Carvedilol AL 3,125 mg Tabletten

Carvedilol AL 6,25 mg Tabletten

Carvedilol AL 12,5 mg Tabletten

Carvedilol AL 25 mg Tabletten

Wirkstoff: Carvedilol

Carvedilol AL 3,125 mg Tabletten

1 Tablette enthält:

3,125 mg Carvedilol

Sonstige Bestandteile: u.a. Lactose und Sucrose (Saccharose)

Carvedilol AL 6,25 mg Tabletten

1 Tablette enthält:

6,25 mg Carvedilol

Sonstige Bestandteile: u.a. Lactose und Sucrose (Saccharose)

Carvedilol AL 12,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält:

12,5 mg Carvedilol

Sonstige Bestandteile: u.a. Lactose und Sucrose (Saccharose)

Carvedilol AL 25 mg Tabletten

1 Tablette enthält:

25 mg Carvedilol

Sonstige Bestandteile: u.a. Lactose und Sucrose (Saccharose)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Tabletten

Runde, leicht bikonvexe, weiße Tablette, facettiert.

Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette, mit einseitiger Bruchkerbe und der Prä­gung „S2“ auf der anderen Seite.

Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette, mit einseitiger Bruchkerbe und der Prä­gung „S3“ auf der anderen Seite.

Runde, leicht bikonvexe, weiße Tablette, facettiert mit einseitiger Bruchrille.

Essentielle Hypertonie.

Chronisch stabile Angina pectoris.

Zusatzbehandlung einer mittelschweren bis schweren chronisch stabilen Herzinsuffizienz.

Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere Thiaziddiuretika, eingesetzt werden. Es wird eine 1-mal tägliche Einnahme em­pfohlen, wobei die maximale Einzel­dosis 25 mg und die Tageshöchstdosis 50 mg beträgt.

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg 1-mal täglich während der ersten beiden Tage. Danach wird die Therapie mit 25 mg/Tag fortgesetzt. Falls erfor­derlich, kann die Dosis schrittweise in mindestens 2-wöchigen Abständen er­höht werden.

Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis bei Hyper­tonie beträgt 12,5 mg 1-mal täglich. Diese Dosierung ist möglicherweise für die Weiterbehandlung ausreichend.

Wird jedoch mit dieser Dosierung kein adäquates therapeutisches Ansprechen erzielt, kann die Dosierung schrittweise in mindestens 2-wöchigen Abständen erhöht werden.

Es wird eine 2-mal tägliche Einnahme empfohlen.

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg 2-mal täglich während der ersten beiden Tage. Danach ist die Behand­lung mit 25 mg 2-mal täglich fort zu führen. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise in mindestens 2-wöchigen Abständen bis zur empfohlenen Tages­höchstdosis von 100 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen (2-mal täglich), erhöht werden.

Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg 2-mal täglich während der ersten beiden Tage. Danach wird die Behand­lung mit der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg 2-mal täglich fortgesetzt.

Carvedilol wird zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Herzin­suffizienz zusätzlich zur üblichen Basis­therapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatoren ange­wendet.

Die Patienten sollten klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine stationäre Behandlung aufgrund der Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss seit mindestens 4 Wochen vor Beginn der Carvedilol-Therapie stabil sein. Darüber hinaus sollten die Patienten eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektions­fraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte höher als 50 Schläge/min und der systolische Blutdruck über 85 mmHg sein (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anfangsdosis beträgt 3,125 mg 2-mal täglich 2 Wochen lang. Wenn diese Dosis vertragen wird, sollte sie langsam in mindestens 2-wöchigen Abständen bis auf 6,25 mg 2-mal täglich, dann bis auf 12,5 mg 2-mal täglich und schließlich bis auf 25 mg 2-mal täglich erhöht werden. Es sollte die höchste vom Patienten tolerierte Dosis angestrebt werden.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 85 kg 25 mg 2-mal täglich, bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 85 kg - vorausgesetzt es liegt keine schwere Herzinsuffizienz vor - 50 mg 2-mal täglich. Eine Dosiserhöhung auf 50 mg 2-mal täglich sollte vorsichtig und unter intensiver Überwachung des Patienten erfolgen.

