Carboplatin Omnicare 10 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

F achinform ation

Carboplatin OMNICARE 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carboplatin OMNICARE 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Carboplatin.

Eine 5 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Carboplatin.

Eine 15 ml Durchstechflasche enthält 150 mg Carboplatin.

Eine 45 ml Durchstechflasche enthält 450 mg Carboplatin.

Eine 60 ml Durchstechflasche enthält 600 mg Carboplatin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose, partikelfreie Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Carboplatin OMNICARE ist für die Behandlung folgender Karzinome angezeigt:

- fortgeschrittenes epitheliales Ovarialkarzinom als:

• First-line-Therapie

• Second-line-Therapie, wenn andere Behandlungen versagt haben;

— kleinzelliges Bronchialkarzinom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Carboplatin-Dosierung bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion, d. h. Kreatinin-Clearance von > 60 ml/min, beträgt 400 mg/m² als intravenöse Einzeldosis, die als Kurzzeitinfusion (15 bis 60 min) verabreicht wird. Alternativ kann die unten angegebene Calvert-Formel zur Dosisbestimmung genutzt werden:

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Dosis (mg) = angestre	)ter AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
Angestrebter AUC-Wert	Geplante Chemotherapie	Behandlungsstatus des Patienten
5 - 7 mg/ml x min	Carboplatin-Monotherapie	bisher unbehandelt
4 - 6 mg/ml x min	Carboplatin-Monotherapie	vorbehandelt
4 - 6 mg/ml x min	Carboplatin plus Cyclophosphamid	bisher unbehandelt

Hinweis: Mit der Calvert-Formel wird die Carboplatin-Gesamtdosis in mg, nicht in mg/m² errechnet. Bei Patienten, die eine intensive Vorbehandlung erhalten haben, darf die Formel nach Calvert nicht angewendet werden**.

**Patienten werden als stark vorbehandelt betrachtet, wenn sie eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

- Mitomycin C

- Nitrosourea

- Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin

- Kombinationstherapie mit 5 oder mehr Wirkstoffen

- Strahlentherapie > 4500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr als ein Therapiefeld.

Die Behandlung mit Carboplatin OMNICARE sollte abgesetzt werden bei nicht-ansprechendem Tumor, progressiver Erkrankung und/oder bei Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen.

Die Behandlung sollte bis vier Wochen nach dem vorherigen Carboplatin-Kurs nicht wiederholt werden und/oder bis die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm3 beträgt.

Eine Reduzierung der Anfangsdosis um 20 - 25 % wird bei den Patienten empfohlen, die Risikofaktoren wie eine vorherige myelosuppressive Behandlung und einen niedrigen PerformanceStatus (ECOG-Zubrod 2 - 4 oder Karnofsky unter 80) darbieten.

Während der initialen Behandlungskurse einer Behandlung mit Carboplatin OMNICARE wird für Dosisanpassungen für die nachfolgenden Zyklen eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutzellzählung empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer schweren Myelosuppression.

Die Häufigkeit von schwerer Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie konnte mit den folgenden Dosierungsempfehlungen bei etwa 25 % gehalten werden:

Baseline Kreatinin-Clearance Initialdosis (Tag 1)

41-59 ml/min 250 mg/m² i.v.

16-40 ml/min 200 mg/m² i.v.

Ausreichende Daten zur Anwendung von Carboplatin OMNICARE bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 15 ml/min liegen nicht vor, sodass eine Anwendungsempfehlung nicht möglich ist.

Alle oben genannten Dosierungsempfehlungen beziehen sich auf den ersten Therapiezyklus. Nachfolgende Dosierungen müssen je nach Patientenverträglichkeit und vertretbarer Myelosuppression angepasst werden.

Kombinationstherapie

Die optimale Anwendung von Carboplatin OMNICARE in Kombination mit anderen myelosuppressiven Wirkstoffen macht eine dem angewendeten Regime und Schema entsprechende Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist eine Anpassung der Carboplatin-Dosis in Abhängigkeit des allgemeinen Gesundheitszustandes beim ersten und den nachfolgenden Therapiezyklen erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carboplatin OMNICARE bei Kindern ist nicht erwiesen.

