Carve Tad 25 Mg Tabletten
Fachinformation
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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Carve TAD® 6,25 mg Tabletten Carve TAD® 12,5 mg Tabletten Carve TAD® 25 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
- 6,25 mg: Jede Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol.
- 12,5 mg: Jede Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol.
- 25 mg: Jede Tablette enthält 25 mg Carvedilol.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Lac
tose
- 6,25 mg
68,64 mg
Suc-
rose
5 mg
- 12,5 mg
137,28
mg
10 mg
- 25 mg
80,75
mg
60 mg
Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis weiter schrittweise in Abständen von zwei Wochen oder seltener erhöht werden.
Ältere Patienten
Die empfohlene Anfangsdosis bei Hypertonie beträgt 12,5 mg einmal täglich. Diese Dosis kann auch für die weiterführende Behandlung ausreichend sein. Ist das therapeutische Ansprechen bei dieser Dosierung unzureichend, kann die Dosis jedoch weiter schrittweise in Abständen von zwei Wochen oder seltener erhöht werden.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Aussehen:
- 6,25 mg: Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit der Kennzeichnung S2 auf einer Seite und einer Kerbe auf der Rückseite.
- 12,5 mg: Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit der Kennzeichnung S3 auf einer Seite und einer Kerbe auf der Rückseite.
- 25 mg: Runde, leicht bikonvexe, weiße Tab lette mit abgeschrägten Kanten und einer Ker be auf einer Seite.
Die - 6,25 mg, - 12,5 mg und - 25 mg Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete
Essenzielle Hypertonie Chronisch stabile Angina pectoris Zusätzliche Behandlung einer mittelschweren bis schweren stabilen chronischen Herzinsuffizienz
4.2. Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Essenzielle Hypertonie:
Carvedilol kann allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit Thiaziddiuretika zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden. Es wird eine tägliche Einmaldosierung empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis 50 mg.
Erwachsene
Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt.
Ältere Patienten
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich an zwei Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt, was die empfohlene maximale Tagesdosis darstellt.
Herz insuffiz ienz:
Carvedilol wird bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz zusätzlich zur konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatoren angewendet. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Veränderung bei der NYHA-Klassifikation, keine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss seit mindestens 4 Wochen vor der Behandlung stabil sein. Außerdem sollte der Patient eine verringerte linksventrikuläre E-jektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte >50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck sollte >85 mm Hg (siehe Abschnitt 4.3) sein.
Die Anfangsdosis beträgt 3,125 mg zweimal täglich für zwei Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosis langsam in Abständen von mindestens zwei Wochen bis auf 6,25 mg zweimal täglich, danach bis auf 12,5 mg zweimal täglich und abschließend bis auf 25 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosierung sollte bis zum höchstverträglichen Niveau erhöht werden.
Die empfohlene maximale Dosis beträgt 25 mg zweimal täglich für Patienten mit einem
Köpergewicht unter 85 kg und 50 mg zweimal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg, vorausgesetzt, die Herzinsuffizienz ist nicht schwerwiegend. Eine Steigerung der Dosis auf 50 mg zweimal täglich ist vorsichtig unter engmaschiger medizinischer Überwachung des Patienten durchzuführen.
Zu Beginn der Behandlung oder infolge einer Steigerung der Dosis kann es insbesondere bei Patienten mit einer schweren Herzinsuffizienz und/oder unter einer hoch dosierten DiuretikaBehandlung zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz kommen. In der Regel wird dadurch kein Absetzen der Behandlung erforderlich, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden. Der Patient ist von einem Arzt/Kardiologen nach Behandlungsbeginn oder nach Erhöhung der Dosis zwei Stunden lang zu überwachen. Vor jeder Erhöhung der Dosis ist eine Untersuchung auf potentielle Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder auf Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus) durchzuführen. Eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention wird durch Erhöhung der Dosis des Diuretikums behandelt und die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, solange der Patient nicht stabilisiert ist. Falls eine Bradykardie auftritt oder falls die AV-Leitung verlängert ist, sollte zuerst der Digoxin-Spiegel überwacht werden. Gelegentlich kann es erforderlich sein, die Dosis von Carvedilol zu verringern oder die gesamte Behandlung zeitweilig zu unterbrechen. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der Dosis von Carvedilol oft erfolgreich fortgesetzt werden.