Nach Therapiebeginn oder nach Dosis­erhöhung, insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder unter Hochdosisbehandlung mit Diuretika, kann es zu einer vorübergehenden Ver­schlechterung der Symptomatik der Herz­insuffizienz kommen. Dies erfordert für gewöhnlich nicht das Absetzen der Therapie, aber die Dosis sollte nicht erhöht werden. Der Patient sollte bis 2 Stunden nach Therapiebeginn oder Dosiserhöhung von einem Arzt/Kardio­logen überwacht werden. Vor jeder Dosis­erhöhung ist durch ärztliche Untersu­chung zu prüfen, ob Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Symptome einer exzessiven Vaso­dilatation (z.B. Veränderung von: Nieren­funktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herz­frequenz und Herzrhythmus) vorliegen.

Eine Verschlechterung der Herzinsuffi­zienz oder eine Flüssigkeitsretention wird durch Erhöhung der Diuretikadosis behandelt, die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Falls Bradykardie auftritt oder im Falle einer Verzögerung der AV-Überleitung, sollte zunächst der Digoxin-Spiegel kontrolliert werden. Es kann gelegent­lich notwendig sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung vor­übergehend ganz abzusetzen. Sogar in diesen Fällen ist oft eine Weiterführung der Dosisanpassung möglich.

Während der Dosisanpassung müssen regelmäßig Nierenfunktion, Thrombozyten und Glukose (bei Insulin-abhängigem als auch bei Insulin-unabhängigem Dia­betes mellitus) kontrolliert werden. Die Häufigkeit dieser Kontrollen kann nach Abschluss der Dosisanpassung reduziert werden.

Falls die Carvedilol-Therapie für mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme der Therapie mit 3,125 mg 2-mal täglich erfolgen und schrittweise den o.g. Empfehlungen ent­sprechend erhöht werden.

Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden, aber aufgrund pharmakokinetischer Para­meter gibt es keine Hinweise, dass bei niereninsuffizienten Patienten mit Herz­insuffizienz eine Dosisanpassung von Carvedilol erforderlich ist.

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Carvedilol ist bei Kindern und Jugend­lichen unter 18 Jahren nicht ausreichend belegt.

Ältere Patienten reagieren möglicherweise auf die Carvedilol-Wirkungen empfind­licher und sollten sorgfältiger überwacht werden.

Wie andere Beta-Rezeptorenblocker sollte Carvedilol insbesondere bei Patienten mit koro­narer Herzkrankheit schrittweise abge­setzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Tabletten sollten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme muss nicht mit den Mahl­zeiten erfolgen. Herzinsuffizienz-Patienten jedoch sollten Carvedilol mit einer Mahlzeit einnehmen, da dadurch die Resorption verlangsamt und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie geringer ist.

Überempfindlichkeit gegen Carvedilol oder einen der sonstigen Bestand­teile.

Instabile/dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA-Klasse IV der Herzinsuffizienz-Klassifikation, für die eine parenterale (i.v.) inotrope Therapie angezeigt ist.

Chronisch-obstruktive Atemwegser­krankung mit Bronchialobstruktion oder Asthma (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch manifeste Leberinsuffizienz.

Asthma bronchiale.

AV-Block II. oder III. Grades wenn kein permanenter Herzschrittmacher vorhanden ist).

Schwere Bradykardie (< 50 Schläge/
min).

Sick-sinus-Syndrom (einschließlich sinuatrialer Block).

Kardiogener Schock.

Schwere Hypotonie (RR_syst < 85 mmHg).

Prinzmetal-Angina.

Unbehandeltes Phäochromozytom.

Metabolische Azidose.

Schwere periphere arterielle Durch­blutungsstörungen.

Gleichzeitige intravenöse Behand­lung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5).

Bei chronischer Herzinsuffizienz sollte Carvedilol grundsätzlich als Zusatzthera­peutikum zu einer bestehenden Therapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatoren gegeben werden. Die Einleitung der Therapie sollte durch einen Klinikarzt überwacht werden. Die Therapie soll nur begonnen werden, wenn der Patient unter konventioneller Basistherapie seit mindestens 4 Wochen stabil ist. Patienten mit schwerer Herz­insuffizienz, mit Salz- und Flüssigkeits­mangel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck, sollten nach der 1. Dosis oder nach einer Dosis­erhöhung für ca. 2 Stunden überwacht werden, da Hypotonie auftreten kann.