Für eine Empfehlung der Dosierung bei Kindern stehen keine ausreichenden Daten zur Verfügung.

Art der Anwendung

Carboplatin OMNICARE sollte nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztes eingesetzt werden.

Carboplatin OMNICARE sollte ausschließlich intravenös verabreicht werden.

Das Produkt muss vor der Infusion verdünnt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Nadeln oder intravenöses Besteck mit aluminiumhaltigen Teilen, die mit der Carboplatin-Lösung in Kontakt kommen können, sollten nicht für die Zubereitung oder Verabreichung verwendet werden. Aluminium reagiert mit der Carboplatin-Lösung und führt zu Ausfällungen und/oder zu einem Wirkungsverlust.

Die Sicherheitsmaßnahmen beim Umgang mit gefährlichen Substanzen sind während der Herstellung und Verabreichung zu beachten.

Die Herstellung darf nur von Personal, das in der sicheren Handhabung geschult ist, durchgeführt werden. Dabei sind Schutzhandschuhe, Mundschutz und Schutzkleidung zu tragen.

4.3 Gegenanzeigen

Carboplatin OMNICARE darf nicht angewendet werden

- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

- bei Patienten mit schwerwiegender Myelosuppression,

- bei Patienten mit blutenden Tumoren,

- bei Patienten mit vorbestehender schwerer Nierenfunktionsstörung (mit Kreatinin-Clearance von < 30 ml pro Minute), es sei denn, der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt, nach Einschätzung des Arztes und des Patienten, die Risiken,

- bei gleichzeitiger Impfung gegen Gelbfieber (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Carboplatin OMNICARE sollte nur von Ärzten verabreicht werden, die in der Anwendung von Chemotherapeutika zur Krebstherapie erfahren sind. Tests zur Kontrolle des Blutbildes und der Leberund Nierenfunktion müssen regelmäßig durchgeführt werden und bei Auftreten einer Knochenmarksdepression oder abnormalen Leber- oder Nierenfunktion ist die Behandlung abzubrechen.

Hämatologische Toxizität

Das Auftreten von Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie ist dosisabhängig und dosislimitierend. Die peripheren Blutwerte sollten während der Behandlung mit Carboplatin OMNICARE häufig und beim Auftreten von Toxizität bis zur Erholung überwacht werden. Der mediane Tag des Nadirs ist Tag 21 bei Patienten, die Carboplatin OMNICARE in Monotherapie erhalten, und Tag 15 bei Patienten, die Carboplatin OMNICARE in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhalten.

In der Regel sollten intermittierende Einzelbehandlungen mit Carboplatin OMNICARE nicht wiederholt werden, bis sich die Anzahl der Leukozyten, Neutrophilen und Blutplättchen normalisiert hat. Die Therapie darf erst 4 Wochen nach der letzten Carboplatin-Gabe und/oder nach dem Erreichen einer Neutrophilenzahl von 2.000 Zellen/mm³ und einer Blutplättchenzahl von mindestens 100.000 Zellen/mm³ wiederholt werden.

Anämien treten häufig und kumulativ auf, erfordern aber sehr selten eine Transfusion.

Die Schwere der Myelosuppression ist bei Patienten mit vorangegangener Behandlung (insbesondere mit Cisplatin) und/oder mit beeinträchtigter Nierenfunktion erhöht. Die anfänglichen Dosierungen von Carboplatin OMNICARE sollten bei dieser Gruppe von Patienten entsprechend reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und die Wirkungen sorgfältig über häufige Kontrollen des Blutbildes zwischen den Behandlungszyklen überwacht werden.

Um additive Wirkungen zu minimieren, muss eine Kombinationstherapie mit Carboplatin und anderen myelosuppressiven Therapien im Hinblick auf Dosierung und Zeitpunkt sehr sorgfältig geplant werden. Bei Patienten, die unter einer schweren Myelosuppression leiden, kann eine supportive Transfusionstherapie erforderlich werden.

Allergische Reaktionen

Wie bei anderen Arzneimitteln auf Platinbasis können, insbesondere während der Infusion, allergische Reaktionen auftreten, die einen Abbruch der Infusion und die Einleitung einer angemessenen symptomatischen Behandlung erfordern.

