Ausgangswert der Thrombozyten in folgender Dosierung verabreicht werden:
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Thrombozyten-Ausgangswerte |
Dosierung Carboplatin |
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> 200.000/pl |
450 mg Gesamtdosis |
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100.000 - 200.000/pl |
300 mg Gesamtdosis |
Bei einer glomerulären Filtrationsrate von < 30 ml/min darf Carboplatin HAEMATO 10 mg/ml nicht mehr angewendet werden.
Dosierungsempfehlung nach AUC
Alternativ kann die Initialdosis mit Hilfe der Calvert-Formel berechnet werden, die die Nierenfunktion mit einbezieht (Glomeruläre Filtrationsrate [GFR]). Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.
Formel nach Calvert: Gesamtdosis (mg) = (angestrebter AUC-Wert*) x (GFR + 25)
Hinweis: Die Formel nach Calvert errechnet die Carboplatin-Gesamtdosis in mg, nicht in mg/m2 .
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* angestrebter AUC-Wert |
geplante Chemotherapie |
Behandlungsstatus des Patienten |
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5-7mg/ml * min |
Monotherapie mit Carboplatin |
keine Vorbehandlung |
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4-6mg/ml * min |
Monotherapie mit Carboplatin |
Vorbehandlung |
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4-6mg/ml * min |
Carboplatin plus Cyclophosphamid |
keine Vorbehandlung |
Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen vorbehandelt sind, sollte die Formel nach Calvert nicht angewendet werden:
- Mitomycin C,
- Nitrosourea,
- Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin,
- Kombinationstherapie mit 5 oder mehr Wirkstoffen,
- Strahlentherapie > 4500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr als ein Feld.
Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Carboplatin HAEMATO 10 mg/ml abgesetzt werden.
Kombinationstherapie
Die optimale Anwendung von Carboplatin in Kombination mit anderen knochenmarksuppressiven Arzneimitteln erfordert eine Dosisanpassung entsprechend dem gewählten Regime und Zeitplan.
Anwendung bei Kindern
Für Kinder können derzeit keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da bei diesen Patienten keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.
Anwendung bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre)
Dosierungsanpassungen können während der ersten und bei den folgenden Therapiekursen, je nach dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten, erforderlich sein.
4.3 Gegenanzeigen
Carboplatin ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere platinhaltigen Verbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- schwerer vorbestehender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min).
- schwerwiegender Knochenmarkschädigung.
- blutenden Tumoren.
- bei gleichzeitiger Anwendung von Gelbfieber-Impfstoffen (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Carboplatin sollte nur von Ärzten, die Erfahrungen in der Tumortherapie haben, verabreicht werden.
Die knochenmarksuppressive Wirkung von Carboplatin steht in engem Zusammenhang mit der renalen Clearance.
Bei Patienten, die in der Vorgeschichte mit platinhaltigen Arzneimitteln behandelt wurden, ist das Risiko allergischer Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, erhöht.
Im Alter kann die Nierenfunktion eingeschränkt sein, dies sollte ggf. bei der Dosierung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen potentiell nierentoxischen Arzneimitteln behandelt werden, kann eine schwere und länger anhaltende Myelo-toxizität auftreten. Daher sollten die Nierenfunktionsparameter vor und während der Therapie sorgfältig überwacht werden.
Die Carboplatin-Kurse sollten nicht häufiger als in 4-wöchigen Abständen wiederholt werden. Nach Verabreichung von Carboplatin kommt es zu Thrombozytopenien, Leukopenien und Anämien.
Während der Therapie und vor jedem Therapiekurs werden häufige Kontrollen des peripheren Blutbildes und der Thrombozyten empfohlen.
Eine Kombinationstherapie mit anderen knochenmarkhemmenden Arzneimitteln muss hinsichtlich Dosierungsanpassungen und Zeitplan sorgfältig geplant werden, um additive Wirkungen auf das Knochenmark auf ein Minimum zu reduzieren. Bei Patienten, bei denen es zu einer schweren Knochenmarkschädigung kommt, kann eine supportive Transfusionstherapie notwendig werden.
Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Durch Prämedikation mit Antiemetika und einer langsameren Arzneimittelgabe soll nach Berichten die Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen vermindert werden. Carboplatin kann zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen. Obwohl keine klinischen Befunde für eine Verstärkung der Nierentoxizität vorliegen, wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder anderen nephrotoxischen Mitteln zu kombinieren.
Wie bei allen platinhaltigen Verbindungen können allergische Reaktionen auftreten. Sie können während oder innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung auftreten und bedürfen einer entsprechenden symptomatischen Behandlung; in einem solchen Fall muss die Behandlung mit Carboplatin HAEMATO abgebrochen werden. Ebenso kann es wie bei allen platinhaltigen Verbindungen zu anaphylaxieähnlichen Reaktionen, die manchmal tödlich verlaufen können, kommen.
Es wurde über neurotoxische Effekte, besonders bei Patienten über 65 Jahren und/oder Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, berichtet. Ein Zusammenhang zwischen vorübergehenden Sehstörungen und zu hohen Dosierungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde beobachtet.
Es liegen keine Untersuchungen über das karzinogene Potential von Carboplatin vor. Für Verbindungen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität wurden aber kanzerogene Wirkungen berichtet.
Das periphere Blutbild, die Nieren- und Leberfunktion und die Serum-Elektrolyte sollten engmaschig überwacht werden.
Carboplatin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Carboplatin behandelt wurden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Carboplatin bei Kindern ist nicht gesichert. Vorsichtsmaßnahmen
Das periphere Blutbild und die Nierenfunktion sind engmaschig zu überwachen. Es wird empfohlen, Blutbildkontrollen zu Beginn der Therapie und in wöchentlichen Abständen zur Bewertung des hämatologischen Nadirs für anschließende Dosisanpassungen durchzuführen. Neurologische Evaluationen sollten ebenfalls in regelmäßigen Abständen erfolgen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Während der Therapie mit Carboplatin kann durch die Verabreichung von nephro- und/oder ototoxisch wirkenden Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) die Organtoxizität der Arzneimittel erhöht werden. Die gleichzeitige Gabe von Carboplatin und Komplexbildnern sollte vermieden werden, da dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin führen könnte. Im Tierexperiment und klinisch wurde allerdings die antineoplastische Wirkung von Carboplatin durch Diethyl-dithiocarbamat nicht beeinflusst.
Bei der Kombination von Carboplatin HAEMATO 10 mg/ml mit anderen das Knochenmark hemmenden Substanzen kann die Wirkung von Carboplatin HAEMATO 10 mg/ml und/oder der zusätzlich verordneten Medikamente auf das Knochenmark verstärkt werden.
Ein Abfall der Phenytoinserum-Spiegel wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Carboplatin und Phenytoin beobachtet. Dies kann zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führen und eine Erhöhung der Phenytoin-Dosis erforderlich machen.
Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff ist kontraindiziert. Es besteht das Risiko einer tödlichen Impfkomplikation (siehe Abschnitt 4.3).
Lebendimpfstoffe: Eine Immunisierung mit Lebendvirus-Vakzinen kann bei Patienten, die mittels chemotherapeutischer Wirkstoffe immunkomprimiert wurden, zu schweren Infektionen mit Todesfolge führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin (sowie Tacrolimus und Sirolimus) kann aufgrund der verstärkten Immunsuppression zu lymphoprolifertativen Erkrankungen führen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bei einer Behandlung während der Schwangerschaft kann Carboplatin embryonale/fötale Schäden verursachen. Carboplatin hat sich im Rahmen mehrerer Studien als teratogen, embryotoxisch und mutagen erwiesen. Daher sollten alle Patienten und deren Partner, die sich im geschlechtsreifen Alter befinden, auf wirksame kontrazeptive Maßnahmen während der Chemotherapie hingewiesen werden. Schwangeren oder Patienten, bei denen während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, ist eine genetische Beratung zu empfehlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch übergeht. Wegen möglicher toxischer Nebenwirkungen auf den Säugling wird empfohlen, während einer Carboplatin-Therapie der Mutter, nicht zu stillen.
Fertilität
Carboplatin ist genotoxisch. Männlichen Patienten unter Carboplatin wird angeraten, während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen, da angesichts der Carboplatin-Therapie eine irreversible Unfruchtbarkeit auftreten kann.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Carboplatin kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und somit indirekt die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Maschinen beeinträchtigen.