Im Falle eines nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) oder eines insulinabhängigen Diabetes mellitus (IDDM) sind die Nierenfunktion, die Thrombozyten und die Glucose regelmäßig während der Dosiseinstellung zu überwachen. Nach der Dosiseinstellung kann jedoch die Häufigkeit der Kontrollen reduziert werden.
Wurde Carvedilol länger als zwei Wochen abgesetzt, ist die Behandlung erneut mit 3,125 mg zweimal täglich und einer schrittweisen Erhöhung gemäß den oben angeführten Empfehlungen zu beginnen.
Patienten mit Niereninsuffizienz:
Die Dosierung ist für jeden Patienten einzeln zu bestimmen; aufgrund der pharmakokinetischen Parameter gibt es jedoch keinen Hinweis dafür, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit Niereninsuffizienz erforderlich ist.
Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen
Carve TAD® 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten
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Nierenfunktion bei kongestiver Herzinsuffizienz: Bei chronischen HerzinsuffizienzPatienten mit niedrigem Blutdruck (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), ischämischer Herzerkrankung und diffusen Gefäßerkrankungen, und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Bei chronischen HI-Patienten mit diesen Risikofaktoren muss während der Dosiseinstellung mit Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten die Nierenfunktion überwacht und das Arzneimittel abgesetzt oder in der Dosis vermindert werden, wenn eine Verschlechterung der Niereninsuffizienz auftritt.
Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt: Vor Beginn der Therapie mit Carvedilol muss der Patient klinisch stabil sein und sollte während der letzten vorangegangenen 48 Stunden einen ACE-Hemmer erhalten haben. Die Dosis des ACE-Hemmers sollte während der letzten vorangegangenen 24 Stunden stabil geblieben sein.
Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung: Carvedilol darf bei Patienten mit chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit einer bronchospastischen Komponente, die weder eine orale, noch inhalative Medikation erhalten, nur mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Bei Patienten mit einer Neigung zu Bron-
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Chronische kongestive Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz kann während der Phase der Dosissteigerung von Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/-25 mg Tabletten eine Verschlechterung der Herzfunktion oder der Flüssigkeitsretention auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, muss die Dosierung des Diuretikums erhöht werden und Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/-25 mg Tabletten dürfen in der Dosierung nicht gesteigert werden, bis sich eine klinische Stabilität einstellt. Gelegentlich kann es notwendig sein, die Dosierung von Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten zu senken bzw. das Arzneimittel in seltenen Fällen auch abzusetzen. Solche Episoden schließen eine spätere erfolgreiche Dosiseinstellung von Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten nicht aus.
Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten müssen in Kombination mit Digitalisglykosiden mit Vorsicht angewendet werden, da beide Arzneimittel die AV-Überleitungszeit verlängern können (siehe Abschnitt 4.5).
Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.
Pädiatrische Population Es liegen nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol bei Kindern unter 18 Jahren vor, Es gibt nur unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Carvedilol.
Altere Patienten
Ältere Patienten können empfindlicher auf die Wirkungen von Carvedilol reagieren und sind sorgfältiger zu beobachten.
Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Koronarpatienten ist das Absetzen von Carvedilol schrittweise durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Die Tabletten müssen nicht während einer Mahlzeit eingenommen werden. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten mit einer Herzinsuffizienz ihre Carvedilol-Medikation mit Nahrungsmitteln einnehmen, damit eine langsamere Absorption möglich ist und das Risiko einer orthostatischen Hypotension verringert wird.
4.3 Gegenanzeigen
— Überempfindlichkeit gegen Carvedilol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
— Instabile/dekompensierte Herzinsuffizienz.
— Herzinsuffizienz der NYHA Klasse IV der Herzinsuffizienzklassifizierung, bei der eine intravenöse inotrope Behandlung erforderlich ist
— Obstruktive Atemwegserkrankung
— Bronchospasmus oder Asthma in der Vorgeschichte.
— Klinisch manifeste Leberfunktionsstörung
— AV-Herzblock 2. und 3. Grades (außer im Fall eines auf Dauer eingesetzten Herzschrittmachers).
— schwere Bradykardie (<50 Schläge pro Minute)
— Sinusknotensyndrom (einschl. sinuatri-aler Block)
— Kardiogener Shock
— Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck < 85 mm Hg)
— Prinzmetal Angina
— Unbehandeltes Phäochromozytom
— Metabolische Azidose
— Schwere periphere arterielle Kreislaufstörungen
— Begleitende intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5)
chospasmen kann infolge eines möglichen Anstiegs des Atemwegswiderstands Atemnot auftreten. Zu Behandlungsbeginn und nach einer Dosissteigerung von Carvedilol müssen die Patienten streng überwacht werden und die Dosierung von Carvedilol sollte reduziert werden, wenn sich während der Behandlung Hinweise auf einen Bronchospasmus ergeben.
