Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC)

CARDIOXANE®

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

CARDIOXANE® 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Dexrazoxan als Hydrochloridsalz. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Steriles, pyrogenfreies, weißes bis cremefarbiges, lyophilisiertes Pulver

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Vorbeugung von chronischer kumulativer Kardiotoxizität durch Verwendung von Doxorubicin oder Epirubicin bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Brustkrebs, die bereits eine kumulierte Dosis von 300 mg/m² Doxorubicin oder 540 mg/m² Epirubicin erhalten haben und die eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen benötigen.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

CARDIOXANE wird etwa 30 Minuten vor Gabe des Anthrazyklins als kurze intravenöse Infusion (15 Minuten) in einer Dosis gegeben, die dem 10-Fachen der Doxorubicin-Äquivalenzdosis und dem 10-Fachen der Epirubicin-Äquivalenzdosis entspricht.

Wenn das häufig eingesetzte Dosierungsschema von Doxorubicin 50 mg/m² oder Epirubicin 60 mg/m2 angewendet wird, sollte CARDIOXANE demgemäß mit einer Dosis von 500 mg/m2 bzw. 600 mg/m2 angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

CARDIOXANE darf bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min) ist die Dexrazoxan-Dosis um 50 % zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörungen

Das Dosierungsverhältnis sollte eingehalten werden, d. h. bei Reduzierung der Anthrazyklin-Dosis ist die Dexrazoxan-Dosis entsprechend zu reduzieren.

Art der Anwendung Intravenöse Anwendung.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

-    Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

-    Überempfindlichkeit gegen Dexrazoxan

-    Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Myelosuppressive Wirkungen, die sich mit denjenigen der Chemotherapie addieren können, wurden unter CARDIOXANE berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Nadir kann die Zahl der Zellen bei Patienten, die mit Dexrazoxan behandelt wurden, verringert sein. Eine hämatologische Überwachung ist deshalb notwendig. Leukopenie und Thrombozytopenie bilden sich nach Beendigung der Therapie mit CARDIOXANE in der Regel rasch zurück.

Bei höheren Chemotherapie-Dosen, wenn die CARDIOXANE-Dosis 1000 mg/m² übersteigt, kann es zu einem signifikanten Anstieg der Myelosuppression kommen.

Weitere primäre Neoplasien

Weil Dexrazoxan ein zytotoxisches Arzneimittel mit einem hemmenden Effekt auf die Topoisomerase-II ist, kann die Kombination von Dexrazoxan mit einer Chemotherapie zu einem erhöhten Risiko für eine weitere primäre Neoplasie führen.

In klinischen Studien wurden weitere primäre Neoplasien, insbesondere akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastisches Syndrom (MDS) bei Kindern mit Hodgkin-Lymphom und akuter lymphoblastischer Leukämie, die Chemotherapieregime mit mehreren cytotoxischen Substanzen (z. B. Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid) erhielten, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei erwachsenen Patienten mit Brustkrebs wurde nach Markteinführung gelegentlich AML beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Frühzeitiger Tod

In einigen Studien wurde eine höhere Inzidenz von Todesfällen in den Gruppen beobachtet, die Dexrazoxan plus Chemotherapie erhielten, als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden. Die Möglichkeit, dass Dexrazoxan zu diesem Ungleichgewicht beigetragen hat, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Beeinträchtigung der Chemotherapie

Eine signifikante Reduktion der Tumor-Ansprechrate wurde in einer Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs berichtet, die mit Doxorubicin und Dexrazoxan behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Doxorubicin plus Placebo erhielten. Weil sowohl Dexrazoxan als auch Doxorubicin Topoisomerase-Inhibitoren sind, ist es möglich, dass Dexrazoxan die Anti-Tumor-Wirkung von Doxorubicin beeinflusst. Die Anwendung von Dexrazoxan in Kombination mit einer adjuvanten Brustkrebstherapie oder einer kurativ intendierten Chemotherapie wird daher nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Clearance von Dexrazoxan und seinen aktiven Metaboliten kann bei Patienten mit reduzierter Kreatinin-Clearance verringert sein (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten, die mit CARDIOXANE behandelt wurden, wurde mitunter eine Leberdysfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Herzerkrankungen

Die in Verbindung mit einer Doxorubicin- oder Epirubicin-Behandlung üblichen kardiologischen Kontrolluntersuchungen sollten fortgesetzt werden.

