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Carmubris

Document: 01.08.2005   Gebrauchsinformation (deutsch) change

678ab18227d9d14e417a1c6861ed9ab8.rtf CARMUBRIS

Stand: Änderungsanzeige Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung 07.2005

Gebrauchsinformation und Fachinformation


CARMUBRIS®

Wirkstoff: Carmustin

ZUSAMMENSETZUNG

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

1 Durchstechflasche mit CARMUBRIS enthält:

100 mg Carmustin (BCNU) als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Sonstiger Bestandteil:

1 Durchstechflasche mit 3 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung enthält:

3 ml absolutes Ethanol

DARREICHUNGSFORM UND PACKUNGSGRÖSSEN

1 Durchstechflasche mit 100 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung und 1 Durch­stech­flasche mit 3 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE

Antineoplastisch wirksames Nitrosoharnstoff-Derivat aus der Reihe der Alkylanzien (Mittel gegen bösartige Geschwülste, Zytostatikum)

Pharmazeutischer Unternehmer

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Sapporobogen 6-8

80637München

Tel.: 089 / 121 42-0

Fax: 089 / 121 42-392

Postanschrift: 80632 München

Hersteller:

Bristol-Myers Squibb

Via del Murillo km 2,800

04010 Sermoneta, Latina

Italien

ANWENDUNGSGEBIETE

CARMUBRIS ist zur unterstützenden Behandlung chirurgischer Operationen und Bestrahlungen, oder als Kombinationsbehandlung mit anderen Substanzen bei folgenden Gewebsneubildungen angezeigt:

GEGENANZEIGEN

Überempfindlichkeit gegen Carmustin (BCNU), andere Nitrosoharnstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.


CARMUBRIS soll nicht verabreicht werden an Patienten, bei denen die Zahl der Blutplättchen (Thrombozyten), der weißen Blutzellen (Leukozyten) oder der roten Blutzellen (Erythrozyten) vermindert ist, entweder als Folge einer Chemotherapie oder aus anderen Ursachen.

Vorsicht ist geboten bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion.

Schwangerschaft und Stillzeit

CARMUBRIS kann Erbgut schädigend wirken und die Entwicklung des Embryo/Fetus beeinträchtigen. CARMUBRIS sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei zwingend notwendiger Behandlung (vitale Indikation) einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind im Mutterleib erfolgen.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.


Während der Behandlung mit CARMUBRIS darf nicht gestillt werden.

Anwendung bei Kindern

Aufgrund des hohen Risikos einer Schädigung der Lunge (pulmonale Toxizität) sollte CARMUBRIS bei Kindern nur mit höchster Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt "Toxikologische Eigenschaften").

VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG

Wie bei anderen stark wirkenden Mitteln gegen Tumorerkrankungen muss der Nutzen für den Patienten gegen das Risiko von Schädigungen sorgfältig abgewogen werden.


CARMUBRIS kann Erbgut schädigend wirken. Männern, die mit CARMUBRIS behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn wegen der Möglichkeit einer dauerhaften Unfruchtbarkeit (irreversible Infertilität) durch die Behandlung mit CARMUBRIS über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Behandlung mit CARMUBRIS nicht schwanger werden.


Bei Patienten, bei denen die Knochenmarkreserve wegen der Erkrankung selbst oder aufgrund einer vorangegangenen Behandlung erschöpft ist, muss mit verstärkten Nebenwirkungen, wie z.B. Abfall der Zahl der weißen Blutzellen und der Blutplättchen (Leukopenie bzw. Thrombopenie) gerechnet werden.


Da CARMUBRIS eine verzögerte und bei wiederholter Verabreichung eine sich verstärkende (kumulative) Wirkung auf das Knochenmark hat, ist das Blutbild nach jeder CARMUBRIS-Anwendung 6 Wochen lang regelmäßig zu kontrollieren. Die Dosierung ist entsprechend dem Blutbild anzupassen (siehe Abschnitt "Dosierung").