4.8 Nebenwirkungen
Die aufgezählten Häufigkeiten unerwünschter Reaktionen basieren auf kumulativen Daten einer großen Gruppe von Patienten mit unterschiedlichen prätherapeutischen prognostischen Merkmalen.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)
Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
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Systemorganklasse |
Häufigkeit |
Nebenwirkung |
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
häufig |
Infektionen* |
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Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
gelegentlich |
Myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie |
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nicht bekannt |
B ehandlung sabhängige Sekundärtumore | |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
sehr häufig |
Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Anämie |
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häufig |
Blutungen* | |
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nicht bekannt |
Einschränkung der Knochenmarkfunktion, febrile Neutropenie, hämolytischurämisches Syndrom | |
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Erkrankungen des Immunsystems |
häufig |
allergische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
nicht bekannt |
Dehydrierung, Anorexie, Hyponatriämie |
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Erkrankungen des Nervensystems |
häufig |
Periphere Neuropathien, Parästhesien, verminderte tiefe Sehnenreflexe, sensorische Störungen, Störung des Geschmacksempfindens |
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nicht bekannt |
Schlaganfall* | |
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Augenerkrankungen |
häufig |
Sehstörungen, seltene Fälle von Sehverlust |
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Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths |
häufig |
Ototoxizität |
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Herzerkrankungen |
häufig |
kardiovaskuläre Störungen* |
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nicht bekannt |
Herzversagen* | |
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Gefäßerkrankungen |
nicht bekannt |
Embolie*, Hypertonie, Hypotonie |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
häufig |
Atemwegserkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchospasmen |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
sehr häufig |
Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen |
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häufig |
Diarrhoe, Obstipation, Mukositis | |
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nicht bekannt |
Stomatitis | |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
häufig |
Erhöhte Bilirubinwerte im Serum |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
häufig |
Alopezie, Hauterkrankungen |
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nicht bekannt |
Urtikaria, Hautausschlag, Erytheme, Pruritus | |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
häufig |
Erkrankungen des Bewegungsapparates |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
häufig |
Erkrankungen des Urogenitaltrakts |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
häufig |
Asthenie |
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nicht bekannt |
Reaktionen an der Injektionsstelle wie Nekrose, Erytheme, Extravasation, Unwohlsein | |
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Untersuchungen |
sehr häufig |
Verminderung der Kreatinin-Clearance, Anstieg des Harnstoffspiegels im Blut, Anstieg der alkalischen Phosphatasen im Blut, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, abnormaler Leberfunktionstest, Verminderung der Serum-Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium) |
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häufig |
Anstieg des Bilirubins im Blut, Hyperurikämie, Anstieg des Kreatinins im Blut |
*tödlich < 1 %, tödliche kardiovaskuläre Ereignisse < 1 % inkl. Herzversagen, Embolie und Schlaganfall
Hämatolosische Toxizität
Die dosislimitierende Nebenwirkung von Carboplatin ist die Einschränkung der Knochenmarkfunktion. Anämie tritt sehr häufig auf und kann kumulativ sein. Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet. Bei Carboplatin-Monotherapie mit maximal tolerierten Dosierungen kommt es bei bei 25 % der Patienten zu einer Thrombozytopenie mit Nadir-Plättchenzahlen von weniger als 50.000/mm3. Der Nadir tritt im Allgemeinen zwischen den Tagen 14 und 21 ein, eine Normalisierung erfolgt innerhalb von 35 Tagen vom Behandlungsbeginn an. Eine Neutropenie mit Granulozyten-Zahlen unter 1.000/mm3 trat bei 18 % der Patienten auf. Eine Leukopenie mit Leukozyten-Zahlen unter 2.000/ mm3 trat bei ungefähr 14 % der Patienten auf; eine Normalisierung vom Tag des Nadirs an (Tag 14 - 28) kann jedoch langsamer erfolgen und tritt im Allgemeinen innerhalb von 42 Tagen - von Therapiebeginn an - ein. Bei manchen Patienten ist eine Hämoglobinabnahme zu beobachten.
Die Einschränkung der Knochenmarkfunktion kann bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, schlechtem Allgemeinzustand oder im Alter von über 65 Jahren ausgeprägter und länger anhaltend sein. Die Kombination von Carboplatin mit anderen knochenmarkfunktionshemmenden Verbindungen kann die Auswirkungen auf die Knochenmarkfunktion verstärken.
