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• 29.09.2015   Fachinformation (deutsch)
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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carmen 10 mg Filmtabletten

Carmen 20 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Carmen 10 mg

Jede Filmtablette enthält 10 mg Lercanidipinhydrochlorid (entsprechend 9,4 mg Lercanidipin).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Tablette enthält 30 mg Lactose-Monohydrat.

Carmen 20 mg

Jede Filmtablette enthält 20 mg Lercanidipinhydrochlorid (entsprechend 18,8 mg Lercanidipin).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Tablette enthält 60 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Carmen 10 mg

Gelbe, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

Carmen 20 mg

Rosafarbene, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.1    Anwendungsgebiete

Carmen ist angezeigt bei Erwachsenen zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem essenziellem Bluthochdruck.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Die empfohlene orale Dosis beträgt einmal täglich 10 mg und ist wenigstens 15 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 20 mg erhöht werden.

Die Dosissteigerung sollte schrittweise erfolgen, da es etwa 2 Wochen dauern kann, bis die maximale blutdrucksenkende Wirkung erreicht wird.

Bei einigen Patienten, die mit einem einzigen blutdrucksenkenden Wirkstoff nicht ausreichend eingestellt werden können, kann die zusätzliche Gabe von Carmen zur Behandlung mit einem Beta-Adrenorezeptorenblocker (Atenolol), einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid) oder einem ACE-Hemmer (Captopril oder Enalapril) nützlich sein.

Da die Dosis-Wirkungs-Kurve steil ansteigt und ein Plateau bei einer Dosis von 20 - 30 mg erreicht, ist es unwahrscheinlich, dass höhere Dosierungen zu einer Wirkungssteigerung führen; Nebenwirkungen können sich jedoch verstärken.

Ältere Patienten

Obwohl die pharmakokinetischen Daten und die klinische Erfahrung darauf schließen lassen, dass eine Anpassung der täglichen Dosis nicht erforderlich ist, ist zu Beginn der Behandlung von älteren Patienten besondere Vorsicht geboten.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist zu Beginn der Behandlung mit besonderer Vorsicht vorzugehen. Obwohl das übliche Dosierungsschema von diesen Patientengruppen vertragen zu werden scheint, ist bei Erhöhung der Tagesdosis auf 20 mg Vorsicht geboten. Die blutdrucksenkende Wirkung kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen stärker sein; daher sollte eine Dosisanpassung erwogen werden.

Carmen soll bei Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen (GFR < 30 ml/min) nicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carmen bei Kindern bis zu 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels:

-    Dieses Arzneimittel sollte vorzugsweise am Morgen, mindestens 15 Minuten vor dem Frühstück verabreicht werden.

-    Dieses Arzneimittel darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

-    Frauen in gebärfähigem Alter, sofern keine sichere Verhütung erfolgt.

-    Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes.

-    Unbehandelte kongestive Herzinsuffizienz.

-    Instabile Angina pectoris.

-    Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.

-    Innerhalb eines Monats nach einem Myokardinfarkt.

-    Gleichzeitige Einnahme mit

•    starken CYP-3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5),

•    Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5),

•    Grapefruit und Grapefruitsaft (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sinusknotensyndrom

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (ohne Schrittmacher).

Linksventrikuläre Funktionsstörung und ischämische Herzerkrankung

Obwohl in kontrollierten hämodynamischen Studien keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, ist auch bei Patienten mit einer linksventrikulären Funktionsstörung Vorsicht geboten. Es gibt Hinweise darauf, dass einige kurzzeitwirksame Calciumantagonisten vom Dihydropyri-din-Typ mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung einhergehen. Obwohl Carmen Langzeitwirkung hat, ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Manche Dihydropyridine können selten zu Präkordialschmerzen und Angina pectoris führen; sehr selten kann es bei Patienten mit einer bereits bestehenden Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten eines Myokardinfarkts möglich (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist zu Beginn der Behandlung mit besonderer Vorsicht vorzugehen. Obwohl das übliche Dosierungsschema von diesen Patientengruppen vertragen zu werden scheint, ist bei Erhöhung der Tagesdosis auf 20 mg Vorsicht geboten. Die blutdrucksenkende Wirkung kann sich bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verstärken; daher sollte eine Dosisanpassung erwogen werden.

