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Carvedilol Al 6,25 Mg Tabletten

Document: 13.07.2004   Fachinformation (deutsch) change

303030- -



FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 57252.01.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



Fachinformation



FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Carvedilol AL 6,25 mg Tabletten



FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol


Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.



FE 3. Darreichungsform


Tablette


Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette, mit einseitiger Bruchrille und der Prägung S2 auf der anderen Seite.



FG 4. Klinische Angaben



FH 4.1 Anwendungsgebiete


Essentielle Hypertonie

Chronisch stabile Angina pectoris

Mittelschwere bis schwere chronische Herzinsuffizienz als Zusatztherapie.



FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Essentielle Hypertonie

Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere Thiaziddiuretika, eingesetzt werden. Es wird eine einmal tägliche Einnahme empfohlen, wobei die maximale Einzeldosis 25 mg und die Tageshöchstdosis 50 mg beträgt.


Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich während der ersten beiden Tage. Danach wird die Therapie mit 25 mg/Tag fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise in mindestens 2-wöchigen Abständen erhöht werden.



Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis bei Hypertonie beträgt 12,5 mg einmal täglich. Diese Dosierung ist möglicherweise für die Weiterbehandlung ausreichend.


Wird jedoch mit dieser Dosierung kein adäquates therapeutisches Ansprechen erzielt, kann die Dosierung schrittweise in mindestens 2-wöchigen Abständen erhöht werden.


Chronisch stabile Angina pectoris

Es wird eine zweimal tägliche Einnahme empfohlen.


Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich während der ersten beiden Tage. Danach ist die Behandlung mit 25 mg zweimal täglich fort zu führen. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise in mindestens

2-wöchigen Abständen bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 100 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen (zweimal täglich), erhöht werden.


Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich während der ersten beiden Tage. Danach wird die Behandlung mit der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich, fortgesetzt.


Herzinsuffizienz:

Carvedilol wird zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zur üblichen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatoren angewendet.


Die Patienten sollten klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine stationäre Behandlung aufgrund der Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss seit mindestens 4 Wochen vor Beginn der Carvedilol-Therapie stabil sein. Darüber hinaus sollten die Patienten eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte höher als 50 Schläge/Min und der systolische Blutdruck über 85 mmHg sein (siehe 4.3 Gegenanzeigen).


Die Anfangsdosis beträgt 3,125 mg zweimal täglich zwei Wochen lang. Wenn diese Dosis vertragen wird, sollte sie langsam in mindestens 2-wöchigen Abständen bis auf 6,25 mg zweimal täglich, dann bis auf 12,5 mg zweimal täglich und schließlich bis auf 25 mg zweimal täglich erhöht werden. Es sollte die höchste vom Patienten tolerierte Dosis angestrebt werden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 85 kg 25 mg zweimal täglich, bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 85 kg - vorausgesetzt es liegt keine schwere Herzinsuffizienz vor - 50 mg zweimal täglich.



Eine Dosiserhöhung auf 50 mg zweimal täglich sollte vorsichtig und unter intensiver Überwachung des Patienten erfolgen.


Bei Therapiebeginn oder nach Dosiserhöhung, insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder unter Hochdosisbehandlung mit Diuretika, kann es zu einer

vorübergehenden Verschlechterung der Symptomatik der Herzinsuffizienz kommen. Dies erfordert für gewöhnlich nicht das Absetzen der Therapie, aber die Dosis sollte nicht erhöht werden. Der Patient sollte bis zwei Stunden nach Therapiebeginn oder Dosiserhöhung von einem Arzt/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Dosiserhöhung ist durch ärztliche Untersuchung zu prüfen, ob Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Symptome einer exzessiven Vasodilatation (z.B. Veränderung von: Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus) vorliegen.

Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention wird durch Erhöhung der Diuretikadosis behandelt, die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Falls Bradykardie auftritt oder im Falle einer Verzögerung der AV-Überleitung, sollte zunächst der Digoxin-Spiegel kontrolliert werden. Es kann gelegentlich notwendig sein die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung vorübergehend ganz abzusetzen. Sogar in diesen Fällen ist oft eine Weiterführung der Dosisanpassung möglich.