Die Störung der Knochenmarkfunktion ist gewöhnlich reversibel und nicht kumulativ, wenn Carboplatin als alleiniges Arzneimittel, in der empfohlenen Dosierung und mit der empfohlenen Häufigkeit, verabreicht wird.
Über Komplikationen durch Infektionen und Blutungen ist bei 4 % bzw. 5 % der Patienten berichtet worden. In Einzelfällen führten diese Komplikationen zum Tod des Patienten (< 1 %).
Gastrointestinale Toxizität
Erbrechen trat bei 65 % der Patienten auf, ein Drittel von ihnen litt an schwerer Emesis. Übelkeit tritt zusätzlich bei 15 % der mit Carboplatin behandelten Patienten auf. Bei vorbehandelten Patienten, insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin, scheint Erbrechen häufiger aufzutreten. Übelkeit und Erbrechen klingen im Allgemeinen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Behandlung ab und sprechen in der Regel auf Antie-metika an (bzw. können durch sie verhindert werden). Medikamentös nicht beherrschbares Erbrechen wurde nur bei 1 % der Patienten beobachtet. Das Auftreten von Erbrechen ist wahrscheinlicher wenn Carboplatin Injektionen in Kombination mit weiteren emetogenen Substanzen gegeben werden.
Ein Viertel der Patienten leidet weder an Übelkeit noch an Erbrechen. Einzelfälle von Anorexie wurden berichtet.
Schmerzhafte gastrointestinale Beschwerden, Diarrhoe und Obstipation traten bei 8 % bzw. 6 % der Patienten auf.
Neurotoxizität
Die Häufigkeit peripherer Neuropathien nach Behandlung mit Carboplatin beläuft sich auf 4 %. Bei der Mehrzahl der Patienten beschränkt sich die Neurotoxizität auf Parästhesien und eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe. Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen sind bei Patienten über 65 Jahre oder bei Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt bzw. über einen längeren Zeitraum mit Carboplatin behandelt wurden, erhöht.
Parästhesien, die vor Einleitung der Carboplatin-Therapie bestehen, insbesondere wenn sie durch eine vorangegangene Cisplatin-Behandlung verursacht sind, können während der Carboplatin-Therapie persistieren oder sich verschlimmern.
Klinisch signifikante sensorische Störungen (z. B. Sehstörungen, Störungen des Geschmacksempfindens) traten bei 1 % der Patienten auf.
Die Häufigkeit neurologischer Nebenwirkungen scheint bei Patienten, die Carboplatin in Kombinationstherapie erhalten zuzunehmen. Dies ist wahrscheinlich auf die längere kumulative Exposition zurückzuführen.
Zentralnervöse Symptome wurden gelegentlich berichtet; sie scheinen häufig auf eine gleichzeitige Antieme-tika-Therapie zurückzuführen zu sein.
Aueentoxizität
Häufig wurden vorübergehende Sehstörungen, in seltenen Fällen bis hin zu einem vorübergehenden Sehverlust, unter Therapie mit platinhaltigen Arzneimitteln berichtet. Zu derartigen Effekten kommt es im Allgemeinen nur unter einer hochdosierten Therapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Ototoxizität
Subklinische Hörstörungen mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4000 - 8000 Hz) sind bei audi-ometrischen Untersuchungen bei 15 % der mit Carboplatin behandelten Patienten aufgetreten. Sehr seltene Fälle von Schwerhörigkeit wurden berichtet. Bei 1 % der Patienten traten klinische Symptome, zumeist Tinnitus, auf. Bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten, die unter dieser Therapie einen Hörverlust entwickelten, kann die Einschränkung des Hörvermögens persistieren oder sich verschlimmern.
Klinisch signifikanter Hörverlust wurde bei Kindern, die höhere als die empfohlenen Carboplatin-Dosen in Kombination mit anderen gehörschädigenden Arzneimitteln verabreicht bekamen, beobachtet.
