1. Bezeichnung des Arzneimittels

Carve TAD^® 6,25 mg Tabletten

Carve TAD^® 12,5 mg Tabletten

Carve TAD^® 25 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

- 6,25 mg: Jede Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol.

- 12,5 mg: Jede Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol.

- 25 mg: Jede Tablette enthält 25 mg Carvedilol.

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Tablette

Aussehen:

- 6,25 mg: Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit der Kennzeichnung S2 auf einer Seite und einer Kerbe auf der Rückseite.

- 12,5 mg: Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit der Kennzeichnung S3 auf einer Seite und einer Kerbe auf der Rückseite.

- 25 mg: Runde, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit abgeschrägten Kanten und einer Kerbe auf einer Seite.

Die - 6,25 mg, - 12,5 mg und - 25 mg Tabletten können in gleich große Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essenzielle Hypertonie

Chronisch stabile Angina pectoris

Zusätzliche Behandlung einer mittelschweren bis schweren stabilen chronischen Herzinsuffizienz

4.2.Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Essenzielle Hypertonie:

Carvedilol kann allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit Thiaziddiuretika zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden. Es wird eine tägliche Einmaldosierung empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis 50 mg.

Erwachsene:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis weiter schrittweise in Abständen von zwei Wochen oder seltener erhöht werden.

Ältere Menschen:

Die empfohlene Anfangsdosis bei Hypertonie beträgt 12,5 mg einmal täglich. Diese Dosis kann auch für die weiterführende Behandlung ausreichend sein. Ist das therapeutische Ansprechen bei dieser Dosierung unzureichend, kann die Dosis jedoch weiter schrittweise in Abständen von zwei Wochen oder seltener erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris:

Es wird eine zweimalige Einnahme pro Tag empfohlen.

Erwachsene:

Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis weiter schrittweise in Abständen von zwei Wochen oder seltener bis zur empfohlenen maximalen Dosis von 100 mg pro Tag auf zwei Dosen aufgeteilt (zweimal täglich) erhöht werden.

Ältere Menschen:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich an zwei Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt, was die empfohlene maximale Tagesdosis darstellt.

Herzinsuffizienz:

Carvedilol wird bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz zusätzlich zur konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatoren angewendet. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Veränderung bei der NYHA-Klassifikation, keine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss seit mindestens 4 Wochen vor der Behandlung stabil sein. Außerdem sollte der Patient eine verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte >50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck sollte >85 mm Hg (siehe Abschnitt 4.3) sein.

Die Anfangsdosis beträgt 3,125 mg zweimal täglich für zwei Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosis langsam in Abständen von mindestens zwei Wochen bis auf 6,25 mg zweimal täglich, danach bis auf 12,5 mg zweimal täglich und abschließend bis auf 25 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosierung sollte bis zum höchstverträglichen Niveau erhöht werden.

Die empfohlene maximale Dosis beträgt 25 mg zweimal täglich für Patienten mit einem Köpergewicht unter 85 kg und 50 mg zweimal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg, vorausgesetzt, die Herzinsuffizienz ist nicht schwerwiegend. Eine Steigerung der Dosis auf 50 mg zweimal täglich ist vorsichtig unter engmaschiger medizinischer Überwachung des Patienten durchzuführen.

Zu Beginn der Behandlung oder infolge einer Steigerung der Dosis kann es insbesondere bei Patienten mit einer schweren Herzinsuffizienz und/oder unter einer hoch dosierten Diuretika-Behandlung zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz kommen. In der Regel wird dadurch kein Absetzen der Behandlung erforderlich, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden. Der Patient ist von einem Arzt/Kardiologen nach Behandlungsbeginn oder nach Erhöhung der Dosis zwei Stunden lang zu überwachen. Vor jeder Erhöhung der Dosis ist eine Untersuchung auf potentielle Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder auf Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus) durchzuführen. Eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention wird durch Erhöhung der Dosis des Diuretikums behandelt und die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, solange der Patient nicht stabilisiert ist. Falls eine Bradykardie auftritt oder falls die AV-Leitung verlängert ist, sollte zuerst der Digoxin-Spiegel überwacht werden. Gelegentlich kann es erforderlich sein, die Dosis von Carvedilol zu verringern oder die gesamte Behandlung zeitweilig zu unterbrechen. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der Dosis von Carvedilol oft erfolgreich fortgesetzt werden.