Da die Anwendung von CARMUBRIS zu Lungenschädigungen führen kann, sollten vor und im Verlauf der Behandlung Röntgenaufnahmen des Brustkorbes und Lungenfunktionstests durchgeführt werden (siehe auch Abschnitte "Nebenwirkungen", "Toxikologische Eigenschaften").


Zusätzlich sollten vor der Behandlung die Leber- und Nierenfunktion geprüft und während der Behandlung regelmäßig überwacht werden.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MITTELN

Bei der Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln (Mittel, die die Blutzellbildung im Knochenmark unterdrücken) - wie z.B. Vincristin, Methotrexat, Cyclophosphamid, Procarbazin, Chlormethin (Stickstofflost), Fluorouracil, Vinblastin, Actinomycin (Dactinomycin), Bleomycin, Doxorubicin (Adriamycin) - muss mit verstärkten Nebenwirkungen, wie z.B. Abfall der Zahl der Blutplättchen oder der weißen Blutzellen (Thrombopenie und Leukopenie) gerechnet werden.

Die myelosuppressive Wirkung von Carmustin kann durch Cimetidin (Mittel gegen übermäßige Magensäureproduktion) verstärkt werden.


Kreuzresistenz mit anderen alkylierenden Substanzen, wie z.B. Chlormethin und Cyclophosphamid (Zytostatika), ist möglich.

Wichtigste Inkompatibilitäten (Chemische Unverträglich­keiten)

CARMUBRIS-Lösungen sind in Plastikbehältern instabil.

WARNHINWEISE

1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3 ml absolutes Ethanol (100 Vol.% Alkohol). Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. für Leberkranke, Alkoholkranke, Epileptiker, Hirngeschädigte, für Kinder und bei Kombination mit anderen Arzneimitteln.


Ein Kontakt der gebrauchsfertigen Infusionslösung mit der Haut hat zu Verbrennungen und übermäßiger Pigmentbildung an den betroffenen Stellen geführt.

Bei Kontakt des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Carmustin-haltigen Lösung mit Haut oder Schleimhaut sind die betroffenen Stellen sofort mit Wasser und Seife zu waschen.

Besondere Hinweise vor Behandlungsbeginn

Die Patienten sind auf die Symptome eines Abfalls der Zahl bestimmter weißer Blutzellen (Fieber bei Granulozytopenie) bzw. eines Abfalls der Zahl der Blutplättchen (Hautblutungen [Petechien] und andere Blutungen bei Thrombozytopenie) hinzuweisen und anzuhalten, bei deren Auftreten einen Arzt aufzusuchen.

Die Patienten sollten vor einer Behandlung mit Carmustin auf mögliche Beschwerden des Magen-Darm-Traktes in Form von Übelkeit und Erbrechen hingewiesen werden.

Die Patienten sind auf die Möglichkeit lungenschädigender (pulmotoxischer) und allergischer Reaktionen und deren Symptomatik hinzuweisen und anzuhalten, bei deren Auftreten einen Arzt aufzusuchen.

Eine unmittelbare Verabreichung von CARMUBRIS in die Halsschlagader (Carotis) ist als experimentell anzusehen und wurde mit Schädigungen am Auge in Zusammenhang gebracht.

DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG

Dosierung

In der Monotherapie bei chemo- und/oder strahlentherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten werden 200 mg CARMUBRIS je m2Körperoberfläche intravenös alle 6 Wochen gegeben.


Diese Dosis kann als Einzeldosis oder in 2 Dosen zu jeweils 100 mg/m2Körperoberfläche an 2 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden.


CARMUBRIS wird als intravenöse Infusion über jeweils 1 ‑ 2 Stunden nach vorgeschriebener Verdünnung angewendet. Diese Infusionszeit sollte nicht unterschritten werden, da es sonst zu Schmerzen und Brennen an der Einstichstelle der Infusionsnadel kommen kann.