Diabetes mellitus: Bei der Anwendung von Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten bei Patienten mit Diabetes mellitus ist Vorsicht geboten, da die frühen Anzeichen einer akuten Hypoglykämie eventuell maskiert oder abgeschwächt sein können. Bei insulinabhängigen Patienten werden im Allgemeinen Alternativen zu Betablockern bevorzugt. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und gleichzeitiger Diabetes mellitus-Erkrankung kann die Anwendung von Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten mit einer Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle einhergehen. Daher ist bei diabetischen Patienten die regelmäßige Überwachung des Blutzuckers erforderlich, wenn Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten erstmals verabreicht oder in der Dosierung erhöht werden, und die hy-poglykämische Therapie muss entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5). Auch nach längerem Fasten ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung der BlutglucoseKonzentration erforderlich.
Periphere Gefäßerkrankung. Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten müssen bei Patienten mit einer peripheren Gefäßerkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Symptome einer arteriellen Insuffizienz beschleunigen oder verschlimmern können.
Raynaud-Phänomen: Carve TAD 6,25 mg/-12,5 mg/- 25 mg Tabletten müssen bei Patienten, die unter pheripheren Durchblutungsstörungen leiden (Raynaud-Phänomen) mit Vorsicht angewendet werden, da es zu einer Steigerung der Symptome kommen kann.
Thyreotoxikose: Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten können die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.
Anästhesie und größere chirurgische Eingriffe: Bei Patienten, die sich einem allgemeinen chirurgischen Eingriff unterziehen müssen, ist wegen der synergistischen negativen inotropen Wirkungen von Carvedilol und anästhetischer Wirkstoffe Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung von Cimetidin: Cimetidin ist nur mit Vorsicht gleichzeitig zu verabreichen, da die Wirkungen von
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Prinzmetal-Angina pectoris: Wirkstoffe mit einem nicht-selektiven betablockierenden Wirkschema können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Brustschmerzen auslösen. Zu diesen Patienten liegen keine klinischen Erfahrungen mit Carvedilol vor, auch wenn die alphablockierende Wirkung von Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten solche Symptome eventuell verhindern könnte. Bei der Verabreichung von Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten an Patienten, bei denen ein Verdacht auf Prinzmetal-Angina besteht, ist Vorsicht geboten.
Kontaktlinsen: Träger von Kontaktlinsen müssen auf die Möglichkeit einer verminderten Tränenflüssigkeitsbildung hingewiesen werden.
Absetzerscheinungen: Die Behandlung mit Carvedilol sollte nicht plötzlich abgebrochen werden, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Das Absetzen von Carvedilol sollte (über einen Zeitraum von 2 Wochen) ausschleichend erfolgen.
Lactose: Dieses Medikament enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten nicht einnehmen.
Sucrose: Dieses Medikament enthält Sucro-se. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Carve TAD - 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten nicht einnehmen.
Dopinghinweis:
Die Anwendung von Carve TAD 6,25 mg/-
12.5 mg/- 25 mg Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Die Anwendung von Die Anwendung von Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Carvedilol ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des p-Glykoproteins. Aus diesem Grund ist es möglich, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die vom p-Glykoprotein transportiert werden, durch die gleichzeitige Gabe von Carvedilol erhöht wird. Außerdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch andere Induktoren und Inhibitoren des p-Glykoproteins verändert werden.
Carvedilol verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).
Bradykardie: Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten können eine Bradykardie auslösen. Wenn sich der Puls eines Patienten auf weniger als 55 Schläge pro Minute verlangsamt, muss die Dosierung von Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/-25 mg Tabletten reduziert werden.
Herzblock ersten Grades: Aufgrund seiner negativ dromotropen Wirkung sollte Carvedilol an Patienten mit einem Herzblock ersten Grades nur mit Vorsicht verabreicht werden.
Überempfindlichkeit: Bei der Verabreichung von Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten an Patienten mit schweren Hypersensibilitätsreaktionen in der Vergangenheit und an Patienten, die eine Desensibilisierungstherapie durchlaufen, ist mit besonderer Vorsicht vorzugehen, da Betablocker sowohl die Sensibilität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen verstärken.