Carmen soll bei Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen (GFR < 30 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

CYP-3A4-Induktoren

CYP-3A4-Induktoren, wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin, können den Lercanidipin-Plasmaspiegel erniedrigen. Dadurch kann die Wirksamkeit von Carmen geringer sein als erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Alkohol

Alkohol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).

Laktose

Eine Tablette enthält 30 mg Lactose (Carmen 10 mg) bzw. 60 mg Lactose (Carmen 20 mg). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Carmen nicht einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carmen wurde bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren nicht nachgewiesen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

CYP-3A4-Inhibitoren

Von Lercanidipin ist bekannt, dass es von CYP-3A4-Enzymen metabolisiert wird. Daher können gleichzeitig verabreichte CYP-3A4-Inhibitoren oder -Induktoren den Metabolismus und die Elimination von Lercanidipin beeinflussen.

Die gleichzeitige Verschreibung von Carmen mit CYP-3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Interaktionsstudie mit einem starken CYP-3A4-Inhibitor, Ketoconazol, hat einen erheblichen Anstieg der Lercanidipin-Plasmaspiegel gezeigt (15fache Erhöhung der AUC sowie 8-fache Erhöhung der C_max des Eutomers S-Lercanidipin).

Ciclosporin

Ciclosporin und Lercanidipin sollten nicht zusammen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nach der gleichzeitigen Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin wurden erhöhte Plasmaspiegel beider Wirkstoffe beobachtet. Eine Studie an jungen gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Lercanidipin unverändert blieben, wenn Ciclosporin 3 Stunden nach der LercanidipinEinnahme gegeben wurde, während die AUC von Ciclosporin um 27 % erhöht war. Die gleichzeitige Gabe von Carmen und Ciclosporin führte jedoch zu einer 3-fachen Erhöhung der Lercanidipin-Plasmaspiegel und zu einer um 21 % erhöhten AUC von Ciclosporin.

Grapefruitsaft

Lercanidipin darf nicht zusammen mit Grapefruit und Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wie andere Dihydropyridine ist Lercanidipin gegen eine Hemmung des Stoffwechsels durch Grapefruitsaft - mit einem hieraus resultierenden Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeit und verstärkter hypotensiver Wirkung - empfindlich.

Midazolam

Nach gleichzeitiger oraler Anwendung in einer Dosis von 20 mg mit Mida-zolam bei freiwilligen älteren Versuchspersonen war die Resorption von Lercanidipin um ca. 40 % erhöht, während die Resorptionsgeschwindigkeit verringert wurde (tmax war von 1,75 auf 3 Stunden verlängert). Die Mida-zolamkonzentrationen blieben unverändert.

CYP-3A4-S ubstrate

Vorsicht empfiehlt sich, wenn Carmen gleichzeitig mit anderen CYP-3A4-Substraten verschrieben wird, wie Terfenadin, Astemizol, Antiarrhythmika der Klasse III, wie z. B. Amiodaron, Chinidin.

CYP-3A4-Induktoren

Vorsicht ist geboten, wenn Carmen gleichzeitig mit CYP-3A4-Induktoren, wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin, verabreicht wird, da die blutdrucksenkende Wirkung von Carmen herabgesetzt werden kann; der Blutdruck sollte häufiger als üblich überwacht werden.

Metoprolol

Wenn Carmen zusammen mit Metoprolol verabreicht wurde, einem BetaBlocker, der hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, war die Bioverfügbarkeit von Metoprolol nicht verändert, während die von Lercanidipin um 50 % reduziert war. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf einen durch BetaBlocker verringerten hepatischen Blutfluss zurückzuführen und kann deshalb auch bei anderen Wirkstoffen dieser Klasse auftreten. Daher kann Lercanidipin mit Beta-Adrenorezeptorenblockern sicher angewendet werden, jedoch kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Fluoxetin

In einer Interaktionsstudie mit Fluoxetin (ein Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4), die mit Probanden im Alter von 65 ± 7 Jahren (Durchschnitt ± Standardabweichung) durchgeführt wurde, wurde keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin festgestellt.

Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin in einer Tagesdosis von 800 mg führt zu keiner signifikanten Änderung der Plasmaspiegel von Lercanidipin. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da die Bioverfügbarkeit und die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden können.