Zwischen den einzelnen Behandlungskursen sollen mindestens 6-wöchige Abstände eingehalten werden.

Der folgende Behandlungskurs darf erst begonnen werden, wenn sich nach der empfohlenen Anfangsdosierung die Zahl der Blutzellen wieder annähernd normalisiert hat und folgender Blutstatus erreicht ist:


Grundsätzlich ist die Dosierung von CARMUBRIS sowohl bei Mono- als auch bei der Kombinationstherapie mit anderen myelosuppressiv wirkenden Medikamenten dem individuellen hämatologischen Befund (Blutbild) anzupassen.

Die Dosierung sollte in Abhängigkeit von den Thrombozyten- und Leukozyten-Tiefstwerten (Nadir) wie folgt angepasst werden:


Leukozyten > 3.000/µl bzw.

Thrombozyten > 75.000/µl

100 % der empfohlenen Ausgangsdosis

Leukozyten 2.000 - 3.000/µl bzw.

Thrombozyten 25.000 - 75.000/µl

70 % der empfohlenen Ausgangsdosis

Leukozyten < 2.000/µl bzw.

Thrombozyten < 25.000/µl

50 % der empfohlenen Ausgangsdosis


Da die Abbauprodukte (Metaboliten) von CARMUBRIS zu 60 ‑ 70 % über die Nieren (renal) aus­ge­schieden werden, muss bei eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis wegen der Kumulationsgefahr verringert bzw. das Dosierungsintervall verlängert werden.


Die exakte Dosierung im Rahmen einer Polychemotherapie (Kombinationsbehandlung mit mehreren Mitteln gegen bösartige Geschwülste) ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Behandlung der jeweiligen Erkrankungen als wirksam erwiesen haben.

Art der Anwendung

CARMUBRIS wird als intravenöse Infusion über jeweils 1 ‑ 2 Stunden nach vorgeschriebener Verdünnung angewendet. Diese Infusionszeit sollte nicht unterschritten werden, da es sonst zu Schmerzen und Brennen an der Einstichstelle der Infusionsnadel (Injektionsstelle) kommen kann.


Hinweise:

CARMUBRIS soll nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumorbehandlung erfahren sind.


Vorschriften über die sachgerechte Anwendung von Zytostatika, wie z.B. das Merkblatt "Sichere Handhabung von Zytostatika" der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege, sind zu beachten.

Um das Risiko eines Hautkontaktes auszuschliessen, sind immer undurchlässige Handschuhe zu tragen, wenn CARMUBRIS-Durchstechflaschen angefasst werden. Dieser Warnhinweis betrifft alle Aktivitäten in Kliniken, Apotheken, Lagern oder Anwendung im häuslichen Umfeld einschließlich Auspacken und Inspektion, Transport innerhalb der Einrichtung und Herstellung und Anwendung der Infusionslösung.


Die lyophilisierte (getrocknete) Darreichungsform enthält keine Konservierungsmittel. Die Durchstechflaschen sind nicht für wiederholte Entnahmen bestimmt.


CARMUBRIS-Lösungen sind in Plastikbehältern instabil und sollten daher nur in Glasgefäßen hergestellt und aufbewahrt werden.

Herstellung des Infusionslösungs-Konzentrates

Zum Lösen des Pulvers wird zunächst der Inhalt einer Durchstechflasche CARMUBRIS (100 mg Carmustin als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung) unter keimfreien (aseptischen) Bedingungen in 3 ml absolutem Ethanol aus der beigefügten Durchstechflasche gelöst und dann mit 27 ml Wasser für Injektionszwecke auf 30 ml verdünnt. 1 ml dieses Konzentrates enthält 3,3 mg Carmustin in 10 Vol. %-iger Alkohollösung (pH 5,6 - 6,0). Um die Lösung von CARMUBRIS in Ethanol zu erleichtern, sollten die Durchstechflaschen auf Raumtemperatur erwärmt werden. Die Lösung in Alkohol muss vollständig sein, bevor mit Wasser weiter verdünnt wird!