Unter Carboplatin wurden gelegentlich allergische Reaktionen berichtet, z. B. erythematöser Ausschlag, Fieber ohne offensichtliche Ursache oder Pruritus. Selten traten Anaphylaxie, Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria und Gesichtsödem auf. Diese Reaktionen waren denen, die nach Verabreichung anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet wurden, ähnlich und können innerhalb von Minuten auftreten. Die Inzidenz allergischer Reaktionen kann bei vorheriger Exposition durch eine Platintherapie erhöht sein; allergische Reaktionen wurden jedoch auch bei initialer Exposition durch Carboplatin beobachtet. Patienten sind sorgfältig auf mögliche allergische Reaktionen zu beobachten und durch angemessene supportive Therapie, einschließlich Antihistamine, Adrenalin und/oder Glucocorticoiden, zu behandeln. Kreuzreaktionen, mitunter tödlich verlaufend, wurden unter der Anwendung aller Platinsubstanzen berichtet (siehe Abschnitte 4.8).

Nierentoxizität und Leberfunktion

Carboplatin OMNICARE kann zu einer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion führen. Sehr hohe Carboplatin-Dosen (> 5-fache der empfohlenen Dosis bei Anwendung als Monopräparat) haben zu schweren Anomalien der Leber- und/oder Nierenfunktion geführt. Es ist nicht geklärt, ob ein angemessenes Hydratationsprogramm die Wirkungen auf die Nierenfunktion bewältigen kann. Eine

Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung ist in Gegenwart mäßiger bis schwerer Veränderungen der Nieren- oder Leberfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Die Häufigkeit und Schwere einer Nephrotoxizität kann bei Patienten, die vor einer CarboplatinBehandlung eine beeinträchtigte Nierenfunktion haben, ansteigen. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist bei Patienten, die als Folge einer Cisplatin-Behandlung im Vorfeld eine Nephrotoxizität erlitten, wahrscheinlicher. Bei dieser Risikogruppe ist eine Carboplatintherapie mit besonderer Vorsicht durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2). Wenngleich keine klinischen Beweise für eine verstärkte Nephrotoxizität angesammelt wurden, wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder sonstigen nephrotoxischen Verbindungen zu kombinieren (siehe Abschnitt 4.5).

Neurologische Toxizität

Obgleich periphere, neurologische Toxizität allgemein üblich ist und leicht verläuft, beschränkt auf Parästhesien und Verringerung der Muskel-Sehnen-Reflexe, ist die Häufigkeit des Auftretens bei Patienten über 65 Jahren und/oder bei Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden, erhöht. Überwachung und neurologische Übungen sollten in regelmäßigen Intervallen durchgeführt werden.

Über Sehstörungen, einschließlich Verlust des Sehvermögens, wurde nach der Anwendung von Carboplatin-Dosierungen, die höher als die für niereninsuffiziente Patienten empfohlenen Dosierungen waren, berichtet. Innerhalb von Wochen nach dem Absetzen solch hoher Dosierungen scheint eine vollständige oder erhebliche Erholung des Sehvermögens einzutreten.

Anwendung bei älteren Patienten

Im Rahmen von Studien zur Kombinationstherapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid war die Entwicklung schwerer Thrombozytopenien bei älteren Patienten unter der Behandlung mit Carboplatin wahrscheinlicher als bei jungen Patienten.

Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion oft eingeschränkt ist, sollte die Nierenfunktion bei der Bestimmung der Dosishöhe berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ototoxizität

Hörstörungen wurden unter Carboplatin-Therapie berichtet.

Ototoxizität bei Kindern

Die Ototoxizität kann bei Kindern ausgeprägter sein. Fälle von verzögertem Hörverlust bei pädiatrischen Patienten wurden berichtet. Bei dieser Population wird eine langfristige audiometrische Kontrolle empfohlen.