Im Falle eines nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) oder eines insulinabhängigen Diabetes mellitus (IDDM) sind die Nierenfunktion, die Thrombozyten und die Glucose regelmäßig während der Dosiseinstellung zu überwachen. Nach der Dosiseinstellung kann jedoch die Häufigkeit der Kontrollen reduziert werden.

Wurde Carvedilol länger als zwei Wochen abgesetzt, ist die Behandlung erneut mit 3,125 mg zweimal täglich und einer schrittweisen Erhöhung gemäß den oben angeführten Empfehlungen zu beginnen.

Niereninsuffienz:

Die Dosierung ist für jeden Patienten einzeln zu bestimmen; aufgrund der pharmakokinetischen Parameter gibt es jedoch keinen Hinweis dafür, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit Niereninsuffizienz erforderlich ist.

Mittelschwere Leberfunktionsstörungen:

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre):

Es gibt nur unzureichende Angaben zur Wirksamkeit und Sicherheit von Carvedilol.

Ältere Patienten:

Ältere Patienten können empfindlicher auf die Wirkungen von Carvedilol reagieren und sind sorgfältiger zu beobachten.

Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Koronarpatienten ist das Absetzen von Carvedilol schrittweise durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung:

Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Die Tabletten müssen nicht während einer Mahlzeit eingenommen werden. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten mit einer Herzinsuffizienz ihre Carvedilol-Medikation mit Nahrungsmitteln einnehmen, damit eine langsamere Absorption möglich ist und das Risiko einer orthostatischen Hypotension verringert wird.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Carvedilol oder einen der sonstigen Bestandteile

• Herzinsuffizienz der NYHA Klasse IV der Herzinsuffizienzklassifizierung, bei der eine intravenöse inotrope Be-handlung erforderlich ist

• Chronische obstruktive Lungener-krankung mit bronchialer Obstruktion (siehe Abschnitt 4.4)

• Klinisch signifikante Leberfunktions-störung

• Bronchialasthma

• AV-Block II. oder III. Grades

• schwere Bradykardie (<50 Schläge pro Minute)

• Sinusknotensyndrom (einschl. sinuatri-aler Block)

• Kardiogener Shock

• Schwere Hypotonie (systolischer Blut-druck unter 85 mm Hg)

• Prinzmetal-Angina

• Unbehandeltes Phäochromozytom

• Metabolische Azidose

• Schwere periphere arterielle Kreislauf-störungen

• Begleitende intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise, die besonders bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu beachten sind

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizenz ist Carvedilol grundsätzlich zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatoren einzunehmen. Der Therapiebeginn sollte unter Beobachtung eines Krankenhausarztes erfolgen. Die Therapie ist nur dann zu beginnen, wenn der Patient mit der üblichen Basistherapie seit mindestens 4 Wochen stabilisiert ist. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Salz- und Flüssigkeitsmangel, ältere Patienten oder Patienten mit einem niedrigen Basisblutdruck sind für zirka 2 Stunden nach der ersten Dosis oder nach einer Erhöhung der Dosis zu überwachen, da es zu einer Hypotension kommen kann. Eine Hypotension aufgrund einer exzessiven Vasodilatation ist anfänglich durch eine Verringerung der Dosis des Diuretikums zu behandeln. Falls die Symptome weiter anhalten, kann die Dosis des ACE-Hemmers verringert werden. Bei Therapiebeginn oder während der Auftitration von Carvedilol kann es zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Flüssigkeitsretention kommen. In diesem Fall ist die Dosis des Diuretikums zu erhöhen. In einigen Fällen ist es jeoch erforderlich, die Behandlung mit Carvedilol zu veringern oder abzusetzen. Die Dosis von Carvedilol darf nicht erhöht werden, bevor nicht die durch eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz hervorgerufenen Symptome oder die durch eine Vasodilatation hervorgerufene Hypotension unter Kontrolle sind.

Eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion wurde während einer Carvediloltherapie bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit einem niedrigen Blutdruck (systolisch <100 mm Hg), ischämischer Herzkrankheit und generalisierter Atherosklerose und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz beobachtet. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit diesen Risikofaktoren ist die Nierenfunktion während der Titration der Carvedilol-Dosis zu überwachen. Kommt es zu einer erheblichen Verschlechterung der Nierenfunktion, muss die Carvedilol-Dosis verringert oder die Therapie abgebrochen werden.

Bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz, die mit Digitalis behandelt werden, ist Carvedilol mit Vorsicht zu verabreichen, da sowohl Digitalis als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern können (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Warnhinweise in Bezug auf Carvedilol und Betablocker im Allgemeinen

Patienten mit einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung mit einer Tendenz zu Bronchospasmen, die nicht mit einem Medikament zur oralen Einnahme oder einem Medikament zur Inhalation behandelt werden, ist Carvedilol nur dann zu verabreichen, wenn die erwartete Besserung das mögliche Risiko überwiegt. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn und während der Einstellung auf Carvedilol engmaschig zu überwachen und im Falle von Bronchospasmen ist die Dosis von Carvedilol zu verringern.

Carvedilol kann die Symptome und Anzeichen einer akuten Hypoglykämie verschleiern. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol kann es bei Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz gelegentlich zu einer Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle kommen. Deshalb ist eine engmaschige Überwachung von Diabetespatienten, denen Carvedilol verabreicht wird, erforderlich, indem insbesondere während der Dosiseinstellung regelmäßig Blutzuckermessungen durchgeführt werden und, falls erforderlich, eine Anpassung der Antidiabetikamedikation, vorgenommen wird (siehe Abschnitt 4.5). Die Blutzuckerwerte sind ebenfalls nach längerem Fasten engmaschig zu überwachen.

Carvedilol kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.

Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Kommt es zu einer Verringerung der Pulszahl unter 55 Schläge pro Minute und treten Symptome, die im Zusammenhang mit einer Bradykardie stehen, auf, ist die Dosis von Carvedilol zu verringern.

Wird Carvedilol gleichzeitig mit Calcium-Kanalblockern wie Verapamil und Diltiazem oder anderen Antiarrhythmika, insbesondere Amiodaron, angewendet, sind der Blutdruck und das EKG des Patienten zu überwachen. Eine gleichzeitige intravenöse Verabreichung ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Cimetidine ist nur mit Vorsicht gleichzeitig zu verabreichen, da die Wirkungen von Carvedilol verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Personen, die Kontaktlinsen tragen, sind über eine mögliche Verringerung der Sekretion von Tränenflüssigkeit zu informieren.

Bei der Verabreichung von Carvedilol an Patienten mit schweren Hypersensibilitätsreaktionen in der Vergangenheit und an Patienten, die eine Desensibilisierungstherapie durchlaufen, ist mit besonderer Vorsicht vorzugehen, da Betablocker sowohl die Sensibilität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen verstärken. Bei der Verschreibung von Betablockern an Patienten mit Schuppenflechte ist besondere Vorsicht geboten, da sich Hautreaktionen verschlechtern können.

Carvedilol ist bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da Betablocker die Symptome der Erkrankung verschlechtern können. Dies gilt auch für Patienten mit dem Raynaud-Syndrom, da es zu einem Wiederaufflackern oder einer Verschlechterung der Symptome kommen kann.

Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Debrisoquin schlecht metabolisieren können, sind während der Beginns der Therapie genau zu beobachten (siehe Abschnitt 5.2).

Da es nur begrenzte klinische Erfahrungen gibt, ist Carvedilol nicht an Patienten mit einer labilen oder sekundären Hypertonie, Orthostase, einer akut entzündlichen Herzerkrankung, einer hämodynamisch relevanten Blockierung der Herzklappen oder des Ausflusstrakts, einer peripheren arteriellen Erkrankung im Endstadium oder einer begleitenden Behandlung mit einem Alpha₁-Rezeptor-Antagonisten oder einem Alpha₂-Rezeptor-Agonisten zu verabreichen

Bei Patienten mit einem Phäochromozytom ist mit einer Anfangsbehandlung mit Alphablockern zu beginnen, bevor ein Betablocker eingesetzt wird. Obwohl Carvedilol alpha- und betablockierend wirkt, liegen bei dieser Erkrankung nicht genügend Erfahrungen vor, weshalb bei diesen Patienten zu Vorsicht geraten wird.

Wegen seines negativen dromotropen Einflusses ist Carvedilol Patienten, die einen Herzblock ersten Grades haben, mit Vorsicht zu verabreichen.