Psoriasis: Patienten, bei denen in der Vorgeschichte in Zusammenhang mit einer Betablockertherapie Psoriasis auftrat, dürfen Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten erst nach sorgfältiger Abwägung von Risiko und Nutzen einer Behandlung anwenden.
Gleichzeitige Einnahme von Debrisoquin: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Debrisoquin schlecht metabolisieren können, sind während der Beginns der Therapie genau zu.
Gleichzeitige Einnahme von Calciumkanalblockern: Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Calciumkanalblocker des Verapamiloder Diltiazem-Typs bzw. mit anderen Arzneimitteln gegen Herzrhythmusstörungen behandelt werden, müssen EKG und Blutdruck sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Phäochromozytom: Bei Patienten mit einem Phäochromozytom sollte vor der Verabreichung eines beta-blockierenden Wirkstoffs die Therapie zunächst mit einem alphablockierenden Wirkstoff begonnen werden. Obwohl Carvedilol sowohl alpha-, als auch beta-blockierende pharmakologische Eigenschaften aufweist, liegen zur Anwendung von Carvedilol bei dieser Erkrankung keine Erfahrungen vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Carve TAD 6,25 mg/- 12,5 mg/-25 mg Tabletten an Patienten verabreicht werden, bei denen ein Verdacht auf das Vorliegen eines Phäochromozytoms besteht.
Sowohl Inhibitoren als auch Induktoren von CYP2D6 und CYP2C9 können den systemischen und / oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu einer erhöhten oder verringerten Plasmakonzentration von R- und S-Carvedilol führt. Einige Beispiele, die bei Patienten oder bei gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Digoxin: Die Digoxinkonzentrationen steigen um ca. 15 %, wenn Digoxin und Carvedilol gleichzeitig verabreicht werden. Sowohl Digoxin, als auch Carvedilol verlängern die AV-Überleitungszeit. Es wird zur engmaschigen Überwachung der DigoxinWerte geraten, wenn die Therapie mit Carvedilol begonnen, angepasst oder abgesetzt wird (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Induktoren und Inhibitoren des Lebestoffwechsels:
Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Rifampicin die Plasmaspiegel von Carvedilol um etwa 70%, höchstwahrscheinlch durch eine Induktion des p-Glykoproteins, welches zu einer verminderten intestinalen Resorption von Carvedilol führt.
Cimetidin:Erhöht die AUC um ca. 30 %, verursacht jedoch keine Änderung bei Cmax. Es ist Vorsicht geboten bei Patienten, die Induktoren für Mischfunktionsoxidasen wie z.B. Rifampicin erhalten, da die Serumkonzentrationen von Carvedilol eventuell reduziert sein können, bzw. die Inhibitoren für Mischfunktionsoxidasen wie z.B. Cimetidin erhalten, da die Serumwerte hierbei erhöht sein können. Jedoch auf Grundlage der relativ geringen Wirkung von Cimetidin auf die Arzneimittelkonzentration von Carvedilol ist die Wahrscheinlichkeit für eine klinisch bedeutsame Interaktion minimal.
Ciclosporin: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die oral Ciclosporin erhielten, zeigten eine Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen nach Beginn der Carvedilol-Therapie.Bei ca. 30 % der Patienten musste die Dosierung von Ciclosporin reduziert werden, um die Ciclosporin-Konzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs zu halten, während bei den anderen keine Anpassung erforderlich war. Im Durchschnitt wurde die Dosierung von Ciclosporin bei diesen Patienten um ca. 20 % reduziert. Aufgrund breiter interindividueller Schwankungen bei der erforderlichen Dosisanpassung wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentrationen nach Beginn der Carvedilol-Therapie engmaschig
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über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet. Im Fall einer gleichzeitigen intravenösen Therapie mit einem An-tiarrhythmikum der Klasse Ia bzw. Ic besteht das Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffizienz.
Clonidin: Die gleichzeitige Verabreichung von Clonidin mit Wirkstoffen mit betablockierenden Eigenschaften kann die blutdruck- und pulssenkenden Wirkungen verstärken. Wenn die Kombinationstherapie aus Wirkstoffen mit betablockierenden Eigenschaften und Clonidin beendet werden soll, sollte der betablockierende Wirkstoff zuerst abgesetzt werden. Die ClonidinTherapie kann dann mehrere Tage später durch langsames Verringern der Dosis beendet werden.