Impfungen

Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen oder von attenuierten Lebendimpfstoffen kann bei durch Chemotherapeutika einschließlich Carboplatin immungeschwächten Patienten zu schwerwiegenden und tödlich verlaufenden Infektionen führen. Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff ist daher bei Patienten, die Carboplatin erhalten, zu vermeiden. Abgetötete, inaktivierte Impferreger können verabreicht werden; die Immunantwort auf solche Impfstoffe kann jedoch herabgesetzt sein.

Sonstiges

Es liegen keine Untersuchungen über das karzinogene Potenzial von Carboplatin vor. Für Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität wurde jedoch über karzinogene Wirkungen berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Carboplatin OMNICARE kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Die Anwendung von Antiemetika als Prämedikation erwies sich Berichten zufolge als nützlich zur Verringerung der Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen.

Aluminiumhaltige Geräte sollten bei der Zubereitung und Verabreichung von Carboplatin nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Carboplatin OMNICARE bei Kindern ist nicht gesichert.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Tumorerkrankungen wird häufig eine antikoagulative Behandlung eingesetzt. Die hohe intraindividuelle Variabilität der Koagulabilität im Krankheitsverlauf und die möglichen Interaktionen zwischen oralen Antikoagulanzien und Chemotherapien gegen Krebs erfordern häufigere INR-Kontrollen, wenn Patienten mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden sollen.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert mit

— Gelbfieberimpfung: Risiko einer tödlich verlaufenden generalisierten Impfkrankheit (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung ist nicht empfohlen mit

— Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieberimpfstoff): Risiko einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grunderkrankung bereits immungeschwächt sind, erhöht. Sofern vorhanden, sind inaktivierte Impfstoffe zu verwenden (Poliomyelitis).

— Phenytoin, Fosphenytoin: Risiko der Zunahme von Krampfanfällen infolge der verminderten Resorption von Phenytoin im Verdauungstrakt durch das Zytostatikum oder Risiko der verstärkten Toxizität oder des Wirksamkeitsverlustes des Zytostatikums durch gesteigerten Metabolismus in der Leber durch Phenytoin.

Die gleichzeitige Anwendung ist abzuwägen mit

— Ciclosporin (und per Extrapolation Tacrolimus und Sirolimus): übermäßige Immunsuppression mit Risiko einer lymphoproliferativen Erkrankung.

— Aminoglykoside: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aminoglykosid-Antibiotika mit Carboplatin ist die kumulative Nephrotoxizität und Gehörtoxizität insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen zu berücksichtigen.

— Schleifendiuretika: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Schleifendiuretika mit Carboplatin ist die kumulative Nephrotoxizität und Gehörtoxizität zu berücksichtigen.

— Komplexbildner: Die gleichzeitige Verabreichung von Carboplatin mit Chelatbildnern sollte vermieden werden, weil dies theoretisch zu einer Abnahme der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin führen kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Fertilität

Eine in Amenorrhö oder Azoospermie resultierende Gonadensuppression kann bei Patienten unter antineoplastischer Therapie auftreten. Diese Wirkungen scheinen von der Dosishöhe und Dauer der Behandlung abhängig zu sein und sind möglicherweise irreversibel. Eine Vorhersage des Beeinträchtigungsgrads der testikulären oder ovariellen Dysfunktion wird durch die häufige Kombination von verschiedenen antineoplastischen Mitteln erschwert und es ist nicht leicht, die Wirkungen der einzelnen Arzneimittel zu erfassen.

Männlichen Patienten im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplatin behandelt werden, wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Schwangerschaft

Carboplatin OMNICARE kann bei Verabreichung während der Schwangerschaft den Fötus schädigen. Carboplatin hat sich bei Ratten, die es während der Organogenese erhielten, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es wurden keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. Carboplatin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei einer Anwendung von Carboplatin während der Schwangerschaft muss die Patientin über die potenzielle Gefährdung des Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch übertritt.

