Carvedilol-Actavis 25 Mg Filmtabletten
Fachinformation
Carvedilol-Actavis 6,25 mg Filmtabletten Carvedilol-Actavis 12,5 mg Filmtabletten Carvedilol-Actavis 25 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Carvedilol-Actavis 6,25 mg Filmtabletten Carvedilol-Actavis 12,5 mg Filmtabletten Carvedilol-Actavis 25 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Carvedilol-Actavis 6,25 mg Filmtabletten:
Eine Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 25 mg Lactose-Monohydrat.
Carvedilol-Actavis 12,5 mg Filmtabletten:
Eine Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 50 mg Lactose-Monohydrat.
Carvedilol-Actavis 25 mg Filmtabletten:
Eine Tablette enthält 25 mg Carvedilol.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 100 mg Lactose-Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Aussehen:
Carvedilol-Actavis 6,25 mg Filmtabletten:
Weiß, oval, mit beidseitig sichtbarer Bruchkerbe und aufgeprägter Markierung „6,25" auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Carvedilol-Actavis 12,5 mg Filmtabletten:
Weiß, oval, mit beidseitig sichtbarer Bruchkerbe und aufgeprägter Markierung „12,5" auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Carvedilol-Actavis 25 mg Filmtabletten:
Weiß, oval, mit beidseitig sichtbarer Bruchkerbe und aufgeprägter Markierung „25" auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4.1 Anwendungsgebiete
Essentielle Hypertonie Chronisch stabile Angina pectoris
Zusatzbehandlung bei mäßiger bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Carvedilol ist in 3 Stärken erhältlich: 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg.
Dosierung
Essentielle Hypertonie
Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie alleine oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, insbesondere Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Eine einmal tägliche Dosierung wird empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt jedoch 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.
Erwachsene
Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden.
Ältere Patienten
Bei Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis einmal täglich 12,5 mg. Diese Dosis kann auch für die Weiterbehandlung ausreichend sein. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis jedoch schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen erhöht werden.
Chronisch stabile Angina pectoris
Erwachsene
Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 100 mg, verteilt auf zwei Dosen (zweimal tägliche Gabe).
Ältere Patienten
Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für 2 Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt, welche auch die empfohlene Tageshöchstdosis ist.
Herzinsuffizienz
Behandlung einer mäßigen bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn eingestellt worden sein. Außerdem sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck > 85 mmHg (siehe Abschnitt 4.3).
Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg für zwei Wochen. Wenn die Initialdosis gut vertragen wird, kann die Carvedilol-Dosis in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen zuerst auf zweimal täglich 6,25 mg, dann auf zweimal täglich 12,5 mg und danach auf zweimal täglich 25 mg erhöht werden. Es wird empfohlen, die höchste vom Patienten tolerierte Dosis anzustreben.
Die empfohlene Maximaldosis beträgt zweimal täglich 25 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg und zweimal täglich 50 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg, vorausgesetzt, dass keine schwere Herzinsuffizienz vorliegt. Eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 50 mg sollte sorgfältig unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.
Zu Therapiebeginn oder aufgrund einer Dosiserhöhung kann eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz auftreten, insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder hochdosierter Diuretika-Therapie. Dies erfordert üblicherweise keinen Abbruch der Behandlung, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden. Nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung sollte der Patient von einem Internisten/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Erhöhung der Dosis sollte eine Untersuchung im Hinblick auf potenzielle Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z. B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus) stattfinden. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention wird durch eine Erhöhung der Diuretika-Dosis behandelt; die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, bis der klinische Zustand des Patienten stabil ist. Bei Bradykardie oder Verzögerung der AV-Überleitung sollte zuerst der Digoxinspiegel überprüft werden. Eine Reduktion der Carvedilol-Dosis oder vorübergehendes Absetzen der Behandlung kann gelegentlich notwendig sein. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der Carvedilol-Dosis häufig erfolgreich fortgesetzt werden.
Falls die Carvedilol-Therapie länger als zwei Wochen unterbrochen wurde, sollte sie mit zweimal täglich 3,125 mg wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise Erhöhung - gemäß obiger Empfehlungen - erfolgen.