Bei Blutdruckabfall infolge exzessiver Vasodilation kann zunächst das Diure­tikum reduziert werden. Falls die Symp­tome fortbestehen, kann gegebenen­falls die Dosis eines ACE-Hemmers reduziert werden. Bei Therapiebeginn oder während einer Dosiserhöhung mit Carvedilol kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssig­keitsretention auftreten. In diesen Fällen soll die Dosis des Diuretikums erhöht werden. Es kann jedoch gelegentlich notwendig werden, Carvedilol zu redu­zieren oder abzusetzen. Die Carvedilol-Dosis sollte erst erhöht werden, wenn die Symptome aufgrund der Ver­schlechterung der Herzinsuffizienz oder die durch die Vasodilation verursachte Hypotonie kontrolliert sind.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die mit Digitalis behandelt werden, sollte Carvedilol vorsichtig angewendet werden, da sowohl Digitalis als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktion bei chronischer Herzinsuffizienz

Unter Behandlung mit Carvedilol wurde bei herzinsuffizienten Patienten mit niedri­gem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit und genera­lisierter Atherosklerose und/oder vorbe­stehender Niereninsuffizienz eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beo­bachtet. Bei herzinsuffizienten Patienten, bei denen diese Risikofaktoren gegeben sind, muss während der Dosisanpassung von Carvedilol die Nierenfunktion eng­maschig kontrolliert werden. Bei deut­licher Verschlechterung der Nierenfunktion muss die Dosis von Carvedilol reduziert oder die Therapie abgesetzt werden.

Linksherzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt

Vor dem Beginn der Behandlung mit Carvedilol muss der Patient klinisch stabil sein und sollte über die letzten mindestens 48 Stunden einen ACE-Inhibitor erhalten haben. Die Dosierung des ACE-Inhibitors sollte über die letzten mindestens 24 Stunden stabil gewesen sein.

Chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung (COPD)

Carvedilol sollte bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD) mit einer bronchospastischen Komponente, die nicht mit oralen oder inhalativen Arzneimitteln behandelt werden, vorsichtig angewendet werden, und nur, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken übersteigt.

Bei Patienten mit einer Tendenz zu Bronchospasmen kann es aufgrund einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstands zu Atemnot kommen. Diese Patienten müssen während der Therapieeinleitung und Dosisanpassung sorgfältig überwacht werden, und die Carvedilol-Dosis ist zu reduzieren, wenn während der Behandlung Anzeichen von Bronchospasmen beobachtet werden.

Diabetes

Die Symptome einer akuten Hypoglykämie können durch Carvedilol maskiert wer­den. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz kann sich unter Einnahme von Carvedilol die Glukose­bilanz verschlechtern. Bei Diabetikern muss daher unter Behandlung mit Carvedilol, insbesondere während der Dosisanpassung, regelmäßig der Blut­zucker kontrolliert und gegebenenfalls die blutzuckersenkende Therapie ange­passt werden (siehe Abschnitt 4.5). Der Blutzuckerspiegel sollte auch nach langem Fasten kontrolliert werden.

Periphere Gefäßerkrankung

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Symptome von arteriellen Durchblutungsstörungen auslösen oder verstärken können.

Raynaud-Syndrom

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. Raynaud-Syndrom) vorsichtig angewendet werden, da es zu einer Verschlechterung der Symptome kommen kann.

Hyperthyreose

Carvedilol kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.

Anästhesie und große operative Eingriffe

Bei Patienten, die sich einem allgemeinchirurgischen Eingriff unterziehen, ist Vorsicht geboten, da sich die negativ-inotropen Wirkungen von Carvedilol und Anästhetika gegenseitig verstärken können.

Betablocker reduzieren zwar einerseits während einer Anästhesie das Risiko für Arrhythmien, können aber andererseits das Hypotonierisiko erhöhen. Daher sollte die Anwendung bestimmter Anästhetika vorsichtig erfolgen. Neuere Studien lassen jedoch einen positiven Beitrag von Betablockern bei der Prävention der perioperativen kardialen Morbidität und der Reduktion der Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen vermuten.