Digoxin

Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Lercanidipin bei mit BetaMethyldigoxin chronisch behandelten Patienten erbrachte keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Interaktion. Bei gesunden Probanden, die nach der Nüchtern-Einnahme von 20 mg Lercanidipin mit Digoxin behandelt wurden, wurde ein mittlerer Anstieg der Cmax von Digoxin um 33 % beobachtet, während die AUC sowie die renale Clearance nicht signifikant verändert wurden. Patienten unter gleichzeitiger Digoxin-Therapie sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Digitalis-Intoxikation beobachtet werden.

Simvastatin

Die wiederholte Anwendung einer Dosis von 20 mg Carmen zusammen mit 40 mg Simvastatin hatte keine signifikante Veränderung der AUC von Lercanidipin zur Folge, während die AUC von Simvastatin um 56 % und die seines aktiven Betahydroxysäure-Metaboliten um 28 % erhöht wurde. Eine klinische Relevanz derartiger Veränderungen ist unwahrscheinlich. Wenn Lercanidipin morgens und Simvastatin (wie für derartige Arzneimittel vorgesehen) abends gegeben wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg Lercanidipin an gesunde nüchterne Probanden blieb die Pharmakokinetik von Warfarin unverändert.

Diuretika und ACE-Hemmer

Carmen wurde gemeinsam mit Diuretika und ACE-Hemmern sicher verabreicht.

Alkohol

Alkohol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die zu Lercanidipin vorliegenden Daten ergeben keinen Hinweis auf terato-gene Effekte bei Ratten und Kaninchen; die Reproduktionsfähigkeit bei Ratten war nicht beeinträchtigt. Da noch keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Lercanidipin während der Schwangerschaft und Stillzeit vorliegen und andere Dihydropyridine in Tierversuchen eine teratogene Wirkung aufwiesen, darf Carmen während der Schwangerschaft nicht verordnet werden und zur Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter nur bei sicherer Kontrazeption eingesetzt werden. Da Lercanidipin hochgradig lipophil ist, ist ein Übergang in die Muttermilch zu erwarten. Eine Anwendung während der Stillzeit darf deshalb nicht erfolgen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Carmen hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist jedoch geboten, da Schwindelgefühl, Schwäche, Ermüdung und selten Somnolenz auftreten können.

4.8    Nebenwirkungen

Bei ungefähr 1,8 % der behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von zumindest möglicherweise therapiebedingten Nebenwirkungen, gegliedert nach MedDRA-Organsystemklassen und Häufigkeit: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), unbekannt (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Wie der Tabelle zu entnehmen ist, traten in kontrollierten klinischen Studien als häufigste Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, periphere Ödeme, Tachykardie, Palpitationen und Hitzegefühl auf; jeweils bei weniger als 1 % der Patienten.

MedDRA- Organsystemklasse	gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	sehr selten (<1/10.000)
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlich keit
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindelgefühl, Kopfschmerz	Somnolenz	Synkope
Herzerkrankungen	Tachykardie, Palpitationen	Angina pectoris
Gefäßerkrankungen	Hitzegefühl
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Abdominalschmerz, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Ausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Ödem peripher	Schwäche, Ermüdung

Nach Markteinführung wurde in Spontanmeldungen von folgenden sehr seltenen (<1/10.000) Nebenwirkungen berichtet: Gingivahypertrophie, reversible Erhöhungen der Serumspiegel von Lebertransaminasen, Hypotonie, häufigeres Wasserlassen und Brustschmerzen.

Manche Dihydropyridine können selten zu Präkordialschmerzen und Angina pectoris führen; sehr selten kann es bei Patienten mit einer bereits bestehenden Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. In Einzelfällen ist das Auftreten eines Myokardinfarkts möglich.

Lercanidipin scheint keine negativen Auswirkungen auf den Blutzucker- oder Serum-Lipid-Spiegel zu haben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Nach Markteinführung wurden 3 Fälle von Überdosierung berichtet (150 mg, 280 mg bzw. 800 mg Lercanidipin, eingenommen zum Suizidversuch).