Niereninsuffizienz
Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden, es gibt jedoch aufgrund der pharmakokinetischen Parameter keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit Niereninsuffizienz erforderlich ist.
Mäßige Leberfunktionsstörung
Eine Anpassung der Dosis kann erforderlich sein.
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
Es liegen nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol vor. Ältere Patienten
Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.
Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Art der Anwendung
Die Einnahme der Tabletten kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Es wird jedoch herzinsuffizienten Patienten empfohlen, die Tabletten mit Nahrung zu sich zu nehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie vermindert wird.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Bronchialobstruktion (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
- Klinisch signifikante Leberfunktionsstörungen.
- Neigung zu Bronchospasmus oder Bronchialasthma.
- AV-Block II. oder III. Grades (Ausnahme: Herzschrittmacher-Therapie).
- Schwere Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute).
- Kardiogener Schock.
- Sinusknotensyndrom (einschließlich sinuatrialer Block).
- Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mmHg).
- Metabolische Azidose.
- Unbehandeltes Phäochromozytom.
- Schwere periphere arterielle Kreislaufstörungen.
- Gleichzeitige intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Chronische Herzinsuffizienz
Carvedilol sollte grundsätzlich zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren gegeben werden. Die Therapie sollte nur begonnen werden, wenn der Patient seit mindestens 4 Wochen auf eine konventionelle Basistherapie eingestellt ist. Dekompensierte Patienten müssen wieder stabilisiert werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Salz- und Volumenmangel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Basis-Blutdruck sollten etwa 2 Stunden nach der ersten Dosis oder nach einer Dosiserhöhung überwacht werden, da eine Hypotonie auftreten kann. Eine Hypotonie als Folge übermäßiger Vasodilatation wird initial durch eine Reduktion der Diuretika-Dosis behandelt. Bei Weiterbestehen der Symptome kann die Dosis eines eingesetzten ACE-Hemmers reduziert werden. Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz kann während einer Dosiserhöhung mit Carvedilol eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention auftreten. Falls notwendig, kann die Carvedilol-Dosis weiter gesenkt oder zeitweise abgesetzt werden. Die Carvedilol-Dosis sollte nicht erhöht werden, bis die durch die Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Vasodilatation bedingten Symptome unter Kontrolle gebracht worden sind.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es zu einer Verschlechterung der Symptomatik, insbesondere zu einer verstärkten Flüssigkeitsretention kommen. Sollten solche Symptome auftreten, sollte die Diuretika-Dosis erhöht und die Carvedilol-Dosis konstant gehalten werden, bis der Patient wieder klinisch stabil ist. Gelegentlich kann es notwendig sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder, in einigen wenigen Fällen, die Behandlung mit Carvedilol vorübergehend zu unterbrechen. Derartige Vorkommnisse schließen jedoch nicht generell eine nachfolgende erfolgreiche Verabreichung von Carvedilol aus.
Die gleichzeitige Gabe von Carvedilol und Herzglykosiden sollte mit Vorsicht erfolgen, da beide Substanzen zu einer Verzögerung der AV-Überleitung führen (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Nierenfunktion bei Herzinsuffizienz
Bei herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit und generalisierter Atherosklerose und/oder zu Grunde liegender Niereninsuffizienz wurde unter der Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Bei herzinsuffizienten Patienten mit diesen Risikofaktoren sollte die Nierenfunktion während der Dosiseinstellung von Carvedilol überwacht werden. Bei signifikanter Verschlechterung der Nierenfunktion muss die Carvedilol-Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden.
Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt
Bevor mit der Einnahme von Carvedilol begonnen werden kann, muss der Patient klinisch stabil sein und sollte seit mindestens 48 Stunden mit ACE-Hemmern vorbehandelt worden sein. Die ACE-Hemmer-Dosis sollte dabei 24 Stunden vor Therapiebeginn konstant gewesen sein.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit einer bronchospastischen Komponente, die nicht unter oraler oder inhalativer Medikation stehen, sollten Carvedilol nicht anwenden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken einer Anwendung. Bei Patienten mit einer Neigung zu Bronchospasmen kann aufgrund eines möglichen Anstiegs des Atemwegswiderstands Atemnot entstehen. Wird Carvedilol von diesen Patienten angewendet, müssen sie zu Beginn der
Therapie und während der Dosiseinstellung sorgfältig überwacht werden. Die Carvedilol-Dosis muss reduziert werden, wenn beim Patienten während der Behandlung Zeichen einer Bronchoobstruktion auftreten.