Während der Dosisanpassung müssen regelmäßig Nierenfunktion, Thrombozyten und Glukose (bei Insulin-abhängigem als auch bei Insulin-unabhängigem Diabetes mellitus) kontrolliert werden. Die Häufigkeit dieser Kontrollen kann nach Abschluss der Dosisanpassung reduziert werden.


Falls die Carvediloltherapie für mehr als zwei Wochen unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme der Therapie mit 3,125 mg zweimal täglich erfolgen und schrittweise den o.g. Empfehlungen entsprechend erhöht werden.


Niereninsuffizienz

Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden, aber aufgrund pharmakokinetischer Parameter gibt es keine Hinweise, dass bei niereninsuffizienten Patienten mit Herzinsuffizienz eine Dosisanpassung von Carvedilol erforderlich ist.


Mittelschwere Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.


Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Carvedilol ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht ausreichend belegt.



Ältere Patienten

Ältere Patienten reagieren möglicherweise auf die Carvedilol-Wirkungen empfindlicher und sollten sorgfältiger überwacht werden.


Wie andere Betablocker sollte Carvedilol insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit schrittweise abgesetzt werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).


Art der Anwendung

Die Tabletten sollten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme muss nicht mit den Mahlzeiten erfolgen. Herzinsuffizienz-Patienten jedoch sollten Carvedilol mit einer Mahlzeit einnehmen, da dadurch die Resorption verlangsamt und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie geringer ist.



FI 4.3 Gegenanzeigen




FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Warnhinweise, die insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz beachtet werden müssen:

Bei chronischer Herzinsuffizienz sollte Carvedilol grundsätzlich als Zusatztherapeutikum zu einer bestehenden Therapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatoren gegeben werden. Die Einleitung der Therapie sollte durch einen Klinikarzt überwacht werden. Die Therapie soll nur begonnen werden, wenn der Patient unter konventioneller Basistherapie seit mindestens 4 Wochen



stabil ist. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, mit Salz- und Flüssigkeitsmangel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck, sollten nach der ersten Dosis oder nach einer Dosiserhöhung für ca. 2 Stunden überwacht werden, da Hypotonie auftreten kann.


Bei Blutdruckabfall infolge exzessiver Vasodilation kann zunächst das Diuretikum reduziert werden. Falls die Symptome fortbestehen, kann gegebenenfalls die Dosis eines ACE-Hemmers reduziert werden. Bei Therapiebeginn oder während einer Dosiserhöhung mit Carvedilol kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention auftreten. In diesen Fällen soll die Dosis des Diuretikums erhöht werden. Es kann jedoch gelegentlich notwendig werden, Carvedilol zu reduzieren oder abzusetzen. Die Carvedilol-Dosis sollte erst erhöht werden, wenn die Symptome aufgrund der Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder die durch die Vasodilation verursachte Hypotonie kontrolliert sind.


Unter Behandlung mit Carvedilol wurde bei herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit und generalisierter Atherosklerose und/oder vorbestehender Niereninsuffizienz, eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Bei herzinsuffizienten Patienten, bei denen diese Risikofaktoren gegeben sind, muss während der Dosisanpassung von Carvedilol die Nierenfunktion engmaschig kontrolliert werden. Bei deutlicher Verschlechterung der Nierenfunktion muss die Dosis von Carvedilol reduziert oder die Therapie abgesetzt werden.


Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die mit Digitalis behandelt werden, sollte Carvedilol vorsichtig angewendet werden, da sowohl Digitalis als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).


Andere Warnhinweise für Carvedilol als auch für Betablocker allgemein:

Patienten mit obstruktiver Atemwegserkrankung und einer Tendenz zu Bronchospasmen, die nicht mit oralen oder inhalativen Arzneimitteln behandelt werden, sollten Carvedilol nur anwenden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken übersteigt. Diese Patienten müssen während der Therapieeinleitung und -anpassung sorgfältig überwacht werden und die Carvediloldosis ist bei Auftreten von Bronchospasmen zu reduzieren.