Das resultierende Konzentrat ist eine klare, farblose bis hellgelbe Lösung und ist im Kühlschrank (+2 ‑ 8°C) für 24 Stunden haltbar. Das Infusionslösungs-Konzentrat sollte auf gebildete Kristalle untersucht werden - durch Erwärmen auf Raumtemperatur und Schütteln können die Kristalle wieder gelöst werden. Nur klares CARMUBRIS-Konzentrat darf zur Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung weiter verwendet werden.

Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung (0,2 mg Carmustin/ml) wird das nach Vorschrift angefertigte CARMUBRIS-Konzentrat mit 500 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 500 ml 5 %-iger Glukoselösung weiter verdünnt. Diese gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei Raumtemperatur, vor Licht geschützt für 8 Stunden, im Kühlschrank (+2 ‑ 8°C) für 24 Stunden und danach noch weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur, vor Licht geschützt haltbar.


Die hergestellte Infusionslösung darf nur intravenös angewendet werden. Gebrauchsfertige Infusionslösungen sollten lichtgeschützt in Glasgefäßen hergestellt und infundiert werden.

Dauer der Anwendung

Die Anwendung von CARMUBRIS erfolgt meist in so genannten Behandlungskursen. Diese sollen unter Berücksichtigung der hämatologischen Parameter (Blutbild; siehe Abschnitt "Dosierung") in 6‑wöchigen Abständen wiederholt werden.


Eine Behandlung dauert 1 ‑ 2 Tage, je nach Aufteilung der Gesamtdosis (siehe Abschnitt "Dosierung").


Eine generelle Begrenzung der Behandlung mit CARMUBRIS ist nicht vorgesehen.

Bei Nichtansprechen des Tumors auf die Behandlung, fortschreitender (progressiver) Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte CARMUBRIS abgesetzt werden.

ÜBERDOSIERUNG UND ANDERE ANWENDUNGSFEHLER

Symptome einer Vergiftung (Intoxikation)

Die wichtigste Nebenwirkung ist die Unterdrückung der Blutzellbildung im Knochenmark (Myelosuppression). Außerdem können folgende schwere Nebenwirkungen auftreten:

Behandlung von Vergiftungserscheinungen (Intoxikationen)

Ein spezifisches Gegenmittel (Antidot) steht nicht zur Verfügung. Wirksame Substanzen zum Schutz des Knochenmarks sind nicht bekannt. Eine Knochenmark-Transplantation könnte eine wirksame Maßnahme sein.


Übelkeit, Erbrechen

Durch vorherige Gabe von Mitteln gegen Brechreiz (Antiemetika; z.B. Phenothiazin-Derivate) können diese Nebenwirkungen abgeschwächt und häufig sogar vermieden werden.

NEBENWIRKUNGEN

Blut bildendes System, Blut

Eine häufige und schwere, die Arzneimitteldosis begrenzende Nebenwirkung ist die rückbildungsfähige (reversible), verzögert einsetzende Unterdrückung der Blutzellbildung im Knochenmark (Myelosuppression), die gewöhnlich nach 4 ‑ 6 Wochen auftritt und deren Schweregrad dosisabhängig ist.

Die myelosuppressive Wirkung von Carmustin verstärkt sich bei wiederholter Anwendung (kumulativ) und äußert sich durch eine verstärkte oder länger anhaltende Unterdrückung der Knochenmarkfunktion nach wiederholter Verabreichung.

Der Tiefstwert der Zahl der Blutplättchen (Thrombozyten) wird 4 ‑ 5 Wochen, der der weißen Blutzellen (Leukozyten) 5 ‑ 6 Wochen nach Behandlungsbeginn beobachtet. Der Abfall der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie) ist im Allgemeinen ausgeprägter als der Abfall der Zahl der weißen Blutzellen (Leukozytopenie), jedoch können beide Nebenwirkungen dosisbegrenzend sein. Ein Abfall der Zahl der roten Blutzellen (Anämie) wird ebenfalls beobachtet, ist jedoch meistens weniger ausgeprägt.

Magen-Darm-Trakt

Dosisabhängig treten Übelkeit und Erbrechen häufig innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung auf und halten gewöhnlich 4 ‑ 6 Stunden an. Durch vorherige Verabreichung von Mitteln gegen Brechreiz (Antiemetika) und Beruhigungsmitteln (Sedativa) lässt sich diese Nebenwirkung wirksam vermindern, manchmal sogar verhüten.

Blutungen im Magen-Darm-Trakt wurden nur selten beobachtet.

Leber

Nach Verabreichung hoher Dosen werden meist rückbildungsfähige (reversible) Leberschädigungen mit Erhöhung der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase und des Serumbilirubins beobachtet. Ein Absterben von Lebergewebe (Lebernekrosen) kann nach der Verabreichung von höheren als in der Dosierungsanleitung empfohlenen Dosen auftreten.

Niere

Nierenveränderungen mit Abnahme der Nierengröße, fortschreitender Azotämie (Anhäufung bestimmter Stoffwechselprodukte im Blut) und Nierenversagen wurden nach hohen kumulativen Dosen und nach Langzeitbehandlung mit Carmustin und verwandten Nitrosoharnstoffen beobachtet. Nierenschädigungen wurden auch gelegentlich nach niedrigeren Gesamtdosen beobachtet.

Herz-Kreislauf-System

Blutdruckabfall (Hypotonie), beschleunigter Herzschlag (Tachykardie).

Haut und Hautanhangsgebilde

Haarausfall und Hautrötungen können auftreten.

Auge

Eine Entzündung des Sehnerven und der benachbarten Netzhaut im Auge (Neuroretinitis) nach Carmustin-Gabe wurde bisher selten beschrieben. Bei schneller intravenöser Infusion können Bindehautblutungen innerhalb von 2 Stunden auftreten, die bis zu 4 Stunden anhalten.

Lunge

Es wurde über durch Carmustin verursachte Lungenschädigungen (pulmonale Toxizität) mit einer Häufigkeit bis zu 30 % berichtet, die sowohl unmittelbar nach der Behandlung als auch mit einer erheblichen zeitlichen Verzögerung (Jahre) auftreten können. Diese äußerten sich durch Veränderungen im Lungengewebe (pulmonale Infiltrate), Lungenentzündung (interstitielle Pneumonie) und/oder eine krankhafte Bildung von Bindegewebe (Lungenfibrose) mit zum Teil tödlichem Ausgang (siehe auch Abschnitt "Toxikologische Eigenschaften").

Fortpflanzungsorgane

Chronische Nebenwirkungen von Carmustin können in einer häufig dauerhaften Unterdrückung der Samenzellreifung beim Mann (irreversible Azoospermie) bzw. Unterdrückung des Eisprunges bei der Frau (Anovulation) bestehen.

Die Behandlung von männlichen Kindern und Jugendlichen kann im Erwachsenenalter zu Störungen der Fortpflanzungsfähigkeit (Fertilität) führen.

Weitere Nebenwirkungen

Brustschmerzen, Kopfschmerzen, allergische Reaktionen. Vereinzelt wurde eine Brustdrüsenvergrößerung bei Männern (Gynäkomastie) beobachtet.

Nitrosoharnstoffe wie Carmustin können Krebs auslösend (kanzerogen) wirken. Nach einer Behandlung mit Nitrosoharnstoffen über einen längeren Zeitraum wurden beim Menschen Blutkrebs (akute Leukämie) und Fehler bei der Blutzellbildung im Knochenmark (Knochenmarkdysplasie) beobachtet.

Nebenwirkungen an der Einstichstelle der Infusionsnadel

Brennen an der Einstichstelle tritt häufiger auf, eine Venenentzündung (Thrombophlebitis) wird nur sehr selten beobachtet.