Nierentoxizität
Die nierenschädigende Wirkung ist im Allgemeinen nicht dosislimitierend und erfordert keine präventiven Maßnahmen wie die Zufuhr hoher Flüssigkeitsvolumina oder eine forcierte Diurese. Zu einer Erhöhung des
Hamstoffspiegels im Blut kam es bei 14 % der Patienten. Die Hamsäurespiegel waren bei 5 % und das Serum-Kreatinin bei 6 % der Patienten erhöht. Diese Erhöhungen sind allgemein gering und in der Hälfte der Fälle reversibel.
Die Kreatinin-Clearance stellt einen empfindlichen Parameter für die Nierenfunktion bei mit Carboplatin behandelten Patienten dar. Bei 27 % der Patienten mit Ausgangswerten von > 60 ml/Min. wird eine Abnahme der Kreatinin-Clearance während der Carboplatin-Therapie beobachtet.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor der Behandlung kann die nierenschädigende Wirkung häufiger und schwerer sein. Unklar ist, ob durch angemessene Hydratation diese Wirkung kompensiert werden kann. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung ist erforderlich, wenn es zu einer mä-ßiggradigen Veränderung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-59 ml/min kommt.
Carboplatin ist bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von < 30 ml/min kontraindiziert.
Hyperurikämie
Hyperurikämie wird etwa bei einem Viertel der mit Carboplatin behandelten Patienten beobachtet. Durch Allopurinol-Gabe können die erhöhten Serum-Harnsäurewerte gesenkt werden.
Elektrolyte
Senkungen der Serum-Elektrolyte (Magnesium, Kalium, Natrium und Kalzium) sind nach der Behandlung mit Carboplatin bei 29 %, 20 %, 29 % bzw. 22 % der Patienten beobachtet worden, ohne dass klinische Symptome auftraten. Einzelfälle von Hyponatriämie wurden berichtet, wobei der Kausalzusammenhang nicht gesichert ist.
Lebertoxictät
Ein meist reversibler Anstieg von Leberenzymen (alkalische Phosphatase 24 %, Aspartataminotransferase 15 %, Bilirubin 5 %) wurde nach Verabreichung von Carboplatin beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unklar, da sie sich während der Therapie meist spontan zurückbildeten und keinen Grund für einen Therapieabbruch darstellten.
Bei einzelnen Patienten mit autologer Knochenmarkstransplantation wurde nach hohen Carboplatin-Dosen ein ausgeprägter Anstieg der Leberenzyme beobachtet.
Schwere Leberfunktionsstörungen (einschließlich akuter Lebernekrose) sind nach höheren als den empfohlenen Carboplatin-Dosen aufgetreten.
Allergische Reaktionen
In seltenen Fällen sind allergische Reaktionen auf Carboplatin mitgeteilt worden. Diese Reaktionen ähneln jenen, die nach der Verabreichung anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet werden, z. B. Hautausschlag, Urtikaria, Erytheme, Fieber ohne offensichtliche Ursache und Pruritus.
Anaphylaktische Reaktionen mit teils tödlichem Ausgang können Minuten nach der Injektion auftreten: Ödeme im Gesichtsbereich, Luftnot, Tachykardie, Blutdruckabfall, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmen.
Andere Nebenwirkungen
Über das Auftreten einer akuten Promyelozytenleukämie 6 Jahre nach einer Monotherapie mit Carboplatin und vorausgegangener Strahlentherapie wurde berichtet.
Häufig sind Geschmacksveränderung, Alopezie, Mukositis, Asthenie, in seltenen Fällen Unwohlsein, Fieber und Schüttelfrost ohne Befunde für eine Infektion aufgetreten.
In Einzelfällen wurden Sekundärtumoren als Folge sowohl einer Carboplatin-Monotherapie als auch einer Kombinationstherapie beobachtet (ein kausaler Zusammenhang ist nicht gesichert).
In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf.
Über Einzelfälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie Einzelfälle von zere-brovaskulären Ereignissen (Apoplexie) wurde berichtet (kausaler Zusammenhang mit Carboplatin nicht gesichert). Einzelfälle von Hypertonie wurden beobachtet.