Die Symptome einer akuten Hypoglykämie können durch Carvedilol maskiert werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz kann sich unter Einnahme von Carvedilol die Glukosebilanz verschlechtern. Bei Diabetikern muss daher unter Behandlung mit Carvedilol,



insbesondere während der Dosisanpassung, regelmäßig der Blutzucker kontrolliert und gegebenenfalls die blutzuckersenkende Therapie angepasst werden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Der Blutzuckerspiegel sollte auch nach langem Fasten kontrolliert werden.


Carvedilol kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.


Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Falls die Herzfrequenz auf weniger als 55 Schläge/min absinkt und bradykardiebedingte Symptome auftreten, sollte die Carvediloldosis reduziert werden.


Wenn Carvedilol gleichzeitig mit Calciumantagonisten wie Verapamil oder Diltiazem oder anderen Antiarrhythmika, insbesondere Amiodaron, angewendet wird, müssen Blutdruck und EKG des Patienten regelmäßig kontrolliert werden. Die gleichzeitige intravenöse Anwendung sollte vermieden werden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).


Die gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin sollte nur vorsichtig erfolgen, da es die Wirkungen von Carvedilol verstärken kann (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).


Kontaktlinsenträger sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses besteht.


Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Hyposensibilisierungstherapie muss Carvedilol vorsichtig angewendet werden, da Betablocker sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch die Schwere anaphylaktischer Reaktionen verstärken können.

Bei Patienten mit Psoriasis sollten Betablocker vorsichtig angewendet werden, da sich die Hautsymptomatik verschlechtern kann.


Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen vorsichtig angewendet werden, da Betablocker die Symptome verschlechtern können. Dies trifft auch bei Patienten mit Raynaud Syndrom zu, wo eine Exazerbation oder Verschlechterung der Symptome möglich ist.


Patienten die als langsame Metabolisierer von Debrisoquin gelten, sollten während der Therapieeinleitung streng überwacht werden (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).



Wegen unzureichender klinischer Erfahrung sollte Carvedilol bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, Orthostase, akuter entzündlicher Herzerkrankung, hämodynamisch relevanter Stenose der Herzklappen oder des Ausflusstraktes, peripherer arterieller Gefäßerkrankung im Endstadium oder bei gleichzeitiger Behandlung mit einem Alpha-1-Blocker oder Alpha-2-Blocker, nicht angewendet werden.


Bei Patienten mit einem Phäochromozytom sollte vor jeder Anwendung eines Betablockers die Therapie mit einem Alphablocker begonnen werden. Obwohl Carvedilol eine alpha- als auch betablockierende Wirkung ausübt, liegen für eine Behandlung bei dieser Grunderkrankung zu wenig Erfahrungen vor und die Anwendung bei diesen Patienten sollte vorsichtig erfolgen.


Wegen seiner negativen dromotropen Wirkung sollte Carvedilol bei einem AV-Block 1. Grades mit Vorsicht angewendet werden.


Betablocker reduzieren zwar einerseits während einer Anästhesie das Risiko für Arrhythmien, können aber andererseits das Hypotonierisiko erhöhen. Daher sollte die Anwendung bestimmter Narkotika vorsichtig erfolgen. Neuere Studien lassen jedoch einen positiven Beitrag von Betablockern bei der Prävention der perioperativen kardialen Morbidität und der Reduktion der Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen vermuten.


Wie andere Betablocker darf Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Das Absetzen der Behandlung mit Carvedilol muss ausschleichend über einen Zeitraum von 2 Wochen erfolgen, beispielsweise durch Halbieren der jeweiligen Tagesdosis in dreitägigen Abständen. Falls notwendig, sollte gleichzeitig eine antianginöse Ersatztherapie eingeleitet werden, um einer Verschlechterung der Angina pectoris vorzubeugen.


Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht anwenden.


Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase Mangel sollten diese Arzneimittel nicht anwenden.




FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Antiarrhythmika

In Einzelfällen wurde bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Carvedilol und Diltiazem (peroral) und/oder Amiodaron über Erregungsleitungsstörungen (selten mit Kreislaufinstabilität) berichtet. Wie bei anderen Betablockern müssen bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol mit Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp EKG und Blutdruck engmaschig kontrolliert werden, da das Risiko für AV-Überleitungsstörungen oder Herzversagen (synergetischer Effekt) erhöht sein kann. Eine engmaschige Kontrolle sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Carvedilol und Amiodaron (oral) oder Klasse-I-Antiarrhythmika erfolgen. Es wurde über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern kurz nach Einleitung der Betablockertherapie bei Patienten unter Amiodaron berichtet. Bei gleichzeitiger i.v.-Therapie mit Klasse Ia- oder Ic-Antiarrhythmika besteht ein erhöhtes Risiko für ein Herzversagen.


Die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol und Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminoxidase-Hemmer (mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern) kann eine zusätzliche herzfrequenzsenkende Wirkung haben. Die vitalen Funktionen sollten überwacht werden.


Dihydropyridine

Die Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Kontrolle erfolgen, da über Herzversagen und schwere Hypotonie berichtet wurde.


Nitrate

Verstärkte hypotensive Wirkung.


Herzglykoside

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin wurde bei Hypertonikern eine Erhöhung des Digoxin-Spiegels von ca. 16% und bei gleichzeitiger Anwendung von Digitoxin eine Erhöhung des Digitoxin-Spiegels von ca. 13% gemessen. Eine verstärkte Überwachung der Glykosid-Plasmaspiegel wird daher bei Beginn, Dosisänderung und am Ende einer gleichzeitigen Therapie mit Carvedilol empfohlen.


Andere Antihypertonika

Carvedilol kann die Wirkung anderer gleichzeitig angewendeter Antihypertensiva (z.B. Alpha-1-Rezeptorantagonisten) und Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Nebenwirkungen wie Barbituraten, Phenothiazinen, tricyclischen Antidepressiva, Vasodilatoren und von Alkohol verstärken.


Cyclosporin

Die Plasmaspiegel von Cyclosporin sind erhöht, wenn Carvedilol gleichzeitig angewendet wird. Es wird empfohlen, die Cyclosporinkonzentrationen sorgfältig zu überwachen.



Antidiabetika, einschließlich Insulin

Der blutzuckersenkende Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika kann verstärkt sein. Symptome einer Hypoglykämie können maskiert sein. Bei Diabetikern müssen die Blutglukosespiegel regelmäßig kontrolliert werden.


Clonidin

Wenn Carvedilol und Clonidin abgesetzt werden sollen, sollte Carvedilol einige Tage vor dem schrittweisen Absetzen von Clonidin abgesetzt werden.


Inhalationsanästhetika

Bei einer Narkose ist Vorsicht geboten, da sich die negativ- inotropen und die blutdrucksenkenden Wirkungen von Carvedilol und einigen Anästhetika addieren können.


NSAR, Estrogene und Kortikosteroide

Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol wird durch Salz- und Wasserretention vermindert.


Arzneimittel, die das Cytochrom P450-Enzymsystem induzieren oder hemmen

Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol Arzneimittel anwenden, die als Induktoren (z.B. Rifampicin und Barbiturate) oder als Inhibitoren (z.B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil, Erythromycin) des Cytochrom P450-Enzymsystems gelten, müssen sorgfältig überwacht werden, da Enzyminduktoren eine Abnahme und Enzyminhibitoren einen Anstieg der Carvedilol-Serumkonzentration bewirken können.


Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischen Wirkungen

Es besteht ein Risiko für Hypertonie und exzessive Bradykardie.


Ergotamine

Erhöhte Vasokonstriktion.


Muskelrelaxantien

Verstärkung der neuromuskulären Blockade.