Dosis	Symptome	Behandlung	Ausgang
150 mg + unbekannte Menge Alkohol	Somnolenz	Magenspülung, Medizinische Kohle	wieder hergestellt
280 mg + 5,6 mg Moxonidin	kardiogener Schock, schwere myokardiale Ischämie, leichte Niereninsuffizienz	hohe Katecholamin-Dosen, Furosemid, Digitalis, parenterale Plasmaexpander	wieder hergestellt
800 mg	Erbrechen, Hypotonie	Medizinische Kohle, Abführmittel, Dopamin i.v.	wieder hergestellt

Symptome

Wie bei anderen Dihydropyridinen ist zu erwarten, dass eine Überdosierung zu einer exzessiven Dilatation der peripheren Gefäße führen kann. Symptome, die mit einer Überdosierung verbunden sind, umfassen eine ausgeprägte Hypotonie und Reflextachykardie

Behandlung

Bei schwerer Hypotonie, Bradykardie und Bewusstlosigkeit könnte eine kardiovaskuläre Unterstützung nützlich sein, im Falle einer Bradykardie mittels intravenöser Atropin-Gabe.

In Hinblick auf die langanhaltende pharmakologische Wirkung von Lercanidipin ist es wichtig, dass der kardiovaskuläre Zustand der betroffenen Patienten mindestens 24 Stunden lang überwacht wird. Über den therapeutischen Nutzen einer Dialyse liegen keine Informationen vor. Da das Arzneimittel hochgradig lipophil ist, geben die Plasmaspiegel höchstwahrscheinlich keinen Hinweis auf die Dauer des Risikozeitraumes, und eine Dialyse ist möglicherweise unwirksam.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Selektive Calciumkanalblocker, mit vorwiegender Gefäßwirkung - Dihydro-pyridinderivate

ATC-Code: C08CA13

Wirkmechanismus

Lercanidipin ist ein Calciumantagonist aus der Dihydropyridingruppe und hemmt den transmembranösen Calciumeinstrom in den Herzmuskel und die glatte Muskulatur. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung ist auf eine direkte relaxierende Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur zurückzuführen, wodurch insgesamt der periphere Widerstand herabgesetzt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Trotz seiner kurzen pharmakokinetischen Plasmahalbwertszeit besitzt Lercanidipin aufgrund seines hohen Membranverteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Wirkung. Es hat wegen seiner hohen vaskulären Selektivität keine negativ-inotrope Wirkung.

Da die durch Lercanidipin bewirkte Gefäßerweiterung graduell eintritt, wurde bei hypertonen Patienten nur in seltenen Fällen eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beobachtet.

Die antihypertensive Wirkung beruht wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen hauptsächlich auf dem (S)-Enantiomer.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zusätzlich zu den zur Stützung der therapeutischen Indikationen durchgeführten klinischen Studien wurde in einer weiteren unkontrollierten, aber randomisierten Studie an Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ± SD 114,5 ± 3,7 mmHg) gezeigt, dass sich bei 40 % der 25 Patienten mit einmal täglich 20 mg und bei 56 % der 25 Patienten mit zweimal täglich 10 mg Carmen der Blutdruck normalisierte. In einer Pla-cebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie an Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie führte Carmen zur Senkung des mittleren systolischen Blutdrucks von 172,6 ± 5,6 mmHg auf 140,2 ± 8,7 mmHg.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung von 10 - 20 mg wird Carmen vollständig resorbiert, und Plasmaspitzenspiegel von 3,30 ± 2,09 ng/ml bzw. 7,66 ± 5,90 ng/ml treten etwa 1,5 - 3 Stunden nach Verabreichung auf.

Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Profil der Plasmaspiegel: die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenspiegel und die Halbwertszeit für die Ausscheidung sind für beide Enantiomere gleich, Plasmaspitzenkonzentrationen und AUC sind im Durchschnitt für das (S)-Enantiomer 1,2fach größer. In vivo wurde keine Interkonversion der Enantiomere beobachtet.

Aufgrund des hohen First-pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei Patienten, die Carmen zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen, ca. 10 %. Bei gesunden nüchternen Probanden ist die Bioverfügbarkeit auf ein Drittel dieses Wertes reduziert.

Die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin erhöht sich um das 4-Fache, wenn Carmen bis zu 2 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Daher soll die Einnahme vor den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung

Die Verteilung des Wirkstoffs aus dem Plasma in Gewebe und Organe erfolgt schnell und ausgeprägt.