Bradykardie

Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Falls die Herzfrequenz auf weniger als 55 Schläge/min absinkt und bradykardiebedingte Symptome auftreten, sollte die Carvedilol-Dosis reduziert werden.

Überempfindlichkeit

Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Hyposensibilisierungstherapie muss Carvedilol vorsichtig angewendet werden, da Betablocker sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch die Schwere anaphylaktischer Reaktionen verstärken können. Bei Patienten mit Psoriasis sollten Betablocker vorsichtig angewendet werden, da sich die Hautreaktionen verschlimmern können.

Psoriasis

Patienten mit einer Vorgeschichte von Psoriasis in Verbindung mit Betablocker-Therapie sollten Carvedilol nur nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einnehmen.

Gleichzeitige Anwendung mit Calciumantagonisten

Wenn Carvedilol gleichzeitig mit Calciumantagonisten wie Verapamil oder Diltiazem oder anderen Antiarrhythmika, insbesondere Amiodaron, angewendet wird, müssen Blutdruck und EKG des Patienten regelmäßig kontrolliert werden. Die gleichzeitige intravenöse Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Phäochromozytom

Bei Patienten mit einem Phäochromozytom sollte vor jeder Anwendung eines Betablockers eine Therapie mit einem Alphablocker begonnen werden. Obwohl Carvedilol eine sowohl alpha- als auch betablockierende Wirkung ausübt, liegen für eine Behandlung bei dieser Grunderkrankung unzureichende Erfahrungen vor, und deshalb sollte die Anwendung bei diesen Patienten vorsichtig erfolgen.

Prinzmetal-Angina

Wirkstoffe mit nicht-selektiver Betablocker-Wirkung können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina zu Schmerzen im Brustkorb führen. Es gibt keine klinische Erfahrung mit Carvedilol bei diesen Patienten, wenn auch die Alphablocker-Wirkung von Carvedilol solche Symptome möglicherweise verhindern könnte. Bei Patienten mit Verdacht auf Prinzmetal-Angina sollte die Anwendung von Carvedilol dennoch vorsichtig erfolgen.

Kontaktlinsen

Kontaktlinsenträger sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses besteht.

Entzugssyndrom

Wie andere Betablocker darf Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Das Absetzen der Behandlung mit Carvedilol muss schrittweise über einen Zeitraum von 2 Wochen erfolgen, beispielsweise indem die jeweilige Tagesdosis alle 3 Tage halbiert wird. Falls notwendig, sollte gleichzeitig eine antianginöse Ersatztherapie eingeleitet werden, um einer Verschlechterung der Angina pectoris vorzubeugen.

Weitere Warnhinweise

Die gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin sollte nur vorsichtig erfolgen, da es die Wirkungen von Carvedilol verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten die als langsame Metabolisierer von Debrisoquin gelten, sollten während der Therapieeinleitung streng überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Wegen unzureichender klinischer Er­fahrung sollte Carvedilol bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, Orthostase, akuter entzündlicher Herz­erkrankung, hämodynamisch relevanter Stenose der Herzklappen oder des Ausflusstraktes, peripherer arterieller Gefäßerkrankung im Endstadium oder bei gleichzeitiger Behandlung mit einem Alpha-1-Blocker oder Alpha-2-Blocker nicht angewendet werden.

Wegen seiner negativen dromotropen Wirkung sollte Carvedilol bei einem AV-Block 1. Grades mit Vorsicht angewendet werden.

Dopingkontrollen

Die Anwendung von Carvedilol AL kann bei Doping­kontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Carvedilol AL als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Diese Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Carvedilol AL nicht anwenden.

Diese Arzneimittel enthalten Sucrose (Saccharose). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsoption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Carvedilol AL nicht anwenden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Digoxin und Digitoxin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin wurde bei Hypertonikern eine Erhöhung des Digoxin-Spiegels um ca. 15% und bei gleichzeitiger Anwendung von Digitoxin eine Erhöhung des Digitoxin-Spiegels um ca. 13% gemessen. Eine verstärkte Überwachung der Glykosid-Plasmaspiegel wird daher bei Beginn, Dosisänderung und am Ende einer gleichzeitigen Therapie mit Carvedilol empfohlen.

Insulin oder orale Antidiabetika

Der blutzuckersenkende Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Symptome einer Hypoglykämie können maskiert sein. Bei Diabetikern muss der Blutglukosespiegel regelmäßig kontrolliert werden.