Wenn während der Stillzeit eine Behandlung mit Carboplatin OMNICARE erforderlich wird, muss abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fähigkeit, Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Carboplatin OMNICARE kann jedoch Übelkeit und Erbrechen, Sehstörungen und Hörstörungen hervorrufen; Patienten sind daher auf den möglichen Einfluss solcher Nebenwirkungen auf die Fähigkeit, Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen, hinzuweisen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der berichteten unerwünschten Reaktionen basiert auf einer kumulierenden Datenbank mit 1.893 Patienten, die Carboplatin in Monotherapie erhielten, und auf Erfahrungen nach der Markteinführung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000,< 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklassen nach MedDRA	Häufigkeitsgruppe
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig: Infektionen*
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Gelegentlich: Behandlungsbezogenes sekundäres Malignom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Anämie Häufig: Hämorrhagie* Selten: Febrile Neutropenie Nicht bekannt: hämolytisch-urämisches Syndrom, Knochenmarkinsuffizienz
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion, anaphylaktoide Reaktion Selten: Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr häufig: Hyperurikämie Selten: Hyponatriämie Anorexie Nicht bekannt: Dehydrierung
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: Periphere Neuropathie, Parästhesie, Abnahme der Muskel-Sehnenreflexe, sensorische Störung, Dysgeusie Sehr selten: Zerebrovaskuläres Ereignis*
Augenerkrankungen	Häufig: Sehstörungen, seltene Fälle von Sehverlust Selten: Optikus-Neuritis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Sehr häufig: Subklinische Abnahme der Hörschärfe mit Hörverlust im Hochfrequenzbereich (40008000 Hz) Häufig: Tinnitus, Ototoxizität
Herzerkrankungen	Häufig: Herz-Kreislauf-Erkrankungen* Sehr selten: Herzinsuffizienz*
Gefäßerkrankungen	Sehr selten: Embolien*, Hypertonie, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig: Atemwegserkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen Häufig: Diarrhö, Obstipation, Schleimhauterkrankung Nicht bekannt: Stomatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Selten: Schwere Leberfunktionsstörung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig: Alopezie, Hauterkrankung, Urtikaria, erythematöser Ausschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig: Muskel-Skelett-Erkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig:. Urogenitalerkrankung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig: Asthenie Häufig: Grippeähnliche Erkrankung Gelegentlich: Fieber und Schüttelfrost ohne Nachweis einer Infektion, Nekrose an der Einstichstelle, Reaktion an der Einstichstelle, Extravasation an der Einstichstelle, Erythem an der Einstichstelle, Unwohlsein
Untersuchungen	Sehr häufig: Verminderte Kreatinin-Clearance, erhöhter Blutharnstoff, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, abnormaler Leberfunktionstest, verminderte Konzentrationen von Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium im Blut Häufig: Erhöhte Spiegel von Bilirubin, Serumkreatinin oder Harnsäure im Blut.

* tödlich bei < 1 %, tödlich verlaufende kardiovaskuläre Ereignisse bei < 1 % bei kombiniertem Auftreten von Herzversagen, Embolie und Schlaganfall.

Hämatologisch

Myelosuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin. Bei Patienten mit normalen Ausgangswerten treten Thrombozytopenien mit Blutplättchenzahlen unter 50.000/mm³ bei 25 % der Patienten, Neutropenien mit Granulozytenzahlen von unter 1.000/mm³ bei 18 % der Patienten und Leukopenien mit weißen Blutkörperchen von unter 2.000/mm³ bei 14 % der Patienten auf. Der Nadir tritt üblicherweise am Tag 21 auf.

Die Myelosuppression kann durch die Kombination von Carboplatin mit anderen myelosuppressiven Substanzen bzw. Therapien verschlimmert werden. Die Myelotoxizität ist schwerer bei Patienten mit vorheriger Behandlung, insbesondere bei zuvor mit Cisplatin behandelten Patienten, und bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand traten ebenfalls vermehrt Leukopenien und Thrombozytopenien auf. Diese Nebenwirkungen, obwohl meistens reversibel, führten zu infektiösen und hämorrhagischen Komplikationen bei jeweils 4 % bzw. 5 % der Patienten nach Gabe von Carboplatin. Diese Komplikationen verliefen bei unter 1 % der Patienten tödlich.

Anämien mit Hämoglobinwerten von unter 8 g/dl wurden bei 15 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Die Inzidenz von Anämien nimmt mit zunehmender Exposition gegenüber Carboplatin zu.