Diabetes mellitus
Carvedilol kann die Symptome und Zeichen einer akuten Hypoglykämie maskieren. Bei Patienten, die gleichzeitig an Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz leiden, kann die Anwendung von Carvedilol gelegentlich mit einer Verschlechterung der Blutglucose-Einstellung verbunden sein. Deshalb müssen Diabetiker, die Carvedilol erhalten, mittels regelmäßiger Blutzucker-Kontrollen und gegebenenfalls Einstellung der Antidiabetika-Medikation engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Hyperthyreose
Carvedilol kann die Symptome und Zeichen einer Hyperthyreose maskieren.
Gleichzeitige Anwendung mit Calciumantagonisten
Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol mit Calciumantagonisten wie z. B. Verapamil und Diltiazem oder anderen Antiarrhythmika, insbesondere Amiodaron, müssen Blutdruck und EKG des Patienten überwacht werden. Eine gleichzeitige intravenöse Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Kontaktlinsen
Kontaktlinsenträger sollten auf die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses hingewiesen werden. Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie ist Vorsicht geboten, da Betarezeptorenblocker die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können.
Psoriasis
Patienten mit einer Neigung zu Psoriasis im Zusammenhang mit einer BetarezeptorenblockerTherapie sollten Carvedilol nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung einnehmen.
Periphere Gefäßerkrankungen und Raynaud-Syndrom
Aufgrund seiner Eigenschaft als vasodilatorischer Betarezeptorenblocker ist eine Verschlechterung einer peripheren Gefäßerkrankung unwahrscheinlicher als in Zusammenhang mit konventionellen Betablockern. Jedoch liegen bisher nur wenig klinische Erfahrungen in dieser Patientengruppe vor. Das gleiche gilt für Patienten mit Raynaud-Phänomen. Da Betarezeptorenblocker Symptome einer arteriellen Insuffizienz auslösen oder verschlimmern können, sollte Carvedilol bei Patienten mit einer bestehenden Herz-Kreislauferkrankung mit Vorsicht angewendet werden.
Debrisoquin
Patienten, die als schlechte Metabolisierer von Debrisoquin bekannt sind, sollten bei Behandlungsbeginn sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).
Bradykardie
Wegen seiner negativen dromotropen Wirkung sollte Carvedilol mit Vorsicht an Patienten mit einem AV-Block I. Grades verabreicht werden.
Bei Verringerung der Pulsfrequenz eines Patienten unter 55 Schläge pro Minute sollte die Dosis von Carvedilol reduziert werden.
Anästhesie und größere Operationen
Während einer Narkose vermindern Betarezeptorenblocker die Gefahr von Arrhythmien, das Risiko einer Hypotonie kann jedoch auch erhöht sein. Carvedilol und Anästhetika haben einen synergistischen negativ inotropen Effekt. Daher ist bei der Anwendung von bestimmten Anästhetika Vorsicht geboten. Aus neueren Studien ergeben sich jedoch Hinweise auf einen Nutzen von
Betarezeptorenblockern, eine perioperative Herzmorbidität zu verhindern und das Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen zu senken.
Phäochromozytom
Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender Alpha-Rezeptorenblockade mit BetaRezeptorenblockern therapiert werden. Obwohl Carvedilol sowohl Alpha- als auch Beta-Rezeptorblockierende Eigenschaften besitzt, liegen keine entsprechenden Therapieerfahrungen bei Phäochromozytom vor. Aus diesem Grund sollte Carvedilol bei Verdacht auf Phäochromozytom mit Vorsicht angewendet werden.