Induktoren und Inhibitoren des Lebermetabolismus

Rifampicin reduzierte die Plasmakonzentrationen von Carvedilol um etwa 70%; Cimetidin führte zu einer Erhöhung des AUC-Wertes um etwa 30%, jedoch zu keiner Veränderung des C_max-Wertes. Patienten, die Arzneimittel erhalten, die Cytochrom P450 Enzyme induzieren (z.B. Rifampicin und Barbiturate) oder hemmen (z.B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil, Erythromycin), müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit Carvedilol genau überwacht werden, da Enzyminduktoren eine Abnahme und Enzyminhibitoren einen Anstieg der Carvedilol-Serumkonzentration bewirken können.

Allerdings ist aufgrund des relativ geringen Effektes von Cimetidin auf den Carvedilolspiegel die Wahrscheinlichkeit einer klinisch bedeutsamen Wechselwirkung minimal.

Zentral wirksame Antihypertensiva und MAO-Hemmer

Die gleichzeitige Behandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminooxidase-Hemmern (mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern) kann zu einer zusätzlichen Abnahme der Herzfrequenz führen. Die Vitalfunktionen sollten überwacht werden.

Ciclosporin

Nach Einleitung einer Carvedilol-Therapie bei 21 Nierentransplantations-Patienten mit Transplantatvaskulopathie wurde ein mäßiger Anstieg des mittleren Ciclosporin-Talspiegels beobachtet. Bei etwa 30% der Patienten musste die Ciclosporindosierung verringert werden, um die Ciclosporinkonzentration im therapeutischen Bereich zu halten, während bei den übrigen keine Dosisanpassung notwendig war. Die Ciclosporindosis wurde bei diesen Patienten im Durchschnitt um 20% reduziert. Aufgrund der großen interindividuellen Variabilität der erforderlichen Dosisanpassung wird empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Einleitung einer Carvedilol-Therapie eng zu überwachen und die Ciclosporindosierung nach Bedarf anzupassen.

Verapamil, Diltiazem oder andere Antiarrhythmika

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Carvedilol kann das Risiko für AV-Überleitungsstörungen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Clonidin

Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Wirkstoffen mit Betablocker-Eigenschaften kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Wirkstoffen mit Betablocker-Eigenschaften und Clonidin beendet werden soll, sollte der Betablocker zuerst abgesetzt werden. Die Clonidin-Behandlung kann dann einige Tage später durch schrittweise Dosisverminderung beendet werden.

Calciumantagonisten (siehe Abschnitt 4.4)

Einzelfälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit Störungen der Hämodynamik) wurden beobachtet bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol und Diltiazem. Wie bei anderen Wirkstoffen mit Betablocker-Eigenschaften wird empfohlen, EKG und Blutdruck zu überwachen, wenn Carvedilol oral gleichzeitig mit Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp verabreicht werden soll.

Eine engmaschige Kontrolle sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Amiodaron (oral) oder Klasse-I-Antiarrhythmika erfolgen. Es wurde über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern kurz nach Einleitung der Betablockertherapie bei Patienten unter Amiodaron berichtet. Bei gleichzeitiger i.v.-Therapie mit Klasse Ia- oder Ic-Antiarrhythmika besteht ein Risiko für Herzversagen.

Andere Antihypertensiva

Carvedilol kann die Wirkung von anderen gleichzeitig angewendeten Antihypertensiva (z. B. Alpha-1-Rezeptorantagonisten), von Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Nebenwirkungen wie Barbituraten, Phenothiazinen, tricyclischen Antidepressiva, Vasodilatatoren sowie Alkohol oder von Arzneimitteln mit Hypotonie als Teil des Nebenwirkungsprofils verstärken.

Bei einer Narkose muss besonders berücksichtigt werden, dass sich die negativ-inotropen und die blutdrucksenkenden Wirkungen von Carvedilol und Anästhetika addieren können.

Die Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Kontrolle erfolgen, da über Herzver­sagen und schwere Hypotonie berichtet wurde.

Verstärkte hypotensive Wirkung.

Bei einer Narkose ist Vorsicht geboten, da sich die negativ-inotropen und die blutdrucksenkenden Wirkungen von Carvedilol und bestimmten Anästhetika addieren können.

Die antihypertensive Wirkung von Carve­dilol wird durch Salz- und Wasserretention vermindert.

Es besteht ein Risiko für Hypertonie und exzessive Bradykardie.

Verstärkte Vasokonstriktion.

Verstärkung der neuromuskulären Blockade.

Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt gegenüber dem möglichen Risiko.

Betablocker vermindern die Plazentaperfusion, was zum intrauterinen Tod des Feten oder zu einer Fehl- oder Frühgeburt führen kann. Außerdem können beim Feten und beim Neugeborenen Nebenwirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen. Daher soll Carvedilol in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Feten bzw. das Neugeborene rechtfertigt. Die Behandlung sollte 2-3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 2-3 Lebenstage überwacht werden.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Carvedilol oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Carvedilol beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Carvedilol nicht zu stillen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Carvedilol auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit der Patienten zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Aufgrund von individuell unterschiedlichen Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Verkehrstüchtigkeit, die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen oder die Fähigkeit, ohne sicheren Halt zu arbeiten, beeinträchtigt sein. Dies gilt besonders für den Therapiebeginn, nach Dosiserhöhungen, bei einer Therapieumstellung und in Verbindung mit Alkohol.

(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und Bradykardie ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht Dosis-abhängig.

(b) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Risiko für die meisten mit Carvedilol verbundenen Nebenwirkungen ist bei allen Anwendungsgebieten gleich. Ausnahmen werden im Unterpunkt (c) aufgeführt.

(c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerz und Asthenie sind für gewöhnlich schwach ausgeprägt und treten mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann während einer Erhöhung der Carvedilol-Dosis eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz und eine Flüssigkeitsretention auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Herzinsuffizienz ist ein häufig berichtetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo als auch bei mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5% bzw. 15,4%, bei Patienten mit Funktionsstörung des linken Ventrikels nach akutem Myokardinfarkt).

Unter Behandlung mit Carvedilol wurde bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser Gefäßkrankheit und/oder vorbestehender Niereninsuffizienz eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkstoffklasse der Beta-Adrenorezeptorenblocker kann einen latenten Diabetes mellitus manifest werden lassen, zur Verschlechterung eines manifesten Diabetes führen und die Blutzuckergegenregulation hemmen.

Carvedilol kann bei Frauen zu Harninkontinenz führen, die nach Absetzen des Medikaments wieder verschwindet.

Symptome einer Intoxikation

Bei einer Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Weiterhin können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und generalisierte Krampfanfällen auftreten.

Therapie einer Intoxikation

Zusätzlich zu allgemeinen unterstützenden Maßnahmen muss, falls notwendig, unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der Vitalparameter erfolgen.

Atropin kann bei exzessiver Bradykardie angewendet werden, während zur Aufrechterhaltung der Ventrikelfunktion i.v. Glukagon oder Sympathomimetika (Dobutamin, Isoprenalin) empfohlen werden. Falls ein positiv inotroper Effekt erforderlich ist, sollten Phosphodiesterase-Hemmer in Erwägung gezogen werden. Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation im Vordergrund steht, sollte dem Patienten unter ständiger Kreislaufüberwachung Norfenefrin oder Noradrenalin verabreicht werden. Falls der Patient eine arzneimittelresistente Bradykardie entwickelt, ist eine Schrittmachertherapie einzuleiten.

Bei Bronchospasmus sollte dem Patienten ein Beta-Sympathomimetikum (als Aerosol oder intravenös) gegeben werden, oder es kann intravenös Aminophyllin als langsame Injektion oder Infusion verabreicht werden. Bei Krämpfen wird die langsame intravenöse Injektion von Diazepam oder Clonazepam empfohlen.

Bei Schockzustand des Patienten nach schwerer Überdosierung müssen die supportiven Maßnahmen ausreichend lange fortgeführt werden, d. h. so lange, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, weil unter diesen Bedingungen mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Umverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten des Körpers zu rechnen ist.

Carvedilol ist in hohem Maße an Proteine gebunden, daher kann es durch Dialyse nicht eliminiert werden.