Betablocker verringern das Risiko von Rhythmusstörungen während der Anästhesie; das Risiko einer Hypotension kann jedoch gleichzeitig erhöht sein. Deshalb ist bei der Verwendung bestimmter Anästhetika mit Vorsicht vorzugehen. Neuere Studien weisen jedoch auf einen Nutzen von Betablockern bei der Prävention perioperativer kardialer Morbidität und auf eine Verringerung der Fälle kardiovaskulärer Komplikationen hin.

Wie auch andere Betablocker sollte Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Das trifft besonders für Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung zu. Die Carvedilol-Therapie ist schrittweise innerhalb von zwei Wochen abzusetzen, d.h. durch Reduzierung der täglichen Dosis auf die Hälfte alle drei Tage. Falls erforderlich, ist gleichzeitig eine Ersatztherapie zu beginnen, um ein Verschlechtern der Angina pectoris zu verhindern.

Dieses Medikament enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten nicht einnehmen.

Dieses Medikament enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Carve TAD - 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antiarrhythmika. Einzelfälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik) wurden berichtet, wenn Carvedilol und Diltiazem oral und Verapamil oder Amiodaron begleitend verabreicht wurden. Wie bei anderen Betablockern sind EKG und Blutdruck bei gleichzeitiger Verabreichung von Calcium-Kanalblockern vom Verapamil- und Diltiazem-Typ wegen des Risikos einer AV-Überleitungsstörung oder des Risikos einer Herzinsuffizienz (synergetischer Effekt) genau zu überwachen. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung von Carvedilol und Amiodaron (oral) oder von Antiarrhythmika der Klasse I ist eine engmaschige Überwachung durchzuführen. Bei Patienten, die Amiodaron einnahmen, wurde über Bradykardie, Herzstillstand und Herzkammerflimmern kurz nach Beginn einer Behandlung mit Betablockern berichtet. Im Falle einer begleitenden intravenösen Therapie bei Antiarrhythmika der Klasse Ia oder Ic besteht das Risiko einer Herzinsuffizienz.

Eine begleitende Behandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoamin­oxidase-Hemmern (mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern) kann zu einer zusätzlichen Verlangsamung des Herzschlags führen. Die Überwachung der Vitalparameter wird empfohlen.

Dihydropyridine. Die Einnahme von Dihydropyridinen und Carvedilol muss unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da von Herzinsuffizienz und schwerer Hypotension berichtet wurde.

Nitrate. Verstärkte blutdrucksenkende Wirkungen.

Herzglykoside. Eine Erhöhung des Steady-State-Digoxinspiegels um zirka 16% und von Digitoxin um zirka 13% wurde bei hypertensiven Patienten im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von Carvedilol und Digoxin festgestellt. Die Überwachung der Plasma-Digoxin-Konzentrationen zu Beginn, beim Absetzen oder bei Dosisanpassungen der Behandlung mit Carvedilol wird empfohlen.

Weitere antihypertensive Arzneimittel. Carvedilol kann die Wirkung anderer begleitend verabreichter Antihypertensiva (z.B. Alpha₁-Rezeptor Antagonisten) und von Arzneimitteln mit antihypertensiven Nebenwirkungen, wie Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, gefäßerweiternde Mittel und Alkohol potenzieren.

Ciclosporin. Der Plasmaspiegel von Ciclosporin ist bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol erhöht. Es wird empfohlen, die Ciclosporinkonzentrationen sorgfältig zu überwachen.

Antidiabetika, einschließlich Insulin. Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Symptome von Hypoglykämie können verschleiert werden. Bei Diabetes-Patienten ist die regelmäßige Überwachung der Blutzuckerwerte erforderlich.

Clonidin. Im Falle des Absetzens sowohl von Carvedilol als auch von Clonidin ist Carvedilol einige Tage vor dem schrittweisen Absetzen von Clonidin abzusetzen.

Inhalationsanästhetika. Bei der Anästhesie ist aufgrund der synergistischen, negativ inotropen und hypotensiven Wirkung von Carvedilol und bestimmten Anästhetika Vorsicht geboten.

NSAIDs, Östrogene und Corticosteroide. Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol ist aufgrund der Wasser- und Natriumretention verringert.