Es gibt keine Daten, die die Anwendung von Dexrazoxan bei Patienten mit Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate, vorhandener Herzinsuffizienz (einschließlich klinischer Herzinsuffizienz sekundär zur Anthrazyklin-Behandlung), instabiler Angina pectoris oder symptomatischer Herzklappenerkrankung unterstützen.

Thromboembolien

Die Kombination von Dexrazoxan mit Chemotherapie kann zu einem gesteigerten Risiko einer Thromboembolie führen (siehe Abschnitt 4.8).

Gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Da Dexrazoxan ein zytotoxisches Mittel ist, sollten sexuell aktive Männer auch weiterhin für mindestens 3 Monate nach Ende der Behandlung mit Dexrazoxan eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren (siehe Abschnitt 4.6).

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Es gibt keine klinischen Studien zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Dexrazoxan bei älteren und jüngeren Patienten. Grundsätzlich ist jedoch bei älteren Patienten aufgrund der vermehrten Einnahme anderer Arzneimittel, höheren Raten an Begleiterkrankungen und einer möglicherweise eingeschränkten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion Vorsicht geboten.

Anaphylaktische Reaktionen

Anaphylaktische Reaktionen, einschließlich Angioödem, Hautreaktionen, Bronchospasmus, Luftnot/respiratorische Beschwerden, Hypotonie und Bewusstlosigkeit wurden bei Patienten beobachtet, die mit CARDIOXANE und Anthrazyklinen behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor der Verabreichung sollte sorgfältig auf eine allergische Prädisposition auf Dexrazoxan oder Razoxan geachtet werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

CARDIOXANE wird unverändert über die Nieren ausgeschieden und durch Dihydropyrimidin-Amidohydrolase (DHPase) in der Leber und in den Nieren zu ringoffenen Metaboliten verstoffwechselt. Die gleichzeitige Verabreichung von Doxorubicin (50 bis 60 mg/m²) oder Epirubicin (60 bis 100 mg/m²) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von CARDIOXANE.

In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Doxorubicin nicht von CARDIOXANE beeinträchtigt. In klinischen Studien gab es begrenzt Hinweise darauf, dass die Clearance von Epirubicin bei vorheriger Verabreichung von Dexrazoxan erhöht ist. Dies zeigte sich bei hohen Epirubicin-Dosen (120-135 mg/m²).

CARDIOXANE kann die chemo- oder radiotherapieinduzierte hämatologische Toxizität verstärken. Während der ersten beiden Behandlungszyklen ist daher eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

CARDIOXANE sollte während der Infusion nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Sexuell aktive Männer und Frauen sollten während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Männer sollten die Empfängnisverhütung für mindestens 3 Monate nach Ende der Behandlung mit CARDIOXANE fortsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten für die Anwendung von Dexrazoxan bei schwangeren Frauen vor. Tierversuchsstudien zeigten embryotoxische und teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. CARDIOXANE wird zusammen mit Anthrazyklinen mit bekannten zytotoxischen, mutagenen und embryotoxischen Eigenschaften eingesetzt. CARDIOXANE sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine Tierversuchsstudien zum Übertritt des aktiven Wirkstoffs und/oder seiner Metaboliten in die Muttermilch vor. Es ist nicht bekannt, ob Dexrazoxan und/oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten. Angesichts der Gefahr schwerer Nebenwirkungen bei exponierten Säuglingen sollte während der Behandlung mit CARDIOXANE nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die Auswirkungen von CARDIOXANE auf die Fertilität des wurde nicht untersucht. Aus den verfügbaren tierexperimentellen Studien liegen nur begrenzte Fertilitätsdaten vor. Bei Ratten und Hunden wurden jedoch bei wiederholter Verabreichung Veränderungen der Hoden beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten sollte beim Steuern eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten werden, wenn sie unter der Therapie mit CARDIOXANE Müdigkeit verspüren.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

CARDIOXANE wird zusammen mit einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie angewendet. Infolgedessen ist der relative Beitrag der Anthrazykline und von CARDIOXANE am Nebenwirkungsprofil unklar. Die häufigsten Nebenwirkungen sind hämatologische und gastroenterologische Wirkungen, vorwiegend Anämie, Leukopenie, Übelkeit, Erbrechen und Stomatitis, sowie Asthenie und Alopezie. Myelosuppressive Effekte von CARDIOXANE können additiv zu denen der Chemotherapie sein (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde ein erhöhtes Risiko berichtet, an weiteren primären Neoplasien, vor allem AML, zu erkranken.

Auflistung unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Die folgende Tabelle schließt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung ein. Weil Ereignisse nach der Markteinführung als Spontanberichte erfasst werden, sind diese mit der Häufigkeit „nicht bekannt" aufgeführt, außer wenn sie bereits als Nebenwirkungen aus klinischen Studien bekannt waren.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit gelistet, wobei die häufigste zuerst steht. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

•    Von diesen Patienten wurden 76 % wegen Brustkrebs und 24 % wegen verschiedenen Krebsarten im fortgeschrittenen Stadium behandelt.

•    Behandlung mit CARDIOXANE: eine mittlere Dosis von 1010 mg/m² (Median:

1000 mg/m2) in Kombination mit Doxorubicin und eine mittlere Dosis von 941 mg/m2 (Median: 997 mg/m2) in Kombination mit Epirubicin.

•    Chemotherapie von Brustkrebspatienten: 45 % Kombinationstherapie mit Doxorubicin 50 mg/m2 (hauptsächlich mit 5-Fluorouracil und Cyclophosphamid): 17 % mit Epirubicin allein; 14 % Kombinationstherapie mit Epirubicin 60 oder 90 mg/m2 (hauptsächlich mit 5-Fluorouracil und Cyclophosphamid)

Patienten, die nur Chemotherapie erhielten (n=157):

•    Alle wurden wegen Brustkrebs behandelt.

•    Erhaltene Chemotherapie: 43 % Monotherapie mit Epirubicin 120 mg/m2; 33 % Kombinationstherapie mit 50 mg/m2 Doxorubicin (hauptsächlich mit 5-Fluorouracil und Cyclophosphamid); 24 % Kombinationstherapie mit Epirubicin in einer Dosis von 60 oder 90 mg/m2 (hauptsächlich mit 5-Fluorouracil und Cyclophosphamid).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Weitere primäre Neoplasien

Das Auftreten von sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML)/myelodysplastischem Syndrom (MDS) wurde bei Kindern mit Hodgkin-Lymphom oder akuter lymphoblastischer Leukämie unter Behandlung mit Dexrazoxan in Kombination mit Chemotherapie beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Bei erwachsenen Patienten mit Brustkrebs wurde nach Markteinführung gelegentlich über AML berichtet.

Sicherheitsprofil bei der maximal tolerablen Dosis

Die maximal tolerable Dosis (maximum tolerated dose [MTD]) von Dexrazoxan bei Anwendung als Monotherapie mit dreiwöchentlichen Kurzinfusionen zur Kardioprotektion wurde nicht spezifisch untersucht. In Studien mit Dexrazoxan als zytotoxischem Wirkstoff hat sich gezeigt, dass dessen MTD von der Dosis und dem Dosierungsregime abhängt: Sie bewegt sich in einem Bereich von 3750 mg/m² bei Gabe als Kurzinfusion mit aufgeteilten Dosen über 3 Tage bis 7420 mg/m² bei wöchentlicher Gabe über einen Zeitraum von 4 Wochen, wobei die dosislimitierenden Ereignisse in Myelosuppression und normabweichenden Leberfunktionswerten bestanden hatten. Bei intensiv mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten sowie bei Patienten mit vorbestehender Immunsuppression (z. B. AIDS) ist die MTD niedriger.

Bei Verabreichung von CARDIOXANE-Dosen, die etwa der MTD entsprachen, wurden folgende unerwünschte Reaktionen berichtet: Neutropenie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Erbrechen und eine Erhöhung der Leberfunktionswerte. Sonstige toxische Wirkungen bestanden in Krankheitsgefühl, geringem Fieber, erhöhter Ausscheidung von Eisen und Zink im Urin, Anämie, abnormaler Blutgerinnung, vorübergehender Erhöhung der Triglyzerid- und Amylasespiegel im Serum sowie in einer zeitweiligen Verminderung der Kalziumspiegel im Serum.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Zeichen und Symptome einer Überdosierung bestehen vermutlich in Leukopenie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautreaktionen und Alopezie. Es existiert kein spezifisches Antidot, und eine symptomatische Behandlung sollte erfolgen.