Calciumkanalblocker: Isolierte Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit hä-modynamischem Ausgleich) wurden berichtet, wenn Carvedilol und Diltiazem in Kombination angewendet wurden. Wie bei anderen Wirkstoffen mit betablockierenden Eigenschaften wird empfohlen, im Fall, dass Carvedilol oral mit einem Calciumkanalblocker vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ verabreicht werden soll, das EKG und den Blutdruck zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).
Antihypertensiva: Wie bei anderen Wirkstoffen mit betablockierender Wirkung kann Carvedilol die Wirkung anderer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel verstärken, die eine antihypertensive Wirkung aufweisen (z.B. AlpharReceptor-Antagonisten) oder bei denen die Hypotonie Bestandteil des Nebenwirkungsprofils ist.
Anästhetika: Im Rahmen einer Anästhesie muss sorgfältig auf die synergetischen negativen inotropen und hypertensiven Wirkungen von Carvedilol und anästhetischer Wirkstoffe geachtet werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts maßnahmen für die Anwendung).
Dihydropyridine: Die Einnahme von Dihyd-ropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da von Herzinsuffizienz und schwerer Hypotension berichtet wurde.
NSAIDs, Östrogene und Corticosteroide: Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol ist aufgrund der Wasser- und Natriumretention verringert.
Nitrate: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkungen.
Ergotamine: Erhöhte Vasokonstriktion.
zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen.
Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringerte Amiodaron die Clearance von S-Carvedilol, wahrscheinlich durch eine Hemmung von CYP2C9. Die mittlere R-Carvedilol-Plasmakonzentration veränderte sich nicht. Somit besteht, verursacht durch die erhöhte S-Carvedilol-
Plasmakonzentration, eine potenzielle Gefahr für eine erhöhte Betablockade.
Fluoxetin: Die gleichzeitige Gabe von Fluo-xetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6 führte in einer randomisierten cross-over Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismus von Carvedilol und einer 77%igen Erhöhung der mittleren AUC des R(+)-Enantiomers. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Insulin oder orale Hypoglykämika: Wirkstoffe mit betablockierenden Eigenschaften können die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Hypoglykämika verstärken. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere die Tachykardie). Bei Patienten, die Insulin oder orale Hypoglykämika einnehmen, wird daher die regelmäßige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen.
Catecholamin-abbauende Wirkstoffe: Patienten, die sowohl Wirkstoffe mit betablockierenden Eigenschaften, als auch ein Arzneimittel einnehmen, das Catecholamine abbauen kann (wie z.B. Reserpin und Monoaminoxidase-Hemmer), müssen hinsichtlich von Anzeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie streng überwacht werden.
Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Digoxin kann es zu einer stärkeren Verlängerung der atrioventrikulären (AV)-Überleitungszeit kommen.
Verapamil, Diltiazem, Amiodaron oder andere Antiarrhythmika: Die Kombination mit Carvedilol kann das Risiko von AV Leitungsstörungen erhöhen (siehe Abschnitt
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Eine engmaschige Überwachung sollte im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung von Carvedilol und Amiodaron (oral) bzw. Anti-arrhythmika der Klasse I erfolgen. Bei Patienten, die Amiodaron erhielten, wurde kurz nach Beginn der Betablocker-Behandlung
Muskelrelaxantien: Erhöhter neuromuskulärer Block.
Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-selektive Betablocker vermindern die bronchodilatatorische Wirkung von beta-agonistischen Bronchodilatatoren. In solchen Fällen wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren vor.
Tierstudien sind hinsichtlich der Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryona-le/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang und die postnatale Entwicklung ungenügend (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.
Carvedilol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der mögliche Nutzen überwiegt die möglichen Risiken.
Betablocker vermindern die Durchblutung der Plazenta, was zu intrauterinem Tod des Fötus und Fehl- und Frühgeburten führen kann. Außerdem kann es beim Fötus und beim Neugeborenen zu Nebenwirkungen kommen (insbesondere Hypoglykämie, und Bradykardie). Es kann ein erhöhtes Risiko für Herz- und Lungenkomplikationen für das Neugeborene in der postnatalen Phase bestehen. Tierstudien haben keinen stichhaltigen Nachweis für eine Teratogenität von Carvedilol gezeigt (siehe auch Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Tierstudien zeigten, dass Carvedilol bzw. seine Metaboliten in die Milch der Muttertiere ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Carvedilol in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Carvedilol wird daher Müttern das Stillen nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien hinsichtlich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren
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Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosierungserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
Augenerkrankungen
- Häufig: Sehstörungen, verminderter Tränenfluss (trockenes Auge), Augenreizungen
Herzerkrankungen
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist nicht dosisabhängig, mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und Bradykardie.