Arzneimittel, die Cytochrom P450 Enzyme induzieren oder inhibieren. Patienten, die Medikamente erhalten, welche Cytochrom P450 Enzyme induzieren (z.b. Rifampicin und Barbiturate) oder inhibieren (z.B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil, Erythromycin) sind während der begleitenden Behandlung mit Carvedilol engmaschig zu überwachen, da die Serum-Carvedilol-Konzentrationen durch Enzyminduktoren verringert und durch Enzyminhibitoren erhöht werden können.

Sympathomimetika mit alpha-mimetischen und beta-mimetischen Wirkungen. Risiko von Hypertonie und exzessiver Bradykardie.

Ergotamine. Erhöhte Vasokonstriktion.

Muskelrelaxantien. Erhöhter neuromus-kulärer Block.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Carvedilol während Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

Carvedilol zeigte in Reproduktionsstudien an Tieren keine teratogenen Wirkungen, es liegen jedoch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen zur Sicherheit bei Schwangeren vor (siehe Abschnitt 5.3).

Betablocker vermindern die Durchblutung der Plazenta, was zu intrauterinem Tod des Fötus und Fehl- und Frühgeburten führen kann. Außerdem kann es beim Fötus und beim Neugeborenen zu Nebenwirkungen kommen (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie). Es besteht ein erhöhtes Risiko an Herz- und Lungenkomplikationen für das Neugeborene in der postnatalen Phase. Carvedilol ist bei Schwangeren nur dann anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fötus/das Neugeborene überwiegt. Die Behandlung ist 2-3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin zu beenden. Ist dies nicht möglich, muss das Neugeborene in den ersten 2-3 Lebenstagen überwacht werden.

Carvedilol ist lipophil und nach den Ergebnissen von Studien bei säugendenTieren gehen Carvedilol und seine Metaboliten in die Muttermilch über, weshalb Mütter, die Carvedilol einnehmen, nicht stillen sollten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei einigen Personen kann es insbesondere zu Beginn und bei Anpassung der Medikation zu einer verringerten Aufmerksamkeit kommen. Ein Absinken des Blutdrucks (insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei der Änderung der Dosis oder in Kombination mit Alkohol) kann ein

Schwindelgefühl verursachen. Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, nicht zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Schwindelgefühle oder damit verbundene Symptome auftreten. Bei guter therapeutischer Überwachung ist für Carvedilol nicht bekannt, dass es die Fähigkeit zum Fahren von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen einschränkt.

4.8 Nebenwirkungen

Zu Nebenwirkungen kommt es vorrangig zu Beginn der Behandlung. Das Nebenwirkungsprofil bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris entspricht dem, welches bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz beobachtet wurde. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist jedoch bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris geringer.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz, über die in klinischen Studien berichtet wurde

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz in klinischen Studien auftraten, jedoch nicht genauso häufig bei Personen beobachtet wurden, die ein Placebo erhielten, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Sehr seltene Nebenwirkungen schließen Angina pectoris, AV-Block und das Wiederaufflackern von Symptomen bei Patienten ein, die an Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom leiden.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen. Asthmatische Dyspnoe wurde häufig bei prädisponierten Patienten beobachtet.

Funktionsstörungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes. Verschiedene Hautreaktionen wurden selten berichtet (z.B. allergisches Exanthem, Nesselsucht, Pruritus- und Lichen-planus-artige Reaktion). Es kann zu psoriatischen Hautläsionen kommen oder vorhandene Läsionen können sich verschlechtern.

Insbesondere nicht-selektive Betablocker können ebenfalls zu einem latenten Diabetes mellitus führen, der sich manifestiert und verschlechtert und die Blutzuckerwertkontrolle kann gestört sein. Während der Behandlung mit Carvedilol sind auch leichte Störungen des Glucosegleichgewichts möglich, treten jedoch nicht häufig auf.

4.9 Überdosierung

Symptome. Eine Überdosis kann zu schwerer Hypotension, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand führen. Außerdem kann es zu Atmungsproblemen, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und Krämpfen kommen.

Behandlung. Ergänzend zu den normalen Behandlungsverfahren sind lebenswichtige Funktionen zu überwachen und, falls erforderlich, in einer Intensivstation wieder herzustellen. Nachstehende unterstützende Maßnahmen können durchgeführt werden:

Atropin: 0,5–2 mg intravenös (zur Behandlung einer schweren Bradykardie).