FL 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit


Die Anwendung von Carvedilol während der Schwangerschaft und in der Stillzeit ist nicht empfohlen.


Reproduktionsstudien beim Tier zeigten keine teratogenen Wirkungen von Carvedilol, aber es liegen unzureichende klinische Daten zur Sicherheit bei Schwangeren vor (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).


Betablocker vermindern die Plazentaperfusion, was zum intrauterinen Tod des Feten oder zu einer Fehl- oder Frühgeburt führen kann. Außerdem können beim Feten und beim Neugeborenen Nebenwirkungen (insbesondere Hypoglykämie,



Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen. Daher soll Carvedilol in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Feten bzw. das Neugeborene rechtfertigt. Die Behandlung sollte 2-3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten

2-3 Lebenstage überwacht werden.


Carvedilol ist lipophil. Carvedilol und seine Metaboliten gehen, Ergebnissen aus Studien mit laktierenden Tieren zufolge, in die Muttermilch über. Daher soll während der Behandlung mit Carvedilol nicht gestillt werden.



FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen


Bei gut eingestellter Therapie ist für Carvedilol kein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen bekannt. Bei manchen Patienten kann, vor allem zu Therapiebeginn oder bei Umstellung, das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein.



FJ 4.8 Nebenwirkungen


Nebenwirkungen treten vor allem bei Behandlungsbeginn auf. Das Nebenwirkungsprofil bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris gleicht dem, das bei Herzinsuffizienz-Patienten beobachtet wurde. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist bei Hypertonie- und Angina pectoris- Patienten jedoch geringer.


Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz berichtet wurden:

Nachstehend sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in den klinischen Studien bei Herzinsuffizienz-Patienten unter Carvedilol häufiger auftraten als in der Plazebogruppe.

Sehr häufig

(> 1/10)

häufig

(> 1/100)

gelegentlich

(> 1/1000, < 1/100)

selten

(< 1/1000)

Störungen des Blut- und Lymphsystems


leichte Thrombo-zytopenie



Stoffwechsel- und Ernäh-rungsstörungen

Hyperglykämie*, periphere Ödeme, Hypervolämie, Flüssigkeits-retention




Funktions-störungen des Nervensystems


Schwindel


Synkope

Augenleiden

Sehstörungen








Sehr häufig

(> 1/10)

häufig

(> 1/100)

gelegentlich

(> 1/1000, < 1/100)

selten

(< 1/1000)

Funktions-störungen des Herzens

periphere Ödeme, Bradykardie



totaler AV-Block, Ver-schlechte-rung einer Herzinsuffi-zienz

Funktions-störungen der Nieren und ableitenden Harnwege




Nieren-funktions-störungen

Funktionsstö-rungen der Gefäße

orthostatische Hypotonie




Magen-Darm-Beschwerden

Übelkeit, Durchfall, Erbrechen


Verstopfung


Funktions-störungen der Fortpflan-zungsorgane und der Brust

Genitalödem




Allgemeine Störungen

Ödem





*Hyperglykämie (bei Patienten mit Diabetes mellitus), (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).


Akute Niereninsuffizienz bei Patienten mit generalisierter Atherosklerose und/oder eingeschränkter Nierenfunktion ist selten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist, ausgenommen bei Nebenwirkungen wie Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, nicht dosisabhängig.


Die Kontraktilität des Herzens kann in seltenen Fällen während der Dosisanpassung eingeschränkt sein.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris berichtet wurden:

sehr häufig

(> 1/10)

häufig

(> 1/100)

gelegent-lich

(> 1/1000,

< 1/100)

selten

(< 1/1000)

sehr selten

(< 1/10 000)

Störungen des Blut- und Lymph-systems




leichte Thrombo-zytopenie, Leukopenie


Stoffwech-sel- und Ernährungs-störungen


Hyper-choleste-rinämie


periphere Ödeme


Psychische Störungen




Schlaf-störungen, Depression






sehr häufig

(> 1/10)

häufig

(> 1/100)

gelegent-lich

(> 1/1000,

< 1/100)

selten

(< 1/1000)

sehr selten

(< 1/10 000)