Hinweis für Patienten

Wenn bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten, insbesondere solche, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, so teilen Sie diese bitte umgehend Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

HINWEISE UND ANGABEN ZUR HALTBARKEIT

Dieses Arzneimittel darf nach dem auf der Faltschachtel und auf dem Flaschenetikett angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwendet werden.


CARMUBRIS ist bei sachgemäßer Lagerung 3 Jahre haltbar.

Kühl lagern und transportieren (+2 - 8°C)!

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


Die Durchstechflaschen mit CARMUBRIS Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung müssen bei +2 ‑ 8°C versendet und gelagert werden. Die Lagerung von CARMUBRIS bei Temperaturen über 27°C führt zur Verflüssigung der Substanz, da Carmustin einen niedrigen Schmelzpunkt hat. Als Zeichen des Carmustin-Zerfalls erscheint ein Ölfilm auf dem Boden der Durchstechflasche. Solche Durchstechflaschen dürfen nicht mehr verwendet werden.


Die Durchstechflaschen sind nicht für wiederholte Entnahmen bestimmt.


CARMUBRIS Infusionslösungs-Konzentrat ist im Kühlschrank (+2 ‑ 8°C) für 24 Stunden haltbar.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei Raumtemperatur, vor Licht geschützt für 8 Stunden, im Kühlschrank (+2 ‑ 8°C) für 24 Stunden und danach noch weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur, vor Licht geschützt haltbar (siehe auch Abschnitt "Art der Anwendung").


Nur klare Lösungen verwenden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln

Nicht verwendete oder angebrochene Durchstechflaschen sowie nicht verwendete Infusionslösungen sind entsprechend den örtlichen behördlichen Vorschriften zu entsorgen.

STAND DER INFORMATION

Juli 2005

ZUSÄTZLICHE INFORMATIONEN FÜR FACHKREISE

Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

Pharmakologische Eigenschaften

Carmustin, ein Nitrosoharnstoff, wirkt antineoplastisch und zytozid. Es wirkt als Alkylanz und macht DNS, RNS und Proteine durch Alkylierung für den Zellstoffwechsel unbrauchbar. Die unter Alkylanzien und Strahlentherapie häufig beobachteten Repairmechanismen an der DNS werden durch Carmustin bzw. seine Metaboliten gehemmt.

Carmustin wirkt Zellzyklusphasen-unspezifisch und auch auf ruhende Zellen zytozid.

Toxikologische Eigenschaften

Reproduktionspharmakologie/Teratologie

CARMUBRIS wirkt im Tierexperiment (Ratte, Kaninchen) embryotoxisch und teratogen. Die Fertilität männlicher Ratten wird herabgesetzt.

Mutagenität/Kanzerogenität

CARMUBRIS wirkt bei Ratten und Mäusen in ähnlichen Dosierungen, wie sie in der Klinik verwendet werden, kanzerogen.

Pulmonale Toxizität

Es wurde häufig über eine pulmonale Toxizität durch Carmustin berichtet. Die pulmonale Toxizität tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Jahre der Therapie auf und ist charakterisiert durch pulmonale Infiltrate, interstitielle Pneumonitis und/oder Lungenfibrosen. Auch Fälle von pulmonaler Toxizität mit tödlichem Ausgang sind aufgetreten. Das Alter der betroffenen Patienten betrug zwischen 1 Jahr und 10 Monaten und 72 Jahren.

Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer pulmonalen Toxizität unter der Behandlung mit Carmustin zählen Rauchen, eingeschränkte Lungenfunktion, vorbestehende röntgenologisch nachgewiesene Veränderungen, sequenzielle oder gleichzeitige Thoraxbestrahlung und Kontakt mit anderen Stoffen, die eine Lungenschädigung verursachen. Die Inzidenz scheint dosisabhängig zu sein: kumulative Gesamtdosen von 1.200 ‑ 1.500 mg/m² Körperoberfläche scheinen die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Lungenfibrosen zu erhöhen. Vor und mehrmals während der Behandlung soll die Lungenfunktion überprüft werden. Das Risiko ist bei Patienten mit einem Basiswert von unter 70 % der erwarteten forcierten Vitalkapazität oder der Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität besonders erhöht.