Lokale Reaktionen
Reaktionen an der Injektionsstelle wie Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose in Verbindung mit Extravasation wurden beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
a) Symptome bei Intoxikation
Carboplatin wurde in Phase-I-Studien in einer Dosierung bis 1.600 mg/m2 i.v. pro Kurs verabreicht. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Die Tiefstwerte der Granulozyten, der Thrombozyten und des Hämoglobins wurden zwischen den Tagen 9-25, im Median zwischen den Tagen 12-17, beobachtet. Nach 8-14 (median 11) Tagen hatten die Granulozyten und nach 3-8 (median 7) Tagen die Thrombozyten wieder Werte von > 500/^l bzw. > 25.000/^l erreicht.
Außerdem traten folgende nichthämatologischen Nebenwirkungen auf:
Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötungen, schwere Infektionen. Die Hörstörungen waren meist vorübergehend und reversibel.
b) Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Eine Knochenmark-Transplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen darstellen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Cytostatikum - Antineoplastische und immunsupressive Wirksubstanz, Platinverbindung, ATC-Code: L01XA02
Carboplatin besitzt ähnliche biochemische Eigenschaften wie Cisplatin, d.h. es bewirkt vorwiegend eine Vernetzung zwischen DNA-Strängen und innerhalb eines DNA-Stranges selbst.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach der Verabreichung von Carboplatin besteht beim Menschen eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentrationen des Gesamt- und des freien ultra-filtrierbaren Platins. Die Fläche unter der Plas-makonzentrations-Zeitkurve lässt für Gesamtplatin ebenfalls eine lineare Beziehung zur Dosis erkennen.
Wiederholte Dosen an vier aufeinanderfolgenden Tagen verursachten keine Platinakkumulation im Plasma. Nach der Verabreichung von Carboplatin betrugen die Werte für die terminale Eliminations-Halbwertszeit von freiem ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim Menschen rund 6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Während der initialen Phase liegt der größte Teil des freien ultrafiltrierbaren Platins als Carboplatin vor. Die terminale Halbwertszeit für Gesamtplatin im Plasma beträgt 24 Stunden. Rund 87 % des Platin-Plasmaspiegels werden innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung an Proteine gebunden. Carboplatin wird in erster Linie mit dem Urin ausgeschieden; ungefähr 70 % des verabreichten Platins werden innerhalb von 24 Stunden wiedergefunden. Der Großteil des Wirkstoffs wird innerhalb der ersten 6 Stunden ausgeschieden. Die Gesamtkörper- und die renale Clearance von freiem ultrafiltrierbarem Platin korreliert mit der glomerulären Filtrationsrate, jedoch nicht mit der tubulären Sekretion.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Tieren fanden sich Symptome einer akuten Toxizität in Erbrechen, Anorexie, Adipsie, Haltungsveränderungen, Atemstörungen und Diarrhoe. Zu den Symptomen einer Langzeittoxizität zählen Knochenmarksuppression, Schwächung des Immunsystems, Nekrose der Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Abnahme des Körpergewichts, Erhöhungen der Spiegel der Leberenzyme und des Harnstoff-Stickstoffs, Blutungen, bakterielle Infektionen, Bronchitis, Netzhautschädigung, leichte Ototoxizität und Nierenschädigung. Carboplatin ruft zytogenetische Effekte hervor, die neben der bestehenden mutagenen Wirkung eine Kanzerogene Wirkung vermuten lassen.
Reproduktion und Teratologie: Es wurden dosisabhängige Zunahmen der Toxizität für Mutter und Föten beobachtet. Veränderungen des Fötus umfassen Veränderungen von Gewicht und Körperlänge, Erhöhungen der Inzidenz und Schwere von Anomalien des Skeletts und innerer Organe. Unter Dosen von mehr als 4 mg/kg/Tag wurden spontane Aborte fast aller Föten und schwerer Skelettmissbildungen der überlebenden Föten beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer sie sind unter 4.2 „Verdünnungen“ aufgeführt.
Carboplatin HAEMATO 10 mg/ml sollte nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden. Die antineoplastische Wirkung kann dadurch herabgesetzt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
24 Monate
Nach Öffnen des Behältnisses: Zum sofortigen und einmaligen Gebrauch!
Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung/Verdünnung:
Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf mit steriler 5 %iger Glucoselösung oder steriler 0,9 %iger Kochsalzlösung bis zu einer Endkonzentration von 0,5 mg/ml (500 pg/ml) verdünnt werden.