Funktions-störungen des Nerven-systems

Schwindel*, Kopf-schmerzen*



Parästhe-sie, Synkope*


Augenleiden

Verringer-ter Tränen-fluss




Sehstörun-gen, Augen-reizung

Funktions-störungen des Herzens

Brady-kardie*





Funktions-störungen der Gefäße

Ortho-statische Hypotonie



peripheres Kreislauf-versagen


Störungen der Atem-wege, des Thorax und des Media-stinums




verstopfte Nase


Magen-Darm-Beschwerden


Übelkeit, Bauch-schmer-zen, Durchfall


Verstop-fung, Erbrechen

trockener Mund

Funktions-störungen des Bewegungs-apparates, Bindegewebes und der Knochen

Schmerzen in den Ex-tremitäten





Funktions-störungen der Nieren und ablei-tenden Harn-wege




Ver-schlech-terung einer Nie-renfunk-tions-störung

Miktions-störungen

Funktions-störungen der Fort-pflanzungs-organe und der Brust





Impotenz

Allgemein Störungen

Müdigkeit*





Laborwerte




erhöhte Transami-nasen



*Diese Reaktionen treten insbesondere zu Behandlungsbeginn auf.



Zu den sehr seltenen Nebenwirkungen gehören Angina pectoris, AV-Block, und die Verschlechterung der Symptome bei Patienten die an einer Claudicatio intermittens oder Raynaud-Krankheit leiden.


Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen: Asthmatische Dyspnoe wurde häufig bei prädisponierten Patienten beobachtet.


Funktionsstörungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes:

Selten wurde über verschiedene Hautreaktionen berichtet (z.B. allergisches Exanthem, Urtikaria, Pruritus und Lichen-planus-ähnliche Reaktionen). Psoriatische Hautläsionen können auftreten oder bestehende Läsionen können sich verschlimmern.


Insbesondere nicht-selektive Betablocker können einen latenten Diabetes mellitus manifest werden lassen bzw. zur Verschlechterung eines manifesten Diabetes mellitus führen und die Blutglukosekontrolle verfälschen. Auch unter Behandlung mit Carvedilol kann es, wenn auch nicht häufig, zu geringfügigen Störungen der Glukosebilanz kommen.



FO 4.9 Überdosierung


Symptome

Eine Überdosierung kann schwere Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenen Schock und Herzstillstand zur Folge haben. Weiterhin wurde über Respirationsstörungen, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinstrübung und Krämpfe berichtet.


Therapie

Neben den üblichen Therapiemaßnahmen müssen die Vitalfunktionen des Patienten überwacht und erforderlichenfalls intensivmedizinisch therapiert werden. Folgende supportive Maßnahmen können angewendet werden:


Wenn sich die Überdosierung vor allem als periphere Vasodilation manifestiert, sollte dem Patienten Noradrenalin oder Etilefrin verabreicht werden. Der Kreislauf des Patienten muss kontinuierlich überwacht werden.



Falls der Patient eine therapierefraktärer Bradykardie entwickelt, ist eine Schrittmachertherapie angezeigt. Bei Bronchospasmus sollte dem Patienten ein Beta-Sympatikomimetikum (als Aerosol oder auch intravenös, wenn die Wirkung des Aerosols nicht ausreichend ist) oder Theophyllin intravenös verabreicht werden. Bei Krämpfen empfiehlt sich die langsame intravenöse Injektion von Diazepam.


Wichtiger Hinweis:

Bei Schockzustand des Patienten nach schwerer Überdosierung müssen die unterstützenden Maßnahmen ausreichend lange fortgeführt werden, weil unter diesen Bedingungen die Elimination und Umverteilung von Carvedilol wahrscheinlich langsamer verläuft als normal. Die Dauer der Antidottherapie richtet sich nach der Schwere der Überdosierung. Die unterstützenden Maßnahmen sind solange fortzuführen, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.


Carvedilol ist vorwiegend an Proteine gebunden, daher kann es durch Dialyse nicht eliminiert werden.