Prinzmetal-Angina
Substanzen mit unspezifisch Beta-blockierender Wirkung können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Brustschmerzen hervorrufen. Obwohl die Alpha-Rezeptor-blockierenden Eigenschaften diese Symptome verhindern können, liegen keine entsprechenden Therapieerfahrungen bei diesen Patienten vor. Aus diesem Grund sollte Carvedilol bei Verdacht auf Prinzmetal-Angina mit Vorsicht angewendet werden.
Entzugserscheinungen
Wie andere Betablocker sollte Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Die Carvedilol-Therapie muss innerhalb von zwei Wochen schrittweise abgesetzt werden, z. B. durch Reduktion der Tagesdosis alle drei Tage auf die Hälfte. Gleichzeitig sollte gegebenenfalls eine Substitutionstherapie eingeleitet werden, um eine Verschlechterung einer Angina pectoris zu verhindern.
Andere
Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, sollte Carvedilol nicht angewendet werden bei labiler oder sekundärer Hypertonie, Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase), akuten entzündlichen Herzerkrankungen, hämodynamisch wirksamen Veränderungen der Herzklappen oder des Herzausflusstraktes, Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen sowie gleichzeitiger Therapie mit Alpha-1-Rezeptorantagonisten oder Alpha-2-Rezeptoragonisten.
Patienten mit den seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.
Dopinghinweis
Die Anwendung von Carvedilol-Actavis kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Die Anwendung von Carvedilol-Actavis als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Carvedilol gilt als Substrat und auch als Hemmstoff des P-Glykoproteins. Daher kann die Bioverfügbarkeit von Substanzen, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden, bei gemeinsamer Verabreichung von Carvedilol erhöht sein. Zusätzlich kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren (z. B. Rifampicin und Barbiturate) oder Inhibitoren (z. B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil und Erythromycin) des P-Glykoproteins verändert werden. Patienten, die Arzneimittel erhalten, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren oder hemmen, müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit Carvedilol engmaschig überwacht werden, da die Serumkonzentrationen von Carvedilol durch Enzyminduktoren verringert und durch Enzymhemmer erhöht sein können (z. B. Cimetidin erhöht die AUC um etwa 30%, aber führt jedoch nicht zu einer Änderung der Cmax-Werte).
Inhibitoren wie auch Induktoren des CYP2D6- und CYP2C9-Isoenzyms können sowohl den systemischen als auch den präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, sodass die Plasmakonzentration des R- und S-Isomers von Carvedilol vermindert oder erhöht sein kann. Einige Beispiele, welche bei Patienten oder gesunden Personen beobachtet wurden, sind wie folgt angeführt; die Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Digoxin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin kommt es zu einer Erhöhung der DigoxinKonzentration um ca. 15 %. Sowohl Digoxin als auch Carvedilol verzögern die AV-Überleitung. Eine verstärkte Überwachung der Digoxin-Konzentrationen wird zu Beginn, beim Absetzen, sowie bei Anpassung der Behandlung mit Carvedilol empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Rifampicin
In einer Studie an 12 gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Rifampicin die Plasmakonzentration von Carvedilol um ca. 70 %, höchstwahrscheinlich durch Induktion des P-Glykoproteins, was zu einer Erniedrigung der intestinalen Absorption von Carvedilol führt.
Ciclosporin
In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die oral Ciclosporin erhielten, wurde nach Beginn einer Therapie mit Carvedilol eine Erhöhung der CiclosporinPlasmakonzentrationen beobachtet. Bei etwa 30% der Patienten musste die Ciclosporin-Dosierung verringert werden, um die Ciclosporin-Konzentration im therapeutischen Bereich zu halten, während bei den übrigen keine Dosisanpassung notwendig war. Die Ciclosporin-Dosis wurde bei diesen Patienten im Durchschnitt um 20% reduziert. Aufgrund der großen interindividuellen Variabilität der erforderlichen Dosisanpassung wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Einleitung einer Carvedilol-Therapie eng zu überwachen und die Ciclosporin-Dosierung nach Bedarf anzupassen.