(b) Geordnete Liste der Nebenwirkungen
Sehr häufig: Herzinsuffizienz Häufig: Bradykardie, Ödeme (einschließlich generalisiertes, peripheres, abhängiges und genitales Ödem, Beinödeme), Hypervolämie, Flüssigkeitsüberlastung
Das Risiko für die meisten Nebenwirkungen, die mit Carvedilol verbunden sind, ist über alle Anwendungsgebiete hinweg vergleichbar. Ausnahmen sind in Unterabschnitt (c) beschrieben.
- Gelegentlich: Atrioventrikulärer
Block, Angina pectoris
Gefäßerkrankungen
- Sehr häufig: Hypotonie
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt gestaffelt:
- Sehr häufig > 1/10
- Häufig > 1/100 bis < 1/10
- Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100
- Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000
- Sehr selten < 1/10.000
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- Häufig: Orthostatische Hypotonie, Störungen der peripheren Durchblutung (kalte Gliedmaßen, periphere Gefäßerkrankung, Verschlimmerung einer Claudicatio intermittens und des Raynaud-Phänomens)
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
- Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten
Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infekte der oberen Atemwege, Harnwegsinfekt
- Selten: verstopfte Nase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems
Häufig: Übelkeit, Diarrhöe, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen Gelegentlich: Verstopfung
Häufig: Anämie
- Selten: Thrombozytopenie
- Sehr selten: Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
- Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen)
Selten: Mundtrockenheit
Erkrankungen von Leber und Galle:
- Sehr selten: erhöhte Werte der Ala-nin-Aminotransferase (ALT), Aspar-tat-Aminotransferase (AST) und Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)
- Häufig: Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen bei Patienten mit einer diffusen Gefäßerkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz, Miktionsstörungen
- Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
- Gelegentlich: Erektionsstörungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- Sehr häufig: Asthenie (Müdigkeit)
- Häufig: Schmerzen
(c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Schwindel, Synkopen, Kopfschmerzen und Asthenie sind gewöhnlich leicht und treten zu Beginn der Behandlung mit größerer Wahrscheinlichkeit auf.
Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, kann es insbesondere bei einer Anhebung der Carvedilol-Dosierung zu einer sich verschlechternden Herzfunktion und Flüssigkeitsansammlungen kommen (siehe Abschnitt 4.4).
Herzinsuffizienz ist eine Nebenwirkung, die sowohl bei mit Placebo, als auch mit Carvedilol behandelten Patienten häufig berichtet wird (14,5 % gegenüber 15,4 %, bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion infolge eines akuten Myokardinfarkts).
Eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion wurde unter Therapie mit Carvedilol bei chronischen HI-Patienten mit niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser Gefäßerkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- Häufig: Gewichtszunahme, Hyper-cholesterinämie, gestörte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen
- Häufig: Depression, niedergeschlagene Stimmung
- Gelegentlich: Schlafstörungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikarie, Pruritus, Psoriasis- und Lichen-Planus-ähnliche Hautirritationen), Alopezie
Sehr selten: schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, StevensJohnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse)
Als Arzneimittelkasse können beta-adrenerge Rezeptorenblocker dazu führen, dass sich eine latente Diabetes-mellitus-Erkrankung manifestiert, eine manifeste Diabetes-Erkrankung verschlechtert und die Blutglukose-Gegenregulierung gehemmt wird.
Carvedilol kann bei Frauen eine Harninkontinenz bewirken, die sich nach Absetzen der Behandlung zurückbildet.
Erkrankungen des Nervensystems - Sehr häufig: Schwindel,
Kopfschmerzen
Skelettmuskulatur- BindegewebsKnochenerkrankungen - Häufig: Gliederschmerzen
und
Gelegentlich: Präsynkope, Synkope, Parästhesie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-
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Behandlung muss bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.
Carvedilol ist stark proteingebunden. Deshalb kann es nicht mittels Dialyse entfernt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE
EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha-und Betablocker, ATC Code: C07AG02.
Wirkmechanismus
Carvedilol ist ein vasodilatorischer nichtselektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand durch selektive Alphar Rezeptorenblockade verringert und das Renin-Angiotensin-System über eine nichtselektive Beta-Blockade unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität ist verringert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf.