FF 5. Pharmakologische Eigenschaften



F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten

ATC-Code: C07AG02


Carvedilol ist ein vasodilatierender nicht-selektiver Betablocker mit antioxidativen Eigenschaften. Die Vasodilatation ist nachweislich vorwiegend der Alpha1-Rezeptorblockade zuzuschreiben. Die durch Carvedilol bewirkte Vasodilatation senkt den peripheren Widerstand, die Betablockade kontrolliert das Renin-Angiotensin-System. Die Plasma-Reninaktivität ist vermindert, und Flüssigkeitsakkumulation kommt nur selten vor.


Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.


Carvedilol ist ein Racemat aus zwei Stereoisomeren. In tierexperimentellen Modellen zeigten beide Enantiomere eine alpha-adrenerge Rezeptorblockade. Die nicht-selektive Blockade adrenerger Beta1- und Beta2-Rezeptoren ist vor allem dem S(-)-Enantiomer zuzuschreiben.


Carvedilol ist als hochwirksames Antioxidans ein Absorber freier Sauerstoffradikale. Die Antioxidantienwirkung von Carvedilol und seinen Metaboliten wurde im Tierexperiment in vitro und in vivo sowie in vielen Humanzelltypen in vitro nachgewiesen.



Klinische Studien haben gezeigt, dass die durch Carvedilol verursachte Vasodilatation und Betablockade beim Patienten die folgenden Wirkungen hat: Bei Hypertonikern sinkt der Blutdruck, aber anders als unter Substanzen mit nur betablockierender Wirkung steigt der periphere Widerstand nicht an. Die Herzfrequenz ist leicht vermindert. Nierendurchblutung und -funktion bleiben normal; dasselbe gilt für die periphere Durchblutung, so dass ein Kältegefühl in den Extremitäten, wie dies eine häufige Nebenwirkung von Betablockern ist, nur selten vorkommt.


Bei Langzeittherapie von Angina pectoris Patienten bewirkt Carvedilol eine Verminderung der Myokardischämie und eine Linderung der Schmerzen. Hämodynamik-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol sowohl die ventrikuläre Vorlast als auch die Nachlast verringert. Carvedilol hat daher bei Patienten mit Linksherzfunktionsstörungen oder Herzinsuffizienz eine günstige Wirkung auf die Hämodynamik sowie auf die Auswurffraktion und die Größe des linken Ventrikels. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz werden durch Carvedilol die Mortalität und die Notwendigkeit der stationären Behandlung kardiovaskulärer Probleme verringert.


Carvedilol hat keine nachteiligen Auswirkungen auf das Serumlipidprofil oder die Elektrolytbilanz. Das Verhältnis von HDL (Lipoproteine hoher Dichte) zu LDL (Lipoproteine niedriger Dichte) bleibt normal.



F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Allgemeine Angaben: Die absolute Bioverfügbarkeit von Carvedilol beträgt ca. 25%. Maximale Konzentrationen im Serum werden nach ungefähr einer Stunde erreicht. Die Serumkonzentration verhält sich dosislinear. Bei Patienten, die eine langsame Hydroxylierung von Debrisoquin aufweisen, erhöhen sich die Plasmakonzentrationen von Carvedilol auf das 2-3-fache im Vergleich zu schnellen Verstoffwechslern von Debrisoquin. Nahrungsaufnahme hat keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit, die Maximalkonzentrationen im Plasma werden bei Nahrungsaufnahme allerdings erst später erreicht. Carvedilol ist eine stark lipophile Substanz, die zu ungefähr 98-99% an Plasmaproteine gebunden ist. Das Verteilungsvolumen beträgt circa 2 l/kg, es ist bei Patienten mit Leberzirrhose erhöht. Der Effekt der First-pass-Metabolisierung nach oraler Anwendung macht circa

0-75% aus; in tierexperimentellen Studien zeigte sich ein enterohepatischer Kreislauf der nicht verstoffwechselten Substanz.