Alpha- und Beta-Adrenorezeptor-Antago­nisten

ATC-Code: C07AG02

Carvedilol ist ein vasodilatierender nicht-selektiver Betablocker mit antioxi­dativen Eigenschaften. Die Vasodila­tation ist nachweislich vorwiegend der Alpha₁-Rezeptorblockade zuzuschreiben. Die durch Carvedilol bewirkte Vaso­dilatation senkt den peripheren Wider­stand, die Betablockade kontrolliert das Renin-Angiotensin-System. Die Plasma-Reninaktivität ist vermindert, und Flüssig­keitsakkumulation kommt nur selten vor.

Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol hat es membranstabilisie­rende Eigenschaften.

Carvedilol ist ein Racemat aus 2 Stereo­isomeren. In tierexperimentellen Modellen zeigten beide Enantiomere eine alpha-adrenerge Rezeptorblockade. Die nicht-selektive Blockade adrenerger Beta₁- und Beta₂-Rezeptoren ist vor allem dem S(-)-Enantiomer zuzuschreiben.

Carvedilol ist als hochwirksames Anti­oxidans ein Absorber freier Sauerstoff­radikale. Die Antioxidantienwirkung von Carvedilol und seinen Metaboliten wurde im Tierexperiment in vitro und in vivo sowie in vielen Humanzelltypen in vitro nachgewiesen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass die durch Carvedilol verursachte Vaso­dilatation und Betablockade beim Patienten die folgenden Wirkungen hat: Bei Hypertonikern sinkt der Blutdruck, aber anders als unter Substanzen mit nur betablockierender Wirkung steigt der periphere Widerstand nicht an. Die Herzfrequenz ist leicht vermindert. Nierendurchblutung und -funktion bleiben normal; dasselbe gilt für die periphere Durchblutung, so dass ein Kältegefühl in den Extremitäten, wie dies eine häu­fige Nebenwirkung von Betablockern ist, nur selten vorkommt.

Bei Langzeittherapie von Angina pectoris-Patienten bewirkt Carvedilol eine Ver­minderung der Myokardischämie und eine Linderung der Schmerzen. Hämo­dynamik-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol sowohl die ventrikuläre Vor­last als auch die Nachlast verringert. Carvedilol hat daher bei Patienten mit Linksherzfunktionsstörungen oder Herz­insuffizienz eine günstige Wirkung auf die Hämodynamik sowie auf die Aus­wurffraktion und die Größe des linken Ventrikels. Bei Patienten mit Herzin­suffizienz werden durch Carvedilol die Mortalität und die Notwendigkeit der stationären Behandlung kardiovaskulärer Probleme verringert.

Carvedilol hat keine nachteiligen Aus­wirkungen auf das Serumlipidprofil oder die Elektrolytbilanz. Das Verhältnis von HDL (Lipoproteine hoher Dichte) zu LDL (Lipoproteine niedriger Dichte) bleibt normal.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Carve­dilol beträgt ca. 25%. Maximale Kon­zentrationen im Serum werden nach ungefähr 1 Stunde erreicht. Die Serum­konzentration verhält sich dosislinear. Bei Patienten, die eine langsame Hydro­xylierung von Debrisoquin aufweisen, erhöhte sich die Plasmakonzentration von Carvedilol auf das 2- bis 3-fache im Vergleich zu schnellen Verstoffwechslern von Debrisoquin. Nahrungsaufnahme hat keine Auswirkungen auf die Bioverfüg­barkeit, die Maximalkonzentrationen im Plasma werden bei Nahrungsaufnahme allerdings erst später erreicht.

Carvedilol ist eine stark lipophile Sub­stanz, die zu ungefähr 98-99% an Plas­maproteine gebunden ist. Das Ver­teilungsvolumen beträgt circa 2 l/kg, es ist bei Patienten mit Leberzirrhose er­höht. Der Effekt der First-pass-Meta­bolisierung nach oraler Anwendung macht circa 60-75% aus; in tier­experimentellen Studien zeigte sich ein enterohepatischer Kreislauf der nicht verstoffwechselten Substanz.

Die Eliminationshalbwertszeit von Carve­dilol liegt im Bereich von 6-10 Stunden. Die Plasma-Clearance beträgt 590 ml/min. Die Elimination erfolgt überwiegend über die Galle. Carvedilol wird haupt­sächlich über die Fäzes ausgeschieden. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Niere ausgeschieden.