Amiodaron
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz senkt Amiodaron, vermutlich durch Inhibition von CYP2C9, die Clearance von S-Carvedilol. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol veränderte sich nicht. Folglich besteht das potentielle Risiko einer erhöhten ß-Blockade, verursacht durch den Anstieg der S-Carvedilol-Plasmakonzentration.
Fluoxetin
Die gleichzeitige Gabe von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, führte in einer randomisierten Cross-Over-Studie an 10 Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismus von Carvedilol und einer 77%igen Erhöhung der mittleren AUC des R(+)-Enantiomers. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Insulin und orale Antidiabetika
Substanzen mit ß-blockierender Wirkung können den blutzuckersenkenden Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken. Außerdem kann es zu einer Maskierung oder Abschwächung von Hypoglykämiesymptomen (vor allem Tachykardie) kommen. Daher werden bei Diabetikern regelmäßige Blutzuckerkontrollen empfohlen.
Antiarrhythmika
Bei Patienten, die Carvedilol und (orales) Diltiazem, Verapamil und/oder Amiodaron einnahmen, wurden in Einzelfällen Erregungsleitungsstörungen, selten mit Störungen der Hämodynamik beobachtet. Wie bei anderen Betablockern sollten bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp EKG und Blutdruck sorgfältig überwacht werden, da das Risiko einer AV-Überleitungsstörung oder das Risiko eines Herzversagens erhöht ist (synergistischer Effekt). Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und entweder Klasse-I-Antiarrhythmika oder Amiodaron (oral) sollte eine sorgfältige Überwachung stattfinden. Bei Patienten, die Amiodaron erhielten, wurde über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern kurz nach Einleitung einer Behandlung mit Betablockern berichtet. Bei einer gleichzeitigen intravenösen Therapie mit Ia- oder Ic-Antiarrhythmika besteht das Risiko eines Herzversagens. Die gleichzeitige Verabreichung von ß-Blockern und Digoxin kann zu einer zusätzlichen Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminoxidase-Hemmern kann zu einem zusätzlichen Abfall der Herzfrequenz oder Hypotonie führen. Eine Überwachung der Vitalzeichen wird empfohlen.
Dihydropyridine
Die Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte engmaschig überwacht werden, da über Herzversagen und schwere Hypotonie berichtet wurde.
Nitrate
Verstärkte hypotensive Wirkungen.
Andere Antihypertonika
Carvedilol kann die Wirkungen anderer gleichzeitig angewendeter Antihypertonika (z. B. Alpha-1-Rezeptorantagonisten) und von Arzneimitteln mit antihypertensiven Nebenwirkungen, wie z. B. Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren und Alkohol, verstärken.
Clonidin
Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften kann eine zusätzliche Blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung haben. Bei Abbruch einer Kombinationsbehandlung mit Carvedilol und Clonidin sollte Carvedilol einige Tage vor der allmählichen Reduktion der Clonidin-Dosis abgesetzt werden.
Anästhetika
Bei einer Anästhesie wird aufgrund der potenziellen negativ inotropen und hypotensiven Wechselwirkungen zwischen Carvedilol und Anästhetika eine sorgfältige Überwachung der Vitalfunktionen empfohlen.
NSAR, Östrogene und Kortikosteroide
Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol wird durch Wasser- und Natriumretention abgeschwächt. ß-agonistische Bronchodilatatoren
Nicht-selektive ß-Rezeptorenblocker vermindern die bronchodilatatorische Wirkung von ß agonistischen Bronchodilatatoren. In solchen Fällen wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.
Sympathomimetika mit alpha-mimetischen und beta-mimetischen Wirkungen Risiko einer Hypertonie und überschießenden Bradykardie.
Ergotamin
Vasokonstriktion erhöht.
Muskelrelaxanzien Neuromuskulärer Block verstärkt.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Schwangerschaft, embryonalen/fötalen Entwicklung, Entbindung und postnatalen Entwicklung von unzureichender Aussagekraft (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt.
Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen größer ist als das mögliche Risiko.
Carvedilol zeigte keine teratogenen Wirkungen in Reproduktionsstudien bei Tieren, jedoch liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Sicherheit bei schwangeren Frauen vor (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“).
Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum intrauterinen Fruchttod des Fötus, zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können sowohl beim Fötus als auch beim Neugeborenen schädigende Nebenwirkungen auftreten (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie). Es besteht für das Neugeborene in der postnatalen Periode ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen. Carvedilol sollte bei schwangeren Frauen nur eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Feten/das Neugeborene überwiegt. Die Behandlung sollte 2 - 3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, muss das Neugeborene für die ersten 2 - 3 Lebenstage überwacht werden.
Stillzeit
Mütter, die Carvedilol erhalten, sollten nicht stillen.
Anhand von tierexperimentellen Studien wurde nachgewiesen, dass Carvedilol bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Carvedilol in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Aus diesem Grund wird das Stillen während der Einnahme von Carvedilol nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Carvedilol auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Bei einigen Patienten kann es insbesondere bei Therapiebeginn und Einstellung der Dosis, beim Wechsel des Arzneimittels oder in Kombination mit Alkohol zu verminderter Aufmerksamkeit, Schwindel oder Müdigkeit kommen.
4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen treten hauptsächlich zu Beginn der Behandlung auf, insbesondere Schwindel, Ohnmacht, Kopfschmerzen und Asthenie (in der Regel mit mildem Verlauf).
a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Verstärkung einer Herzinsuffizienz und Bradykardie ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig.
b) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Das mit der Anwendung von Carvedilol verbundene Nebenwirkungsprofil ist bei allen Indikationen ähnlich. Ausnahmen sind unter c) „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ beschrieben.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig: > 1/10
Häufig: > 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich: > 1/1000 bis < 1/100
Selten: > 1/10.000 bis < 1/1000
Sehr selten: < 1/10.000
Infektionen
Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infektionen der oberen Luftwege, Harnwegsinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Anämie
Selten: Thrombozytopenie
Sehr selten: Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterolämie, Beeinträchtigung der
Blutglukosebestimmung (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Drepressionen, bedrückte Stimmung
Gelegentlich: Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
Gelegentlich: Präsynkope, Synkope, Parästhesie
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen, verminderter Tränenfluss (trockene Augen), Augenreizungen
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Herzinsuffizienz
Häufig: Bradykardie, Ödeme, Hypervolämie, Flüssigkeitsretention
Gelegentlich: AV-Block, Angina pectoris
Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypotonie
Häufig: Orthostatische Hypotonie, Störungen der peripheren Zirkulation (kalte Extremitäten,
periphere Verschlusskrankheit, Verschlechterung einer bestehenden Claudicatio intermittens und eines Raynaud-Syndroms),
Erkrankungen des Respirationstraktes, der Brust und mediastinale Erkrankungen Häufig: Dyspnoe, Lungenödeme, Asthma bei prädisponierten Patienten
Selten: verstopfte Nase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen
Gelegentlich: Verstopfung Sehr selten: Trockener Mund
Lebererkrankungen
Sehr selten: Erhöhte Werte von Alanin-Amino-Transferase (ALAT), Aspartat-Amino-Transferase (ASAT) und Gammaglutamyltransferase (Gamma-GT)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, Psoriatische und Lichen-planus-ähnliche Reaktion), Auftreten psoriatischer Hautläsionen oder Verschlechterung bestehender Läsionen, Haarausfall Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z. B. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Gliederschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen und abnormale Nierenfunktion bei Patienten mit generalisierter
Gefäßerkrankung und/oder Niereninsuffizienz, Miktionsstörungen Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen, welche nach Beendigung der Behandlung mit Carvedilol verschwindet.
Erkrankungen der Fortpflanzungsorgane Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Asthenie (Müdigkeit)
Häufig: Schmerzen
c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Herzkontraktilität kann in seltenen Fällen während der Dosistitration vermindert sein.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es während der Titrationsphase zu einer Verschlechterung der Symptomatik und zu einer verstärkten Flüssigkeitsretention kommen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung sowohl bei Patienten unter Placebo als auch bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden (jeweils 14.5% und 15.4% bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).