Die Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol liegt im Bereich von 6-10 Stunden. Die Plasma-Clearance beträgt 590 ml/min. Die Elimination erfolgt überwiegend über die Galle. Carvedilol wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Niere ausgeschieden.



Studien bei Tier und Mensch ergaben, dass Carvedilol größtenteils zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt wird, die vorwiegend über die Galle eliminiert werden.


Carvedilol wird in der Leber hauptsächlich durch Oxidation des aromatischen Rings und Glucuronidierung metabolisiert. Demethylierung und Hydroxylierung im Phenolring führen zu drei aktiven Metaboliten, die Betarezeptoren blockieren. Präklinische Studien ergaben, dass der 4'-Hydroxyphenol-Metabolit eine um das 13-fache stärkere Betablockerwirkung hat als Carvedilol. Im Vergleich mit Carvedilol wirken diese drei aktiven Metaboliten nur schwach vasodilatierend. Beim Menschen liegen die Metaboliten in einer ungefähr zehnmal niedrigeren Konzentration vor als Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazolmetaboliten von Carvedilol sind hochpotente Antioxidantien, deren Antioxidantienwirkungen um 30- bis 80-mal stärker ist als diejenige von Carvedilol.


Wirkungen beim Patienten

Das Alter hat Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Carvedilol. Die Carvedilol-Plasmakonzentration ist bei älteren Patienten um circa 50% höher als bei jungen Patienten.


In einer Studie war bei Patienten mit Leberzirrhose die Bioverfügbarkeit von Carvedilol viermal höher, die maximalen Plasmakonzentrationen betrugen das Fünffache der Werte und das Verteilungsvolumen war dreimal höher als bei gesunden Probanden. Bei einigen Patienten mit mittelgradiger (Kreatininclearance 20-30 ml/min) bzw. hochgradiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 20 ml/min) fanden sich, im Vergleich zu Patienten mit unbeeinträchtigter Nierenfunktion, um circa 40-55% erhöhte Carvedilol-Plasmakonzentrationen. Diese Ergebnisse wiesen allerdings eine erhebliche Schwankungsbreite auf.



F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


In Studien, in denen Dosierungen von 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38- bis 100-fache der beim Menschen gebräuchlichen Maximaldosis) verabreicht wurden, fanden sich bei Ratten und Mäusen keinerlei karzinogene Wirkungen von Carvedilol.


Bei Säugetieren und anderen Tieren wurden in vitro und in vivo keine mutagenen Effekte von Carvedilol gefunden.


Bei hochdosierter Gabe von Carvedilol ( 200 mg/kg = mindestens das Hundertfache der humantherapeutischen Maximaldosis) wurden bei schwangeren Ratten Nebenwirkungen auf die Trächtigkeit und Fertilität beobachtet. Unter Dosierungen 60 mg/kg (mindestens das Dreißigfache der humantherapeutischen Maximaldosis) fanden sich Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen der Feten.



Bei Ratten bzw. Kaninchen, die 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg erhielten (das 38- bis 100-fache der maximalen humantherapeutischen Tagesdosis), trat Embryotoxizität auf (erhöhte Sterblichkeit nach der Embryonennidation), aber keine Missbildungen.



FR 6. Pharmazeutische Angaben



F7 6.1 Sonstige Bestandteile


Sucrose

Lactose-Monohydrat

Povidon K 25

Crospovidon

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat



FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.



FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre



FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise


Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung



FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Aluminium-Aluminium-Blisterfolie


14, 28, 30, 50, 56 und 100 Tabletten



F4 6.6 Hinweise für die Handhabung


Keine speziellen Hinweise.



FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer


Aliud Pharma GmbH & Co. KG

Gottlieb-Daimler-Straße 19

89150 Laichingen

Internet: www.aliud.de

E-mail: info@aliud.de




F5 8. Zulassungsnummer


57252.01.00



F6 9. Datum der Zulassung


[siehe Unterschrift]



F10 10. Stand der Information


...



F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht


Verschreibungspflichtig




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