Studien bei Tier und Mensch ergaben, dass Carvedilol größtenteils zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt wird, die vorwiegend über die Galle eliminiert werden.

Carvedilol wird in der Leber hauptsäch­lich durch Oxidation des aromatischen Rings und Glucuronidierung metabolisiert. Demethylierung und Hydroxylierung im Phenolring führen zu 3 aktiven Meta­boliten, die Betarezeptoren blockieren. Präklinische Studien ergaben, dass der 4'-Hydroxyphenol-Metabolit eine um das 13-fache stärkere Betablockerwirkung hat als Carvedilol. Im Vergleich mit Carvedilol wirken diese 3 aktiven Meta­boliten nur schwach vasodilatierend. Beim Menschen liegen die Metaboliten in einer ungefähr 10-mal niedrigeren Konzentration vor als Carvedilol. 2 der Hydroxycarbazolmetaboliten von Carve­dilol sind hochpotente Antioxidantien, deren Antioxidantienwirkung um 30- bis 80-mal stärker ist als diejenige von Carvedilol.

Das Alter hat Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Carvedilol. Die Carvedilol-Plasmakonzentration ist bei älteren Patienten um circa 50% höher als bei jungen Patienten.

In einer Studie war bei Patienten mit Leberzirrhose die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4-mal höher, die maximalen Plasmakonzentrationen betrugen das 5-fache der Werte und das Verteilungs­volumen war 3-mal höher als bei gesunden Probanden. Bei einigen Patienten mit mittelgradiger (Kreatinin­clearance 20-30 ml/min) bzw. hoch­gradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin­clearance < 20 ml/min) fanden sich, im Vergleich zu Patienten mit unbeein­trächtigter Nierenfunktion, um circa 40-55% erhöhte Carvedilol-Plasmakonzen­trationen. Diese Ergebnisse wiesen allerdings eine erhebliche Schwankungs­breite auf.

In Studien, in denen Dosierungen von 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38- bis 100-fache der beim Menschen ge­bräuchlichen Maximaldosis) verabreicht wurden, fanden sich bei Ratten und Mäusen keinerlei karzinogene Wirkungen von Carvedilol.

Bei Säugetieren und anderen Tieren wurden in vitro und in vivo keine mutagenen Effekte von Carvedilol ge­funden.

Bei hochdosierter Gabe von Carvedilol ( 200 mg/kg = mindestens das 100-fache der humantherapeutischen Maximaldosis) wurden bei schwangeren Ratten Neben­wirkungen auf die Trächtigkeit und Fertilität beobachtet. Unter Dosierungen 60 mg/kg (mindestens das 30-fache der humantherapeutischen Maximal­dosis) fanden sich Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen der Feten.

Bei Ratten bzw. Kaninchen, die 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg erhielten (das 38- bis 100-fache der maximalen human­therapeutischen Tagesdosis), trat Embryo­toxizität auf (erhöhte Sterblichkeit nach der Embryonennidation), aber keine Missbildungen.

Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Mag­nesiumstearat (Ph. Eur.), Povidon K 25, hochdis­perses Siliciumdioxid, Sucrose (Saccha­rose)

Nicht zutreffend.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

Aluminium/Aluminium-Blisterfolie

Carvedilol AL 3,125 mg Tabletten

OP mit 30 Tabletten (N1)

Carvedilol AL 6,25 mg Tabletten

OP mit 30 Tabletten (N1)

OP mit 50 Tabletten (N2)

OP mit 100 Tabletten (N3)

Carvedilol AL 12,5 mg Tabletten

OP mit 30 Tabletten (N1)

OP mit 50 Tabletten (N2)

OP mit 100 Tabletten (N3)

Carvedilol AL 25 mg Tabletten

OP mit 30 Tabletten (N1)

OP mit 50 Tabletten (N2)

OP mit 100 Tabletten (N3)

Keine speziellen Hinweise.

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Carvedilol AL 3,125 mg Tabletten

57252.00.00

Carvedilol AL 6,25 mg Tabletten

57252.01.00

Carvedilol AL 12,5 mg Tabletten

57252.02.00

Carvedilol AL 25 mg Tabletten

57252.03.00

05. April 2004

August 2010

Verschreibungspflichti