Carvedilol besitzt keine intrinsisch sympa-thomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol verfügt es über membranstabilisierende Eigenschaften.
Carvedilol ist ein Racemat aus zwei Stereoisomeren. Im Tiermodell zeigten beide Enantiomere die Fähigkeit alpha-adrenerge Rezeptoren zu blockieren. Die nichtselektive Blockade der betar und beta2-adrenergenen Rezeptoren wird vorrangig dem S(-) Enantiomer zugeordnet.
Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seinen Metaboliten wurden in Tierversuchen in vitro und in vivo und bei einer Reihe menschlicher Zelltypen in vitro nachgewiesen.
Pharmakodynamische Wirkungen Bei Hypertonie-Patienten ist eine Senkung des Blutdrucks nicht mit einer gleichzeitigen Erhöhung des peripheren Widerstands verbunden, wie es bei reinen betablockierenden Arzneimitteln beobachtet wird. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Die Nierendurchblutung und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss normal, deshalb werden kalte Extremitäten, wie sie oft bei Betablockern beobachtet werden, selten beobachtet. Bei Hypertoniepatienten erhöht Carvedilol die PlasmaNorepinephrin-Konzentration.
Bei längerfristiger Behandlung von Patienten mit Angina pectoris wurde bei Carvedilol festgestellt, dass es über eine antiischämische Wirkung verfügt und Schmerzen lindert. Hämodynamische Studien haben nachgewiesen, dass Carvedilol die ventrikuläre Vor- und Nachbelastung verringert. Bei
Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung Symptome
Im Fall einer Überdosierung können schwere Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock und Herzstillstand auftreten. Außerdem kann es zu Atmungsproblemen, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und generalisierten Krampfanfällen kommen.
Maßnahmen
Neben allgemeinen Maßnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen.
Atropin (0,5-2 mg intravenös) kann bei übermäßig starker Bradykardie eingesetzt werden während zur Unterstützung der Ventrikelfunktion intravenös verabreichtes Glucagon (anfangs 1-10 mg intravenös, dann, sofern notwendig, gefolgt von einer langsamen Infusion von 2-5 mg/Stunde), bzw. Sympathomimetika (Dobutamin, Isop-renalin, Adrenalin) empfohlen werden, abhängig von ihrer jeweiligen Wirksamkeit und dem Gewicht des Patienten.
Wenn eine positiv inotrope Wirkung benötigt wird, sollten Phosphodiesterasehemmer (PDE) in Betracht gezogen werden. Wenn eine periphere Vasodilatation das Symptomprofil beherrscht, sollten unter kontinuierlicher Überwachung des Kreislaufs Noradrenalin oder Etilefrin verabreicht werden. Im Fall einer arzneimittelresistenten Bradykardie sollte eine HerzschrittmacherTherapie begonnen werden.
Im Fall eines Bronchospasmus sollten ß-Sympathomimetika (als Aerosol oder intravenös) gegeben werden, bzw. es können auch Aminophyllin oder Theophyllin durch langsame Injektion oder Infusion intravenös verabreicht werden. Im Fall von Krampfanfällen wird die langsame intravenöse Injektion von Diazepam oder Clonazepam empfohlen.
Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die unterstützendeBehandlung ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die unterstützende
Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder dekompensierter Herzinsuffizienz hat Carvedilol eine günstige Wirkung auf die Hämodynamik und die linksventrikuläre E-jektionsfraktion und die Herzgröße.
Carvedilol hat keinen negativen Einfluss auf das Serum-Lipid-Profil oder die Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (High Density Lipoproteine) und LDL (Low Density Lipoproteine) bleibt normal.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit bei oral verabreichtem Carvedilol beträgt zirka 25%. Die maximale Plasmakonzentration wird zirka 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Dosis und den Plasmakonzentrationswerten. Bei Patienten mit verlangsamter Hydroxylierung von Debrisoquin sind die Plasma-Carvedilol-Konzentrationen im Vergleich mit Personen, die Debrisoquin schnell metabolisieren, um das 2- bis 3fache erhöht. Nahrungsmittel haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit, obwohl sich der Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration verzögert.
Verteilung
Carvedilol ist eine hoch-lipophile Verbindung. Zirka 98% bis 99% von Carvedilol sind an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt bei zirka 2 l/kg. Der First-Pass-Effekt nach oraler Verabreichung liegt bei zirka 60-75%.