Bei herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und Gefäßerkrankungen und/oder zu Grunde liegender Niereninsuffizienz wurde unter der Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Insbesondere nicht-selektive Betablocker können zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, manifester Diabetes kann sich verschlechtern, und die Kontrolle der Blutglukose kann beeinträchtigt sein. Ebenso sind leichte Störungen des Glukosehaushalts während einer Behandlung mit Carvedilol möglich, jedoch nicht häufig.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Uberdosierung
Symptome
Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle auftreten.
Behandlung
Neben allgemeinen Maßnahmen muss unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und gegebenenfalls Korrektur der vitalen Parameter erfolgen. Folgende unterstützende Maßnahmen können ergriffen werden:
Atropin: 0,5 - 2 mg intravenös (zur Behandlung schwerer Bradykardie).
Glucagon: initial 1 - 10 mg intravenös, danach - falls nötig - langsame Infusion von 2 - 5 mg/Stunde (zur Aufrechterhaltung der Herz-Kreislauf-Funktion).
Sympathomimetika entsprechend ihrer Wirksamkeit und dem Gewicht des Patienten: Dobutamin, Isoprenalin oder Adrenalin.
Falls ein positiv inotroper Effekt erzielt werden muss, sollte ein Phosphodiesterasehemmer verabreicht werden.
Wenn bei einer Überdosierung die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Noradrenalin, Norfenefrin oder Etilefrin erforderlich. Der Kreislauf des Patienten muss kontinuierlich kontrolliert werden.
Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie eingeleitet werden. Bei Bronchospasmus sollte der Patient Beta-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Theophyllin/Aminophyllin intravenös erhalten. Bei Krampfanfällen kann Diazepam als langsame intravenöse Injektion gegeben werden.
Carvedilol ist stark an Proteine gebunden. Daher kann es nicht mittels Dialyse eliminiert werden.
Wichtiger Hinweis!
Bei schwerer Überdosierung mit Schocksymptomatik sollte die unterstützende Behandlung ausreichend lange fortgesetzt werden, da mit einer Verlängerung der Elimination und Rückverteilung von Carvedilol zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab; die unterstützende Behandlung muss bis zur Stabilisierung des Patienten fortgeführt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Betablocker ATC-Code: C07AG02
Wirkungsmechanismus
Carvedilol ist ein vasodilatierender nicht-selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand aufgrund einer selektiven alpha1-Rezeptorenblockade reduziert und das Renin-Angiotensin-System aufgrund der nicht-selektiven Betablockade unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität ist vermindert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf.
Pharmakodynamische Effekte
Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.
Carvedilol ist ein Razemat aus zwei Stereoisomeren. Im Tiermodell zeigten beide Enantiomere alphablockierende Aktivität. Die nicht-selektive beta1- und beta2-Adrenozeptorblockade ist hauptsächlich dem S(-)-Enantiomer zuzuschreiben.
Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seiner Metaboliten wurden in in vitro- und in vivo-Experimenten im Tiermodell und in vitro in einer Reihe von menschlichen Zelltypen demonstriert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht von einer gleichzeitigen Erhöhung des peripheren Widerstandes begleitet, wie dies bei reinen Betablockern beobachtet wurde. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Herzschlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss im normalen Bereich; daher tritt ein bei Betablockern oft beobachtetes Kältegefühl in den Gliedmaßen nur selten auf. Bei Hypertonikern erhöht Carvedilol die Plasmakonzentration von Norepinephrin.
In der Langzeitbehandlung von Patienten mit Angina zeigte Carvedilol antiischämische und antianginöse Effekte. Hämodynamische Studien zeigten eine Verringerung der ventrikulären Vor- und Nachlast. Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Stauungsherzinsuffizienz bewirkt Carvedilol günstige Effekte auf hämodynamische Parameter sowie eine Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und Dimensionen.