Die Serumproteinbindung beträgt über 98 %. Da die Plasmaproteinspiegel bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen herabgesetzt sind, kann der freie Anteil des Arzneimittels erhöht sein.

Biotransformation

Carmen wird extensiv durch CYP3A4 metabolisiert. In Urin und Faeces findet sich kein unveränderter Wirkstoff. Lercanidipin wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umgewandelt, und ca. 50 % der Dosis werden im Urin ausgeschieden.

In-vitro-Versuche mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Lercanidipin in gewissem Maße hemmend auf CYP3A4 und CYP2D6 wirkt, wenn Konzentrationen zugrunde gelegt werden, die dem 160-fachen bzw. 40-fachen der Plasmaspitzenspiegel nach einer Dosis von 20 mg entsprechen.

Außerdem ergaben Interaktionsstudien beim Menschen, dass Lercanidipin die Plasmaspiegel von Midazolam, einem typischen Substrat von CYP3A4, oder von Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP2D6, nicht beeinflusste. Eine Hemmung der Biotransformation von Arzneistoffen, die durch

CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert werden, ist daher durch therapeutische Dosen von Carmen nicht zu erwarten.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 8 - 10 Stunden ermittelt; aufgrund der hohen Bindung an die Lipidmembran dauert die therapeutische Wirksamkeit 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Kumulation beobachtet.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach oraler Anwendung von Carmen zeigen die Plasmaspiegel von Lercanidipin keine direkte Dosislinearität (nicht-lineare Kinetik). Nach 10, 20 oder 40 mg wurden Plasmaspitzenspiegel im Verhältnis 1:3:8 und AUC-Werte im Verhältnis 1:4:18 beobachtet. Dies deutet auf eine progressive Sättigung des First-pass-Metabolismus hin. Demgemäß erhöht sich die Verfügbarkeit bei zunehmender Dosis.

Zusätzliche Informationen für spezielle Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lercanidipin waren bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung vergleichbar mit den im Allgemeinen vorgefundenen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialyse-Patienten fanden sich höhere Plasmaspiegel (um ca. 70 %).

Bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Bioverfügbarkeit wahrscheinlich erhöht, da Lercanidipin normalerweise extensiv in der Leber metabolisiert wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologische Studien an Tieren haben keine Wirkungen auf das autonome Nervensystem, das ZNS oder auf Magen-DarmFunktionen bei antihypertensiven Dosen ergeben.

Die relevanten Wirkungen, die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachtet wurden, standen direkt oder indirekt im Zusammenhang mit den bekannten Wirkungen von hochdosierten Calciumantagonisten und äußerten sich vorwiegend in überhöhter pharmakodynamischer Aktivität.

Lercanidipin war nicht mutagen, und es gab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential.

Die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsleistung von Ratten wurden von der Behandlung mit Lercanidipin nicht beeinflusst.

Es gab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen bei Ratten und Kaninchen, jedoch führte Lercanidipin bei Ratten in hohen Dosen zu Prä- und Postimplantationsverlusten sowie zu einer Verzögerung der Fötalentwicklung.

Die Anwendung von Lercanidipinhydrochlorid in hohen Dosen (12 mg/kg/Tag) während der Wehen führte zu Dystokie.

Die Distribution von Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten in trächtigen Tieren und der Übergang in die Muttermilch sind nicht untersucht worden.

Die Metaboliten wurden nicht in separaten Toxizitätsstudien untersucht.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Povidon K 30

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug:

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E 171)

Macrogol 6000 Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus Aluminium/undurchsichtigem PVC.

Packungen mit 28 Filmtabletten (N1).

Packungen mit 50 Filmtabletten (N2).

Packungen mit 100 Filmtabletten (N3).

Klinikpackungen mit 280 (10 x 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

BERLIN-CHEMIE AG Glienicker Weg 125 12489 Berlin

Telefon: (030) 67 07 - 0 (Zentrale)

Telefax: (030) 67 07 - 21 20 www.berlin-chemie.de

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Carmen 10 mg:

48836.00.00

Carmen 20 mg:

48836.01.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Carmen 10 mg:

Datum der Erteilung der Zulassung    21.08.2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung Carmen 20 mg:

Datum der Erteilung der Zulassung

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung

10.    STAND DER INFORMATION

September 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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