In Einzelfällen wurde über ein verzögertes Auftreten von Lungenfibrosen bis zu 17 Jahre nach der Therapie berichtet.

Wie aus einer neuen Langzeit-Follow-up-Beobachtung hervorgeht, starben von 17 Patienten, die Gehirntumore in der Kindheit überlebten, 8 Patienten (47 %) an Lungenfibrosen. Von diesen Todesfällen traten 2 innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung und 6 innerhalb von 8 ‑ 13 Jahren nach der Behandlung auf. Das Durchschnittsalter der später verstorbenen Patienten betrug während des Behandlungszeitraums 2,5 Jahre (1 ‑ 12 Jahre). Das Durchschnittsalter der Langzeitüberlebenden betrug während des Behandlungszeitraums 10 Jahre (5 ‑ 16 Jahre). Alle 5 Patienten, die im Alter von unter 5 Jahren behandelt wurden, starben an Lungenfibrosen. Weder die Dosierung von Carmustin noch die gleichzeitige Verabreichung von Vincristin oder eine Bestrahlung des Rückenmarks beeinflussten die Entwicklung. Bei allen Überlebenden, die für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen, wurden Anzeichen von Lungenfibrosen festgestellt.

Aufgrund des sehr hohen Risikos von pulmonaler Toxizität muss insbesondere bei jungen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Therapie mit Carmustin sorgfältig abgewogen werden.

Pharmakokinetik

Die Kinetik von Carmustin im Menschen wird nach einem offenen Zweikammermodell beschrieben. Nach der i.v. Infusion über ca. 1 Stunde fällt der Carmustin-Plasmaspiegel biphasisch ab.

Intravenös verabreichtes Carmustin wird rasch abgebaut, nach 15 Minuten ist keine unveränderte Substanz mehr nachweisbar.

Die t½ beträgt 1 ‑ 4 Minuten, die t½ ß 18 ‑ 69 Minuten.

Es wird angenommen, dass die antineoplastischen und toxischen Eigenschaften von Carmustin auf die Metaboliten zurückzuführen sind.

Carmustin wird, primär in Form von Metaboliten, zu 60 ‑ 70 % innerhalb von 96 Stunden renal eliminiert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte deshalb die Carmustin-Dosis in Abhängigkeit von der glomerulären Filtrationsrate reduziert werden.

Ca. 10 % werden als CO2ausgeschieden, während der Verbleib der Restmenge von 20 ‑ 30 % unbestimmt ist.

Carmustin durchbricht aufgrund seiner hohen Lipidlöslichkeit und seiner relativ geringen Ionisierung im physiologischen pH-Bereich gut die Blut-Hirn-Schranke.

Sonstige Hinweise

Hinweise zur Anwendung bei bestimmten Patientengruppen

Das beigefügte Lösungsmittel enthält 100 Vol.% Ethanol. Bei einer Einzelgabe von 200 mg Carmustin/m² Körperoberfläche werden somit einem Patienten mit 1,6 m² Körperoberfläche ca. 9,6 ml = 7,6 g Ethanol verabreicht. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten, für Kinder und bei Kombination mit anderen Arzneimitteln.

Notwendige Überwachungsmaßnahmen

Die hämatologischen Parameter (Leukozyten, Granulozyten, Hämoglobin, Thrombozyten) sollten während der Therapie wöchentlich überwacht und vor Therapiebeginn kontrolliert werden.

Wegen des Risikos einer pulmonalen Toxizität sollten vor und im Verlauf der Therapie Thorax-Röntgenaufnahmen und Lungenfunktionstests durchgeführt werden.

Zusätzlich sollten vor der Behandlung die Leber- und Nierenfunktion geprüft und während der Therapie regelmäßig überwacht werden.


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