Nach Verdünnung mit 5 %iger Glucoselösung in Konzentrationen von 0,4 mg/ml bis 2 mg/ml sind die Infusionslösungen bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank unter Lichtschutz bis zu 72 Stunden stabil, bzw. nach Verdünnung mit 0,9 %iger Kochsalzlösung bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml im Kühlschrank bis zu 24 Stunden stabil. Nach Verdünnen mit 0,9 %iger Kochsalzlösung bis zu einer Konzentration von 2 mg/ml sollte die Lösung sofort verwendet werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Falls ein sofortiger Verbrauch nicht vorgesehen ist, liegt die sachgemäße Aufbewahrung der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Benutzers.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Braune Durchstechstechflaschen Typ I Ph.Eur. mit Bromobutylgummistopfen und Aluminiumbördelkappe.
Packungsgrößen: _
1 N 1 und 10 N 2
Durchstechflaschen mit 5 ml (entspricht 50 mg Carboplatin): 1 N 1 |und 10 [ Durchstechflaschen mit 15 ml (entspricht 150 mg Carboplatin)
1 N 1 und 10 N 2
Durchstechflaschen mit 45 ml (entspricht 450 mg Carboplatin)
Durchstechflaschen mit 60 ml (entspricht 600 mg Carboplatin): 1 N 1 |und 10 N 2 Durchstechflaschen mit 100 ml (entspricht 1000 mg Carboplatin): l"N_T]und 1q N 2
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Infusionslösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel untersucht werden.
Es wird empfohlen zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung das Arzneimittel mit dem Sterifix Infusionsfilter (0,2 gm, B. Braun Melsungen AG) oder dem Spritzenvorsatzfilter Infufil Air 0,2 gm (Fresenius Kabi Deutschland GmbH) zu filtrieren.
Richtlinien für die sichere Handhabung zytostatischer Substanzen:
1. Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal angewendet werden.
2. Die Anwendung sollte in hierfür ausgewiesenen Bereichen erfolgen.
3. Es müssen geeignete Schutzhandschuhe getragen werden.
4. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, damit das Arzneimittel nicht versehentlich mit den Augen in Berührung kommt. Im Fall eines Kontaktes mit den Augen, sind diese mit Wasser und/oder Kochsalzlösung auszuwaschen.
5. Das zytotoxische Arzneimittel sollte nicht von schwangeren Personalmitgliedern gehandhabt werden.
6. Angemessene Sorgfalt und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Entsorgung der Artikel (Spritzen, Nadeln usw.) zu treffen, die zur Herstellung der Lösung verwendet wurden. Restmengen und feste Abfälle sollten in doppelte, versiegelte Polyethylenbeutel gegeben und bei einer Temperatur von 1000°C verbrannt werden. Flüssige Abfälle können mit reichlichen Mengen Wasser weggespült werden.
Verdünnung:
7. Die Arbeitsfläche ist mit saugfähigem Papier abzudecken, das auf der Rückseite mit Plastik beschichtet ist.
8. Auf allen Spritzen und Infusionsgeräten Luer-Lock-Ansatzstücke verwenden. Zur Minimierung des Drucks und der möglichen Aerosolbildung wird die Verwendung großkalibriger Nadeln empfohlen. Letzteres lässt sich auch durch Verwendung einer Nadel mit Entlüftung reduzieren.
7. INHABER DER ZULASSUNG
HAEMATO PHARM GmbH Lilienthalstr. 5c 12159 Schönefeld Deutschland
Telefon: +49-30 67798670 Telefax: +49-30 677986777 E-Mail: quality@haemato.de
8. ZULASSUNGSNUMMER
51003.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.02.2004/ 27.02.2013
10. STAND DER INFORMATION
_^—"^Formatiert: Deutsch (Deutschland)
Februar 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
For internal use only
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07/2008 |
Anpassung an 14. AMG Novelle; Anpassung medac Dossier |
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08/2009 |
Anpassung Firmenadresse |
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10/2012 |
Anpassung CSP |
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12/2013 |
Anpassung Verlängerungsdatum + Name MAH |
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05/2014 |
Anpassung solution descirption |
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02/2015 |
Anpassung QRD-Template, Namensänderung Arzneimittel; Adressänderung medac |
eCTD Sequence 0009 02/2015