Gastrointestinal

Erbrechen tritt bei 65 % der Patienten auf, bei einem Drittel dieser Patienten ist es schwer. Übelkeit tritt bei weiteren 15 % auf. Patienten mit vorangegangener Behandlung (insbesondere Patienten, die zuvor Cisplatin erhalten haben) scheinen für Erbrechen anfälliger zu sein. Diese Nebenwirkungen verschwinden meistens innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung und können in der Regel mit Antiemetika verhindert oder behandelt werden. Erbrechen ist wahrscheinlicher, wenn Carboplatin in Kombination mit anderen emetogenen Substanzen gegeben wird.

Zu den sonstigen gastrointestinalen Beschwerden gehörten Schmerzen bei 8 % der Patienten,

Durchfall und Verstopfung bei 6 % der Patienten.

Neurologisch

Periphere Neuropathie (überwiegend Parästhesien und Abnahme der tiefen Sehnenreflexe) trat bei 4 % der mit Carboplatin behandelten Patienten auf. Bei Patienten über 65 Jahren und bei Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden, sowie bei jenen, die über längere Zeit Carboplatin erhielten, scheint das Risiko erhöht zu sein.

Klinisch signifikante sensorische Störungen (d. h. Sehstörungen und Geschmacksveränderungen) traten bei 1 % der Patienten auf.

Die Gesamthäufigkeit neurologischer Nebenwirkungen scheint bei Patienten unter CarboplatinKombinationen erhöht zu sein. Dies kann möglicherweise auch mit einer verlängerten kumulativen Exposition zusammenhängen.

Ototoxizität

Hörstörungen außerhalb des Sprachbereichs mit Beeinträchtigungen im hohen Frequenzbereich (4.000 - 8.000 Hz) wurde mit einer Häufigkeit von 15 % in seriellen audiometrischen Untersuchungen gefunden. Sehr seltene Fälle von Hypakusis wurden berichtet.

Bei Patienten mit vorgeschädigtem Hörorgan aufgrund von Cisplatin kann sich während der Behandlung mit Carboplatin die Hörfunktion manchmal weiter verschlechtern.

Nierenerkrankung

Bei Verabreichung von üblichen Dosierungen entwickelte sich nur gelegentlich eine abnormale Nierenfunktion trotz der Tatsache, dass Carboplatin ohne hochvolumige Hydratation und/oder forcierte Diurese verabreicht wurde. Eine Erhöhung des Serumkreatinins tritt bei 6 % der Patienten, ein Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs bei 14 % und der Harnsäure bei 5 % der Patienten auf. Sie ist üblicherweise leicht und bei der Hälfte der Patienten reversibel. Die Kreatinin-Clearance stellt nachweislich den sensitivsten Parameter für die Nierenfunktion bei mit Carboplatin behandelten Patienten dar. 27 % der Patienten mit einem Ausgangswert von > 60 ml/min erfahren eine Abnahme der Kreatinin-Clearance während der Therapie mit Carboplatin.

Inzidenz und Schwere nephrotoxischer Wirkungen sind bei Patienten erhöht, die bereits vor der Carboplatin-Therapie eine Nierenfunktionsstörung haben. Ob sich dies durch ein geeignetes Hydratationsregime verhindern lässt, ist nicht bekannt; bei einer mäßigen Veränderung der

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 41-59 ml/min) oder schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 21-40 ml/min) ist jedenfalls eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie erforderlich. Die Anwendung von Carboplatin ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance < 20 ml/min beträgt.

Elektrolyte

Abnahmen der Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium treten jeweils bei 29 %, 20 %, 22 % bzw. 29 % der Patienten auf. Insbesondere wurden Fälle von früher Hyponatriämie berichtet. Die Elektrolytverluste sind gering und bleiben meistens ohne klinische Symptome.

Hepatisch

Eine Veränderung der Leberfunktion wurde bei Patienten mit normaler Leberausgangsfunktion beobachtet, unter anderem die Erhöhung des Gesamtbilirubins bei 5 %, der SGOT bei 15 % und der alkalischen Phosphatase bei 24 % der Patienten. Diese Veränderungen sind üblicherweise leicht und sind bei etwa der Hälfte der Patienten reversibel. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die sehr hohe Dosen von Carboplatin und eine autologe Knochenmarkstransplantation erhielten, traten stark erhöhte Leberfunktionswerte auf.