Die Therapie bei Überdosierung sollte eine Vorbeugung und Behandlung von Infektionen, eine Flüssigkeitsregulation sowie eine ausreichende Ernährung beinhalten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika. ATC-Code: V03AF02

Der genaue Mechanismus, durch den Dexrazoxan seine kardioprotektive Wirkung ausübt, ist nicht vollständig geklärt, basierend auf verfügbaren Hinweisen wurde jedoch folgender Mechanismus vorgeschlagen. Die während der Anthrazyklin-Behandlung beobachtete dosisabhängige Kardiotoxizität lässt sich auf den anthrazyklininduzierten, eisenabhängigen, oxidativen Stress freier Radikale auf den relativ ungeschützten Herzmuskel zurückführen. Das EDTA-Analogon (EDTA: Ethylendiamintetraessigsäure) Dexrazoxan wird in den kardialen Zellen zum ringgeöffneten Produkt ICRF-198 hydrolysiert. Sowohl Dexrazoxan (ICRF-187) als auch ICRF-198 bilden mit Metallionen Chelate. Es wird allgemein angenommen, dass sie für Herzschutz sorgen können, indem Metallionen abgefangen und so ein Redox-Cycling des Fe³⁺-Anthrazyklin-Komplexes und die Bildung reaktiver Radikale verhindert werden.

Die Hinweise von bisher durchgeführten klinischen Studien legen bei Steigerung der kumulativen Anthrazyklin-Dosis einen zunehmenden kardioprotektiven Vorteil von Dexrazoxan nahe.

Dexrazoxan schützt nicht vor nicht kardialen anthrazyklininduzierten Toxizitäten.

Die Mehrzahl von kontrollierten klinischen Studien wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs durchgeführt. Es wurden die Daten von Erwachsenen, die in 8 kontrollierten, randomisierten klinischen Studien behandelt wurden, ausgewertet; 780 Patienten erhielten Dexrazoxan plus Chemotherapie und 789 erhielten Chemotherapie allein. Der Anteil von Todesfällen während der Studien war höher bei der Kombination von Dexrazoxan plus Chemotherapie (5,0 %) im Vergleich zu Chemotherapie allein (3,4 %). Die Differenz war statistisch nicht signifikant und es war keine einheitliche Ursache offensichtlich, es lässt sich jedoch nicht ausschließen, dass Dexrazoxan zu der Differenz beigetragen hat.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung an Krebspatienten folgt die Serumkinetik von Dexrazoxan im Allgemeinen einem offenen Zweikompartimentenmodell mit linearer Elimination. Die nach Infusion von 1000 mg/m² über 12-15 Minuten verzeichnete Plasmahöchstkonzentration liegt bei rund 80 pg/ml mit einer Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) von 130 ± 15 mgh/l. Anschließend sinkt die Plasmakonzentration, wobei die mittlere Halbwertszeit

2.2    ± 1,2 Stunden beträgt. Die totale Körper-Clearance von Dexrazoxan bei Erwachsenen wird auf 14,4 ± 1,6 l/h geschätzt.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 44,0 ± 3,9 l, was darauf hindeutet, dass sich Dexrazoxan hauptsächlich im gesamten Körperwasser verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Dexrazoxan ist gering (2 %) und die Substanz dringt nicht in klinisch bedeutendem Ausmaß in die Zerebrospinalflüssigkeit ein.

Biotransformation und Metabolismus

CARDIOXANE und seine Metaboliten wurden im Plasma und Urin von Tieren und Menschen nachgewiesen.

Elimination

Die Ausscheidung über den Urin spielt eine bedeutende Rolle bei der Elimination von Dexrazoxan. Die Ausscheidungsrate von unverändertem Dexrazoxan im Urin bewegt sich insgesamt in einer Größenordnung von 40 %.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurden keine klinischen Studien zu Dexrazoxan bei älteren Patienten durchgeführt. Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit niedriger Kreatinin-Clearance kann die Clearance des aktiven Bestandteils vermindert sein.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl)

>80 ml/min) war die Exposition bei Patienten mit mittelgradig (CrCl 30 bis 50 ml/min) bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) um das Zweifache erhöht. Modellberechnungen deuten darauf hin, dass sich eine äquivalente Exposition (AUC₀__itlf) erzielen lässt, wenn bei Patienten mit einer CrCl von weniger als 40 ml/min die Dosis um 50 % gegenüber den Kontrollpatienten (CrCl >80 ml/min) reduziert wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Dexrazoxan bei Mehrfachgabe primär auf Organe mit rascher Zellteilung abzielt: Knochenmark, Lymphgewebe, Hoden und gastrointestinale Schleimhaut. Die Verabreichung von Dexrazoxan wurde mit Hodenatrophie in Verbindung gebracht, beginnend bei intravenösen Dosen ab 25 mg/kg bei Ratten und bei 20 mg/kg/Woche bei Hunden.

Das Dosierungsschema von CARDIOXANE stellt einen primären Faktor für das Ausmaß der erzeugten Gewebetoxizität dar. Eine hohe Einzeldosis wird besser vertragen als die gleiche Dosis, die in mehreren Einzelgaben täglich verabreicht wird.

Mutagenität

Sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo-Studien hat sich gezeigt, dass Dexrazoxan mutagene und genotoxische Aktivität besitzt.

Karzinogenität

Die Karzinogenität von Dexrazoxan wurde nicht untersucht. Die langfristige Gabe hoher Dosen von Razoxan - der razemischen Mischung, deren S-(+)-Enantiomer Dexrazoxan darstellt - wurde allerdings mit der Entwicklung von hämatopoetischen Neoplasien (weibliche

Mäuse), lymphozytären Neoplasien (weibliche Mäuse) und Adenokarzinomen des Uterus (weibliche Ratten) in Zusammenhang gebracht.

Reproduktionstoxizität - Teratogenität

Es liegen nur begrenzt Fertilitätsdaten aus Tierstudien vor. Bei Ratten und Hunden wurden jedoch bei wiederholter Verabreichung Veränderungen der Hoden beobachtet.

Reproduktionsstudien an Tieren haben ergeben, dass Razoxan bei Mäusen, Ratten und Kaninchen embryotoxisch und bei Ratten und Mäusen darüber hinaus teratogen ist (siehe Abschnitt 4.6).

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Nicht zutreffend.

6.2    Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln oder Materialien sind nicht bekannt. Dennoch sollte CARDIOXANE während der Infusion außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten Verdünnungsmitteln nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

In der Originalverpackung 3 Jahre

Nach Rekonstitution und Verdünnung

Die chemische und physikalische Anwendungsstabilität von rekonstituiertem und anschließend verdünntem CARDIOXANE ist 4 Stunden bei 25 °C.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte rekonstituiertes und anschließend verdünntes CARDIOXANE sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 4 Stunden bei 2 °C bis 8 °C (im Kühlschrank) unter Schutz vor Licht nicht überschreiten.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor dem Öffnen: Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

500 mg Pulver enthaltende Durchstechflaschen (Braunglas Typ I), die mit einem Gummistopfen (Chlorbutylkautschuk) und entweder mit einer Kappe (Aluminium) und einem entfernbaren Deckel (Polypropylen) oder einer Abreißkappe (Aluminium) mit vorgeschnittenem Streifen verschlossen sind. Das Produkt ist darüber hinaus in einem Außenkarton verpackt. Es steht in Packungen zu 1 und 4 Durchstechflaschen zur Verfügung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Empfehlungen für die sichere Handhabung

Verschreibende Ärzte sollten sich bei der Verwendung von CARDIOXANE auf nationale oder anerkannte Leitlinien zur Handhabung von zytotoxischen Wirkstoffen beziehen. Die Rekonstitution sollte nur durch geschultes Personal in einem als für den Umgang mit Zytostatika gekennzeichneten Bereich erfolgen. Die Zubereitung sollte nicht von Schwangeren vorgenommen werden.

Zur Vermeidung von Hautkontakt wird das Tragen von Handschuhen und anderer Schutzkleidung empfohlen. Nach Kontakt mit CARDIOXANE wurden Hautreaktionen berichtet. Falls CARDIOXANE - das Pulver oder die Lösung - mit Haut- oder Schleimhautflächen in Berührung kommt, sollte das betroffene Gebiet sofort gründlich mit Wasser abgespült werden.