Biotransformation
Carvedilol wird weitgehend in verschiedene Metaboliten metabolisiert, die vorrangig über die Galle ausgeschieden werden. Carvedilol wird in der Leber vorrangig durch Oxidation am aromatischen Ring und Glucuronidierung metabolisiert. Demethylierung und Hydroxylierung am Phenol-Ring führen zu drei aktiven Metaboliten mit Betablocker-Aktivität. Verglichen mit Carvedilol haben diese drei aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatorische Wirkung. Auf der Grundlage präklinischer Studien weist der 4’-Hydroxyphenol-Metabolit eine betablockierendeAktivität auf, die 13-mal stärker als die von Carvedilol ist. Die Konzentrationen des Metaboliten im Menschen sind allerdings zirka 10-mal niedriger als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind sehr starke Antioxidantien, die im Vergleich zu Carvedilol 30-80-mal wirksamer sind.
Elimination
Die durchschnittliche EliminationsHalbwertzeit von Carvedilol liegt im Bereich von 6 bis 10 Stunden. Die Plasma-Clearance beträgt zirka 590 ml/min. Die
Carve TAD® 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten
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ren.
Elimination erfolgt vorrangig biliär. Die Ausscheidung von Carvedilol erfolgt in erster Linie über die Faeces. Ein geringer Teil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.
Eigenschaften beim Patienten
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter beeinflusst; bei älteren Personen liegen die Plasmaspiegel von Carvedilol um zirka 50% höher als bei jungen Personen.
Eingeschränkte Leberfunktion In einer Studie mit Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol viermal höher, die maximale Plasmakonzentration war fünfmal höher und das Verteilungsvolumen war dreimal höher als bei gesunden Personen.
Eingeschränkte Nierenfunktion Bei einigen Hypertonie-Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 20-30 ml/min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) Niereninsuffizienz wurde ein Anstieg der Plasma-CarvedilolKonzentrationen von zirka 40-55% im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Bei den Ergebnissen gab es jedoch große Schwankungen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien mit Ratten und Mäusen zeigten kein karzinogenes Potential von Carvedilol bei einer Dosis von 75 mg/kg und 200 mg/kg (entspricht dem 38-100fachen der höchsten Tagesdosis für den Menschen).
Carvedilol zeigte bei Studien, die mit Säugetieren oder anderen Tieren in vitro oder in vivo durchgeführt wurden, kein mutagenes Potential.
Bei der Verabreichung großer Dosen von Carvedilol an trächtige Ratten (>200 mg/kg = das >100-fache der höchsten Tagesdosis für den Menschen) wurden Nebenwirkungen hinsichtlich Trächtigkeit und Fruchtbarkeit beobachtet. Das Wachstum und die körperliche Entwicklung des Fötus verzögerten sich bei einer Dosis von >60 mg/kg (das >30-fache der höchsten Tagesdosis für den Menschen). Es kam zu Embryotoxizität (ge stiegene Sterblichkeit nach der Implantation des Embryos) jedoch bei Ratten oder Kanin chen zu keinen Deformationen bei Dosen von 200 mg/kg beziehungsweise 75 mg/kg (das 38-100-fache der höchsten Tagesdosis für den Menschen).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Sucrose
Lactose-Monohydrat Povidon K25
Hochdisperses Siliciumdioxid Crospovidon
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Blister (OPA/Al/PVC-Folie - Aluminiumfolie): In der Originalverpackung aufbewah-
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Carve TAD 6,25 mg Tabletten Blister (laminiert OPA/Al/PVC-Folie -Aluminiumfolie) mit 30, 50 und 100 Tablet ten
Carve TAD 12,5 mg Tabletten
Blister (laminiert OPA/Al/PVC-Folie -Aluminiumfolie) mit 30, 50 und 100 Tabletten
Carve TAD 25 mg Tabletten
Blister (laminiert OPA/Al/PVC-Folie -Aluminiumfolie) mit 30, 50 und 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven
Tel.: (04721) 606-0 Fax: (04721) 606-333 email: info@tad.de
8. ZULASSUNGSNUMMERN Carve TAD 6,25 mg Tabletten
Zul.-Nr.: 58440.01.00
Carve TAD 12,5 mg Tabletten
Zul.-Nr.: 58440.02.00
Carve TAD 25 mg Tabletten
Zul.-Nr.: 58440.03.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
24.06.2003/11.09.2008
10. STAND DER INFORMATION
März 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
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