Fälle von akuter, fulminanter Leberzellnekrose traten nach der Verabreichung hoher CarboplatinDosierungen auf.

Allergische Reaktionen

Anaphylaktische Reaktionen, manchmal tödlich verlaufend, können innerhalb weniger Minuten nach Infusion des Arzneimittels auftreten: Gesichtsödem, Dyspnoe, Tachykardie, niedriger Blutdruck, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus.

Andere Nebenwirkungen

Über das Auftreten akuter Sekundärmalignome nach zytostatischen Kombinationstherapien mit carboplatinhaltigen Mitteln wurde berichtet.

Alopezie, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Malaise und auch Dysgeusie wurden gelegentlich beobachtet.

In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf.

Kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie zerebrovaskuläre Ereignisse wurden in Einzelfällen berichtet.

Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Örtliche Reaktionen

Reaktionen an der Einstichstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose im Zusammenhang mit einer Extravasation) wurden berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

In Phase I-Studien wurde Carboplatin bei einer Dosierung von bis zu 1.600 mg/m² i.v. pro Kurs verabreicht. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Der Nadir für Granulozyten, Thrombozyten und Hämoglobin wurde zwischen den Tagen 9 - 25 (Median: 12 - 17 Tage) beobachtet. Die Granulozyten hatten Werte von > 500/gl nach 8 - 14 (Median: 11) Tagen erreicht und die Thrombozyten Werte von > 25.000/gl nach 3 - 8 (Median: 7) Tagen.

Außerdem traten die folgenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen auf: Nierenfunktionsstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Erythem und schwere Infektion. Hörstörungen waren in der Mehrzahl der Fälle vorübergehend und reversibel.

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Carboplatin. Die erwarteten Komplikationen einer Überdosierung würden sowohl von der Myelosuppression als auch von der Beeinträchtigung der Leber-, Nieren- und Hörfunktion abhängen.

Eine Knochenmark-Transplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen bei der Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen sein. Die Anwendung höherer Dosierungen von Carboplatin als den empfohlenen wurde in Verbindung mit Sehverlust gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, platinhaltige Verbindungen.

ATC-Code: L01X A02

Carboplatin ist ein antineoplastisches Mittel. Seine Aktivität gegen verschiedene murine und humane Zell-Linien wurde bewiesen.

Ungeachtet des Ortes ihrer Ansiedelung weist Carboplatin eine vergleichbare Aktivität wie Cisplatin gegen ein breites Spektrum von Tumoren auf.

Verfahren der alkalischen Elution und Studien zur DNA-Bindung haben qualitativ ähnliche Wirkungsweisen von Carboplatin und Cisplatin gezeigt. Wie Cisplatin induziert Carboplatin Veränderungen der superhelikalen Konformation der DNA, was mit einem „Effekt der DNA-Verkürzung“ übereinstimmt.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht bewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Verabreichung von Carboplatin besteht beim Menschen eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentrationen des gesamten und des freien, ultrafiltrierbaren Platins. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zeigt auch für Gesamtplatin eine lineare Beziehung zur Dosis, wenn die Kreatinin-Clearance > 60 ml/min beträgt.

Wiederholte Dosierungen während vier aufeinander folgenden Tagen riefen keine PlatinAkkumulation im Plasma hervor. Nach der Verabreichung von Carboplatin berichtete Werte für die terminale Eliminationshalbwertszeit von freiem, ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim Menschen betrugen etwa 6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Während der initialen Phase liegt der überwiegende Anteil des freien, ultrafiltrierbaren Platins als Carboplatin vor. Die terminale Halbwertszeit für Gesamtplatin im Plasma beträgt 24 Stunden. Innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung ist ungefähr 87 % des Platins im Plasma an Proteine gebunden. Carboplatin wird primär mit dem Urin ausgeschieden, mit Rückgewinnung von ungefähr 70 % des verabreichten Platins innerhalb von 24 Stunden. Der überwiegende Anteil des Arzneimittels wird in den ersten 6 Stunden ausgeschieden. Die Gesamtkörper- und die renale Clearance von freiem, ultrafiltrierbarem Platin korreliert mit der glomerulären Filtrationsrate, nicht aber mit der tubulären Sekretion.