Zubereitung für die intravenöse Verabreichung Rekonstitution von CARDIOXANE

Für die Rekonstitution wird der Inhalt einer Durchstechflasche in 25 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Der Inhalt der Durchstechflasche löst sich unter leichtem Schütteln innerhalb weniger Minuten auf. Die entstehende Lösung weist einen pH-Wert von etwa 1,6 auf. Diese Lösung ist vor Verabreichung an den Patienten weiter zu verdünnen.

Verdünnung von CARDIOXANE

Um das Risiko einer Thrombophlebitis an der Injektionsstelle zu vermeiden, muss CARDIOXANE vor der Infusion mit einer der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Lösungen verdünnt werden. Vorzugsweise sollten Lösungen mit einem höheren pH-Wert verwendet werden. Das Endvolumen ist proportional zur verwendeten Anzahl an CARDIOXANE-Durchstechflaschen und dem Volumen der für die Verdünnung gebrauchten Infusionslösung. Dieses liegt zwischen 25 ml und 100 ml je Durchstechflasche.

Nachstehende Tabelle fasst das Endvolumen und den ungefähren pH-Wert des rekonstituierten und verdünnten Produkts für eine Durchstechflasche bzw. vier Durchstechflaschen CARDIOXANE zusammen. Unten angegeben sind die Mindest- und Höchstvolumina der je Durchstechflasche zu verwendenden Infusionslösung.

Infusionslösung für die Verdünnung	Volumen, um 1 Durchstechflasche rekonstituiertes CARDIOXANE zu verdünnen	Endvolume n aus 1 Durchstec h-flasche	Endvolume n aus 4 Durchstec h-flaschen	pH (ungefähr)
Ringerlaktat	25 ml	50 ml	200 ml	2,2
	100 ml	125 ml	500 ml	3,3
0,16 M	25 ml	50 ml	200 ml	2,9
Natriumlaktat*	100 ml	125 ml	500 ml	4,2

Natriumlaktat

1,2 % sollte um den Faktor 6 verdünnt werden, um eine Konzentration

von 0,16 M zu erzielen

Für eine Erhöhung des pH-Werts der Lösung wird in der Regel die Verwendung größerer Volumina der Infusionslösung für die Verdünnung empfohlen (maximal 100 ml zusätzliche Infusionslösung je 25 ml rekonstituiertem CARDIOXANE). Falls erforderlich, können in Abhängigkeit vom hämodynamischen Status des Patienten auch geringere Volumina der Infusionslösung für die Verdünnung verwendet werden (mindestens 25 ml zusätzliche Infusionslösung je 25 ml rekonstituiertem CARDIOXANE).

CARDIOXANE ist ausschließlich für die einmalige Anwendung bestimmt. Das rekonstituierte und anschließend verdünnte Produkt sollte unverzüglich bzw. bei Lagerung zwischen 2 °C und 8 °C innerhalb von 4 Stunden verwendet werden.

Sofern die Lösung und das Behältnis es gestatten, sollten parenterale Arzneimittel grundsätzlich visuell auf vorhandene Partikel geprüft werden. CARDIOXANE liegt normalerweise direkt nach der Rekonstitution in Form einer farblosen bis gelben Lösung vor, jedoch können im Laufe der Zeit gewisse farbliche Schwankungen beobachtet werden. Sofern das Arzneimittel entsprechend den Empfehlungen gelagert wurde, deuten solche Schwankungen jedoch nicht auf einen Wirksamkeitsverlust hin. Es wird jedoch empfohlen, das Produkt zu verwerfen, wenn die Farbe direkt nach der Rekonstitution nicht farblos bis gelb ist.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Bei der Entsorgung von Gegenständen, die zur Rekonstitution und Verdünnung von CARDIOXANE verwendet wurden, sollten angemessene Sorgfalts- und Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Clinigen Healthcare Ltd.

Pitcairn House, Crown Square,

First Avenue, Burton-on-Trent, Staffordshire, DE14 2WW, Vereinigtes Königreich.

8.    ZULASSUNGSNUMMER

64356.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 17. Oktober 2006 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 28. August 2012

10.    STAND DER INFORMATION

04. August 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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