Glucagon: anfänglich 1–10 mg intravenös, danach, falls erforderlich, langsame Infusion von 2–5 mg/Stunde (zur Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Funktion).

Sympathomimetika nach ihrer Wirksamkeit und dem Gewicht des Patienten: Dobutamin, Isoprenalin oder Adrenalin.

Bei peripherer Vasodilatation als vorherrschendes Symptom einer Überdosis ist dem Patienten Noradrenalin oder Etilefrin zu geben. Der Kreislauf des Patienten muss ständig überwacht werden.

Leidet der Patient unter einer Bradykardie, die auf eine Arzneimitteltherapie nicht anspricht, muss mit einer Schrittmachertherapie begonnen werden. Zur Behandlung von Bronchospasmen sind dem Patienten Beta-Sympathomimetika (als Spray oder intravenös, wenn das Spray nicht zu einer entsprechenden Wirkung führt) oder Theophyllin intravenös zu geben. Hat der Patient Krämpfe, kann Diazepam langsam als intravenöse Injektion verabreicht werden.

Carvedilol ist stark proteingebunden. Deshalb kann es nicht mittels Dialyse entfernt werden.

Achtung! In Fällen, in denen sich der Patient bei einer schweren Überdosis in einem Schockzustand befindet, ist die unterstützende Therapie für einen ausreichend langen Zeitraum fortzusetzen, da die Ausscheidung und Umverteilung von Carvedilol wahrscheinlich langsamer als normal stattfindet. Die Dauer der Antidot-Behandlung hängt von der Schwere der Überdosis ab, die unterstützende Behandlung ist so lange fortzusetzen, bis der Patient stabilisiert ist.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Betablocker, ATC Code: C07AG02.

Carvedilol ist ein vasodilatorischer nicht-selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand durch selektive Alpha₁-Rezeptorenblockade verringert und das Renin-Angiotensin-System über eine nicht-selektive Beta-Blockade unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität ist verringert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf.

Carvedilol besitzt keine intrinsisch sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol verfügt es über membranstabilisierende Eigenschaften.

Carvedilol ist ein Racemat aus zwei Stereoisomeren. Im Tiermodell zeigten beide Enantiomere die Fähigkeit alpha-adrenerge Rezeptoren zu blockieren. Die nicht-selektive Blockade der beta₁- und beta₂-adrenergenen Rezeptoren wird vorrangig dem S(-) Enantiomer zugeordnet.

Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seinen Metaboliten wurden in Tierversuchen in vitro und in vivo und bei einer Reihe menschlicher Zelltypen in vitro nachgewiesen.

Bei Hypertonie-Patienten ist eine Senkung des Blutdrucks nicht mit einer gleichzeitigen Erhöhung des peripheren Widerstands verbunden, wie es bei reinen betablockierenden Arzneimitteln beobachtet wird. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Die Nierendurchblutung und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss normal, deshalb werden kalte Extremitäten, wie sie oft bei Betablockern beobachtet werden, selten beobachtet. Bei Hypertoniepatienten erhöht Carvedilol die Plasma-Norepinephrin-Konzentration.

Bei längerfristiger Behandlung von Patienten mit Angina pectoris wurde bei Carvedilol festgestellt, dass es über eine anti-ischämische Wirkung verfügt und Schmerzen lindert. Hämodynamische Studien haben nachgewiesen, dass Carvedilol die ventrikuläre Vor- und Nachbelastung verringert. Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder dekompensierter Herzinsuffizienz hat Carvedilol eine günstige Wirkung auf die Hämodynamik und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und die Herzgröße.

Carvedilol hat keinen negativen Einfluss auf das Serum-Lipid-Profil oder die Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (High Density Lipoproteine) und LDL (Low Density Lipoproteine) bleibt normal.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Beschreibung. Die absolute Bioverfügbarkeit bei oral verabreichtem Carvedilol beträgt zirka 25%. Die maximale Plasmakonzentration wird zirka 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Dosis und den Plasmakonzentrationswerten. Bei Patienten mit verlangsamter Hydroxylierung von Debrisoquin sind die Plasma-Carvedilol-Konzentrationen im Vergleich mit Personen, die Debrisoquin schnell metabolisieren, um das 2- bis 3-fache erhöht. Nahrungsmittel haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit, obwohl sich der Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration verzögert. Carvedilol ist eine hoch-lipophile Verbindung. Zirka 98% bis 99% von Carvedilol sind an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt bei zirka 2 l/kg. Der First-Pass-Effekt nach oraler Verabreichung liegt bei zirka 60–75%.

Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertzeit von Carvedilol liegt im Bereich von 6 bis 10 Stunden. Die Plasma-Clearance beträgt zirka 590 ml/min. Die Elimination erfolgt vorrangig biliär. Die Ausscheidung von Carvedilol erfolgt in erster Linie über die Faeces. Ein geringer Teil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.

Carvedilol wird weitgehend in verschiedene Metaboliten metabolisiert, die vorrangig über die Galle ausgeschieden werden. Carvedilol wird in der Leber vorrangig durch Oxidation am aromatischen Ring und Glucuronidierung metabolisiert. Demethylierung und Hydroxylierung am Phenol-Ring führen zu drei aktiven Metaboliten mit Betablocker-Aktivität. Verglichen mit Carvedilol haben diese drei aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatorische Wirkung. Auf der Grundlage präklinischer Studien weist der 4’-Hydroxyphenol-Metabolit eine betablockierendeAktivität auf, die 13-mal stärker als die von Carvedilol ist. Die Konzentrationen des Metaboliten im Menschen sind allerdings zirka 10-mal niedriger als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind sehr starke Antioxidantien, die im Vergleich zu Carvedilol 30–80-mal wirksamer sind.

Eigenschaften beim Patienten. Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter beeinflusst; bei älteren Personen liegen die Plasmaspiegel von Carvedilol um zirka 50% höher als bei jungen Personen. In einer Studie mit Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol viermal höher, die maximale Plasmakonzentration war fünfmal höher und das Verteilungsvolumen war dreimal höher als bei gesunden Personen. Bei einigen Hypertonie-Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 20–30 ml/min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) Niereninsuffizienz wurde ein Anstieg der Plasma-Carvedilol-Konzentrationen von zirka 40–55% im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Bei den Ergebnissen gab es jedoch große Schwankungen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien mit Ratten und Mäusen zeigten kein karzinogenes Potential von Carvedilol bei einer Dosis von 75 mg/kg und 200 mg/kg (entspricht dem 38–100fachen der höchsten Tagesdosis für den Menschen).

Carvedilol zeigte bei Studien, die mit Säugetieren oder anderen Tieren in vitro oder in vivo durchgeführt wurden, kein mutagenes Potential.

Bei der Verabreichung großer Dosen von Carvedilol an trächtige Ratten ( 200 mg/kg = das 100-fache der höchsten Tagesdosis für den Menschen) wurden Nebenwirkungen hinsichtlich Trächtigkeit und Fruchtbarkeit beobachtet. Das Wachstum und die körperliche Entwicklung des Fötus verzögerten sich bei einer Dosis von 60 mg/kg (das 30-fache der höchsten Tagesdosis für den Menschen). Es kam zu Embryotoxizität (gestiegene Sterblichkeit nach der Implantation des Embryos) jedoch bei Ratten oder Kaninchen zu keinen Deformationen bei Dosen von 200 mg/kg beziehungsweise 75 mg/kg (das 38–100-fache der höchsten Tagesdosis für den Menschen).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose

Lactose-Monohydrat

Povidon K25

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blister (OPA/Al/PVC-Folie - Aluminiumfolie): In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Carve TAD 6,25 mg Tabletten

Blister (laminiert OPA/Al/PVC-Folie – Aluminiumfolie) mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten

Carve TAD 12,5 mg Tabletten

Blister (laminiert OPA/Al/PVC-Folie – Aluminiumfolie) mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten

Carve TAD 25 mg Tabletten

Blister (laminiert OPA/Al/PVC-Folie – Aluminiumfolie) mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

email: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8.Zulassungsnummern

Carve TAD 6,25 mg Tabletten

Zul.-Nr.: 58440.01.00

Carve TAD 12,5 mg Tabletten

Zul.-Nr.: 58440.02.00

Carve TAD 25 mg Tabletten

Zul.-Nr.: 58440.03.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

24.06.2003/11.09.2008

10. Stand der Information

März 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.