Berichten zufolge schwankt die Carboplatin-Clearance bei pädiatrischen Patienten um das 3- bis 4fache. Literaturdaten legen für Erwachsene nahe, dass die Nierenfunktion zu den Schwankungen bei der Carboplatin-Clearance beitragen könnte.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Carboplatin hat sich bei der Ratte als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es ist in vivo und in vitro mutagen. Auch wenn keine Untersuchungen zum karzinogenen Potenzial von Carboplatin durchgeführt wurden, wurde für Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und mit ähnlicher Mutagenität über karzinogene Wirkungen berichtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Carboplatin OMNICARE darf nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln gegeben werden, da Aluminium mit Carboplatin reagiert und schwarze Ausfällung verursachen kann, wodurch die antineoplastische Wirksamkeit herabgesetzt werden kann.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 18 Monate

Nach Verdünnung 8 Stunden

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bei 25 °C über 8 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Anwenders und sollten einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche Nicht über 25 °C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Verdünnung Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung und Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummiverschluss und Metallkappe (Aluminium) mit Polypropylenscheibe.

Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzhülle verpackt.

Packungsgrößen:

1 x 5 ml Durchstechflasche 5 x 5 ml Durchstechflaschen 1 x 15 ml Durchstechflasche 1 x 45 ml Durchstechflasche 1 x 60 ml Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Verdünnung

Das Produkt muss vor Anwendung verdünnt werden. Die Verdünnung kann mit 5%-iger Glukoselösung oder 0,9%-iger Kochsalzlösung auf Konzentrationen bis zu 0,5 mg/ml (500 Mikrogramm/ml) erfolgen.

Die folgenden Richtlinien zur sicheren Handhabung von Platinverbindungen sollten beachtet werden:

1. Carboplatin OMNICARE sollte nur von auf die Handhabung von chemotherapeutischen Stoffen geschultem Personal für die Anwendung vorbereitet werden.

2. Die Zubereitung sollte nur in dafür ausgewiesenen Bereichen durchgeführt werden.

3. Adäquate Schutzhandschuhe, Mundschutz und Schutzkleidung müssen getragen werden.

4. Es müssen Vorsichtmaßnahmen getroffen werden, um den Kontakt mit den Augen zu vermeiden. Sollte es dennoch zu einem Kontakt mit den Augen oder der Haut kommen, müssen diese mit reichlich Wasser und/ oder Saline gespült werden. Eine sanfte Creme kann genommen werden, um vorübergehend brennende Hautpartien zu behandeln. Wenn die Augen betroffen sind, sollte ein Arzt aufgesucht werden.

5. Schwangere sollten von dem Umgang mit zytotoxischen Stoffen ausgeschlossen werden.

6. Bei der Entsorgung der zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln genutzten Utensilien, wie Spritzen, Nadeln etc., sind adäquate Sicherheits- und Vorsorgemaßnahmen zu treffen. Überschussmaterial und Altmüll können entsorgt werden, indem sie in zweifach versiegelten Polyethylenbeuteln verpackt und bei 1000 °C verbrannt werden. Flüssiger Abfall kann mit viel Wasser abgewaschen werden.

7. Die Arbeitsfläche sollte mit durch Plastik gesicherten Einwegsaugtüchern bedeckt werden.

8. Auf allen Spritzen und Sets sollte ein Luer-Lock genutzt werden. Große Bohrnadeln werden empfohlen, um den Druck und die Möglichkeit der Aerosolbildung zu minimieren. Die Aerosolbildung kann ebenfalls durch den Gebrauch einer belüfteten Nadel reduziert werden.

Dieses Arzneimittel ist zur Einmalgabe bestimmt.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

OMNICARE Pharma GmbH Feringastrasse 7 85774 Unterföhring

8. ZULASSUNGSNUMMER

85112.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG /VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03.11.2011

10. STAND DER INFORMATION

August 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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