Carvedilol hat weder eine negative Auswirkung auf die Serumlipidspiegel noch auf Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (high-density Lipoproteine) und LDL (low-density Lipoproteine) bleibt normal.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine Beschreibung
Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Carvedilol beträgt etwa 25 %. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 1 Stunde nach der Gabe erreicht. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Dosis und Plasmaspiegel. Bei Patienten, die eine langsame Hydroxylierung von Debrisoquin aufweisen, erhöhten sich die Plasmakonzentrationen von Carvedilol auf das 2 - 3Fache im Vergleich zu schnellen Verstoffwechslern von Debrisoquin. Die Bioverfügbarkeit wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, nur die maximalen Plasmaspiegel werden verzögert erreicht. Carvedilol ist eine sehr lipophile Verbindung. Es wird zu etwa 98 bis 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Der First-pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe etwa 60 bis 75 %.
Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit von Carvedilol beträgt etwa 6 bis 10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei etwa 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär. Die Hauptausscheidung von Carvedilol erfolgt über die Faeces. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.
Carvedilol wird in hohem Ausmaß zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär eliminiert werden. Carvedilol wird in der Leber vornehmlich durch Oxidierung des aromatischen Ringes und Glukuronidierung metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen drei aktive Metaboliten mit betablockierenden Wirkungen. Im Vergleich zu Carvedilol haben diese drei aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatierende Wirkung. Aus präklinischen Studien geht hervor, dass der 4'-Hydroxyphenol-Metabolit eine 13fach höhere betablockierende Wirkung hat als Carvedilol. Die Konzentrationen des Metaboliten im Menschen sind jedoch etwa 10fach niedriger als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten sind hochwirksame Antioxidanzien mit einer 30 - 80fach höheren Wirkung als Carvedilol.
Eigenschaften bei Patienten
Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst; die Carvedilol-Plasmaspiegel sind bei älteren Patienten etwa um 50 % höher als bei jungen Patienten. In einer Studie mit Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4fach und die Plasmaspiegel 5fach sowie das Verteilungsvolumen dreifach höher als bei Lebergesunden. Bei einigen Hypertonikern mit mäßiger (Kreatininclearance 20 - 30 ml/min) oder schwerer (Kreatininclearance <20 ml/min) Niereninsuffizienz wurde im Vergleich zu Nierengesunden ein Anstieg der Plasmakonzentrationen von Carvedilol von etwa 40 - 55 % beobachtet. Die Ergebnisse variierten jedoch sehr stark.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien an Ratten und Mäusen zeigten mit Dosen von 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38 - 100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) kein karzinogenes Potenzial von Carvedilol.
In vitro- oder in vivo-Studien zeigten kein mutagenes Potenzial von Carvedilol.
Nach Gabe hoher Dosen Carvedilol an trächtige Ratten (> 200 mg/kg = > das 100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) wurden unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft und Fertilität beobachtet. Bei Dosen > 60 mg/kg (> das 30fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) waren körperliches Wachstum und Entwicklung der Feten verzögert. Embryotoxizität (erhöhte Sterblichkeit nach Implantation des Embryos) trat auf, es kam jedoch zu keinen Missbildungen bei Ratten oder Kaninchen bei Dosen von 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg (das 38 -100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Crospovidon Povidon K30
Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Filmüberzug: Hypromellose Titandioxid (E 171)
T riethylcitrat Macrogol 8000 Polydextrose
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 ° C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Carvedilol-Actavis 6,25 mg Filmtabletten:
Blisterpackungen (PVC/Alu)
Packungsgrößen: 30 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Filmtabletten
Carvedilol-Actavis 12,5 mg Filmtabletten:
Blisterpackungen (PVC/Alu)
Packungsgrößen: 30 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Filmtabletten
Carvedilol-Actavis 25 mg Filmtabletten:
Blisterpackungen (PVC/Alu)
Packungsgrößen: 30 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/558909 - 0 Telefax: 089/558909 - 240
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Carvedilol-Actavis 6,25 mg Filmtabletten: 58630.01.00
Carvedilol-Actavis 12,5 mg Filmtabletten: 58630.02.00
Carvedilol-Actavis 25 mg Filmtabletten: 58630.03.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
27.Januar 2004 18. Juni 2009
Datum der Erteilung der Zulassungen:
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:
10. STAND DER INFORMATION
April 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig